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Instrução de uso: Tolterodine (Tolterodinum)

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nome químico

(+) - (R)-2-[α-[2-(Diisopropylamino) etilo] benzyl] "parágrafo" cresol

Grupo farmacológico

M de Cholinolytics

A classificação (ICD-10) nosological

Reflexo de N31.1 neuropathic bexiga, não em outro lugar classificada

hyperreflexia, Bexiga Demasiadamente ativa, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

Codifique CAS 124937-51-5

Características de substância Tolterodin

Tolterodine tartrate é um pó cristalino branco. O valor de pKa é 9.87; Solubilidade em água - 12 mgs / ml; Solúvel em metanol, ligeiramente solúvel em etanol, praticamente insolúvel em tolueno. O octanol / coeficiente de partição de água no pH 7.3 é 1.83.

Farmacologia

Ação farmacológica - spasmolytic, holinoliticheskoe.

Antagonista competitivo de m holinoretseptorov, localizado na bexiga e glândulas salivares. Tolterodine e o seu metabolite 5-hydroxymethyl ativo são altamente específicos para receptores muscarinic e não afetam outros receptores; Tenha a seletividade de receptores da bexiga (em comparação com receptores de glândulas salivares).

Reduz a atividade contrátil da bexiga, e também reduz a salivação. Reduções detrusor pressão, suprime a urinação involuntária, aumenta o intervalo entre a urinação, aumenta o volume da produção de urina, contribui para o desaparecimento ou o enfraquecimento de impulsos imperativos. O efeito terapêutico realiza-se depois de 4 semanas.

Carcinogenicidade, mutagenicity, efeitos sobre fertilidade

Não houve aumento no risco de tumores em ratos e ratos quando as doses de tolterodine se usaram, 9-14 vezes mais alto do que o MPD. Não houve efeitos mutagenic de tolterodine em um número de testes, inclusive o teste de Ames (usando Salmonela typhimurium tensões e duas tensões de Escherichia coli), um teste de mutações genéticas em células de linfoma de rato, um teste de aberrações cromossômicas usando lymphocytes humano, um teste micronuclear em células de tutano de osso de ratos.

Com a introdução de tolterodine em ratos em uma dose de 20 mgs / quilograma / dia durante 2 semanas antes de acasalar-se (a exposição sistêmica em animais é 15 vezes mais alta do que em seres humanos quando recalculado para AUC), nenhum efeito sobre fertilidade e atividade reprodutiva se observou. A introdução para doses de ratos masculinas de 30 mgs tolterodine / quilograma / dia não levou à fertilidade prejudicada.

Em cães, o intervalo QT prolongou-se no momento de altas concentrações de tolterodine ou o seu metabolite principal (50-100 vezes mais alto do que o nível terapêutico). A observação clínica não mostrou nenhum prolongamento do intervalo QT em uma grande amostra representativa de pacientes quando administrado nas doses recomendadas.

Depois que a entrada oral adsorve-se rapidamente, Tmax é normalmente 1-3 horas. Cmax aumenta na proporção à dose na variedade de dose de 1 para 4 mgs. Bioavailability é 65% em pessoas com a deficiência CYP2D6 e 17% na maior parte de pacientes. Extensivamente metabolizado, principalmente com a participação de isoenzyme CYP2D6 do fígado, para formar um metabolite 5-hydroxymethyl farmacologicamente ativo, que então se metaboliza a ácido 5-carboxylic e ácido 5-carboxylic N-dealkylated. O despejo sistêmico é aproximadamente 30 l / h, T1 / 2 é 2-3 h. T 1/2 de metabolite 5-hydroxymethyl é 3-4 h.

Em pessoas com o metabolismo reduzido (em caso de uma deficiência de CYP2D6 - também chamam esta subpopulação "metabolizans débil", constituem aproximadamente 7% da população, em contraste com o outro chamado "extenso metabolizar"), o tolterodine sofre dealkylation com a participação de CYP3A4 isoenzyme, resultando em N-dealkylated tolterodine farmacologicamente inativo. A redução em despejo e extensão de T1 / 2 (aproximadamente 10 h) em pessoas com um metabolismo reduzido leva a um aumento na concentração de tolterodine (aproximadamente 7 vezes). 96.3% de tolterodine (predominantemente com a alfa ácida 1 glycoprotein) e 64% de metabolite 5-hydroxymethyl atam à proteína plásmica. Desde que a atadura de tolterodine e o seu metabolite ativo com a proteína é concentrações de soro livres diferentes, totais no equilíbrio são semelhantes para agentes metabolizam extensos e débeis. O volume da distribuição é (113 26.7) l (com a injeção iv em uma dose de 1.28 mgs). Excretado em urina (77%) e com fezes (17%). Menos de 1% excreta-se inalterado, 5-14% - na forma de um metabolite 5-hydroxymethyl. Quando isoenzyme CYP2D6 é deficiente, menos de 2.5% lança-se inalterado, e menos de 1% lança-se como um metabolite 5-hydroxymethyl.

Indicações

A hiperatividade da bexiga, manifestada pelo imperativo frequente incita para urinar ou incontinência urinária.

Contra-indicações

Hipersensibilidade, urinação atrasada, myasthenia untreatable gravis, glaucoma de fechamento de ângulo, colite ulcerativa grave, megadois pontos.

Restrições no uso

Obstrução significante de fluxo de aparelho urinário com risco de retenção urinária, lesão gastrintestinal obstrutiva (eg stenosis do porteiro), insuficiência renal ou hepatic, neuropathy, hérnia não recuperável, idade de crianças (segurança e eficácia em crianças não definidas).

gravidez e lactação

Os estudos em ratos mostraram que quando administrado a fêmeas grávidas, doses orais de 20 mgs tolterodine / quilograma / o dia, as anomalias ou as malformações não se observaram. As grandes doses (30-40 mgs / quilograma / dia - aproximadamente 20-25 vezes mais alto do que a dose de uma pessoa, quanto a AUC) embrião de causa, redução no peso corporal dos embriões, aumentam a frequência de deformidades embrionárias (boca de lobo, anormalidades de dedo, hemorragia intraabdominal, Anomalias do esqueleto do osso, a redução primária da ossificação).

Em coelhos grávidas que receberam p / tolterodine em uma dose de 0.8 mgs / quilograma / dia, não houve embryotoxicity e teratogenicity.

Quando a gravidez é possível, se o benefício potencial à mãe exceder o risco possível ao feto (os estudos adequados e estritamente controlados em mulheres grávidas não se executam).

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Tolterodin excreta-se no leite de ratos. A introdução de tolterodine em uma dose de 20 mgs / quilograma / o dia a ratos durante a lactação resultou em uma redução leve no ganho de peso na descendência, mas o peso se restaurou na fase de maturação.

No momento do tratamento, a amamentação deve descontinuar-se (não há dados sobre a excreção de tolterodine com o leite de peito de mulheres).

Efeitos de lado

Do lado do sistema nervoso e órgãos sensoriais: o prejuízo visual (inclusive a violação de acomodação) - 4.7%, vertigem - 8.6%, dor de cabeça - 11%, xerophthalmia - 3.8%, sonolência - tarifa de Fadiga de 3% é 6.8%.

Do lado do sistema cardiovascular: hipertensão arterial (vertigem) - 1.5%.

Da parte do sistema digestivo: boca seca - 39.5%, indigestão - 5.9%, náusea - 4.2%, constipação - 6.5% ou diarreia - 4%, dor abdominal - 7.6%, flatulência - 1.3%.

Da parte do sistema genitourinary: infecções de aparelho urinário (dificuldade, urinação dolorosa, impulsos imperativos, leukocyturia, hematuria) - 5.5%, dysuria - 2.5%.

Outro: sintomas parecidos a uma influenza (inclusive dor conjunta) - 4,4%; Reações alérgicas - <1%. Quando tomado na forma de pastilhas: pele seca, bronquite, ganho de peso - 1-10%, dor torácica - 3.4%. Quando tomado na forma de cápsulas prolongou a ação: sinusite - 1-10%.

Participação

Quando combinado com anticholinergics, o efeito terapêutico de tolterodine aumenta-se e o risco de efeitos de lado aumenta-se. Agonists muscarinic cholinergic receptores reduzem o efeito de tolterodine. Tolterodin reduz o efeito da procinética (metoclopramide, cisapride). Interação pharmacokinetic possível com drogas metabolizadas por isoenzymes de cytochrome P450-CYP2D6 ou CYP3A4 (inducers / nervos inibidores). A co-administração com fluoxetine (um nervo inibidor forte de CYP2D6, que se metaboliza a norfluoxetine, um nervo inibidor de CYP3A4) leva a uma inibição significante do metabolismo de tolterodine em metabolosans extenso (aumento em tempos tolterodine AUC 4.8, redução em Cmax e AUC do metabolite 5-hydroxymethyl ativo por 52 e 20%, Respectivamente, enquanto a concentração total da fração desatada de tolterodine e metabolite 5-hydroxy se aumenta em 25%), contudo, uma modificação no regime de dosagem não se necessita. A administração simultânea de tolterodine com nervos inibidores fortes de CYP3A4, como antibióticos de macrolide (erythromycin, clarithromycin) ou agentes antifungosos (ketoconazole, itraconazole, miconazole) deve evitar-se. Não há interação com warfarin e combinou contraceptivos orais que contêm ethinylestradiol / levonorgestrel.

Dose excessiva

Sintomas: as alucinações, agitação severa, convulsões, fracasso respiratório, tachycardia, mydriasis, paresis da acomodação, atrasaram a urinação, impulso doloroso de urinar.

Tratamento: lavage gástrico, recepção de carvão vegetal ativado, terapia sintomática. Se a retenção urinária se atrasar, a bexiga é catheterized. Com efeitos anticholinergic centrais fortes - physostigmine, com convulsões ou excitação pronunciada mostra benzodiazepines (diazepam, lorazepam); Com fracasso respiratório desenvolvido - IVL. É necessário conduzir ECG monitorização com relação à extensão possível do intervalo QT. Quando tachycardia - beta-blockers. Com mydriasis, gotas para os olhos com pilocarpine e / ou transferência do paciente a um quarto escuro.

Vias de administração

No interior.

Precauções

Antes do começo do tratamento é necessário excluir causas orgânicas do impulso frequente e imperativo de urinar.

As mulheres da idade reprodutiva devem prescrever-se só se a contracepção fiável se usar. É necessário consultar um dentista se a secura na cavidade oral persistir durante mais de duas semanas.

Não use durante os motoristas de trabalho de transportes e as pessoas cuja profissão se associa com a concentração aumentada da atenção.

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