Instrução de uso: Filgrastim

Nome comercial da droga – Leucostim, Neupogen, Neupomax, Tevagrastim, Zarcio, ser humano de fator de estimulação da colônia de Granulocyte recombinant (rchG-CSF), Myelastra, Filgrastim, Leicita, Granogen, Grasalva, Immugrast, FILGRASTIM-NANOLEC, Neitrostim, Filergim

O nome latino da substância Filgrastim

Filgrastimum (gênero. Filgrastimi)

Nome químico

O fator estimulante de N L Methionylcolonium (o ser humano geneticamente projetou); Uma proteína non-glycosylated composta de 175 ácidos amino

Grupo farmacológico:

Stimulators de hematopoiesis

A classificação (ICD-10) nosological

D71 desordens Funcionais de polymorphonuclear neutrophils

D72 Outras desordens de células sanguíneas brancas: Lymphocytopenia; neutropenia hereditário

Y43.3 reações Aversas no uso terapêutico de outras drogas de antitumor

Características da substância Filgrastim

Stimulator de leukopoiesis. É produzido por uma tensão de laboratório da bactéria Escherichia coli, na qual o gene do fator granulocyte que estimula a colônia de uma pessoa foi introduzido por métodos de engenharia genéticos.

Líquido estéril, sem cor de administração parenteral. Peso molecular 18800 Da.

Farmacologia

Ação de modo - Leukopoietic.

Fator de crescimento de Hematopoietic. Interage com receptores na superfície de células hematopoietic, estimula a proliferação de célula, a diferenciação e a ativação funcional. O fator granulocyte humano que estimula a colônia (G-CSF) é produzido por monocytes, fibroblasts e células endoteliais. G-CSF regula a produção de neutrophils e o lançamento de neutrophils funcionalmente ativo do tutano de osso ao sangue. G-CSF não é um fator específico só de neutrophils, em vivo e em vitro estuda o seu efeito direto mínimo sobre a produção de outras células hematopoietic é mostrado. Na fase I de pesquisas clínicas com a inclusão de 96 pacientes com várias malignidades nonmyeloid no estudo, mostrou-se que filgrastim quando administrado por várias vias-IV (1-70 μg / quilograma 2 vezes por dia), irmã de caridade (1-3 μg / Quilograma 1 vez por dia) ou pela infusão prolongada (3-11 μg / quilograma / dia) - aumento dependente da dose no número de neutrophils que circula no sangue com a atividade funcional normal (mostrado no estudo de chemotaxis e phagocytosis). Depois que a terminação da terapia filgrastimom o número de leucócitos voltou ao nível inicial na maioria dos casos dentro de 4 dias. Um aumento no número de lymphocytes contra filgrastim foi observado em pacientes sãos e em pacientes com câncer. Em pesquisas clínicas, observou-se que a contagem diferencial de contas de leucócito desloca a fórmula à esquerda com a aparência de células de progenitor granulocyte, inclusive promyelocytes e myeloblasts. Além disso, a aparência do Dohle-Touro, aumentado granulocyte granulação e hipersegmentação de neutrophils foi observada. Estas modificações foram passageiras.

Com IV e administração de irmã de caridade de filgrastim uma dependência linear positiva da sua concentração de soro na dose é observada. O volume da distribuição é aproximadamente 150 ml / quilograma. Tanto depois da irmã de caridade, como depois da administração intravenosa, a eliminação de filgrastim do corpo prossegue conforme a cinética da primeira ordem. O T1 avaro / 2 de filgrastim do soro tanto em indivíduos sãos como em pacientes com tumores é aproximadamente 3.5 horas; A tarifa de despejo é aproximadamente 0.5-0.7 ml / minuto / quilograma. Com o contínuo de 24 horas IV infusão de filgrastim em uma dose de 20 mcg / quilograma durante 11-20 dias, uma concentração de equilíbrio no sangue é realizada sem sinais da acumulação durante o período observado.

Aplicação da substância Filgrastim

Neutropenia (inclusive em pacientes que recebem cytotoxic drogas de neoplasmas malignos non-myeloid); Redução da duração de neutropenia e as suas consequências clínicas em pacientes que se preparam para transplante de medula óssea; neutropenia persistente em pacientes com estágio avançado de infecção de VIH (número absoluto de neutrophils 1000 células / μl ou menos); Mobilização de células-tronco periféricas (inclusive depois myelosuppressive terapia); Neutropenia (hereditário, periódico ou idiopático - o número de neutrophils é menos do que ou igual a 500 células / μl) e as infecções graves ou periódicas (na anamnésia) durante 12 meses passados.

Contra-indicações

Hipersensibilidade, neutropenia congênito severo em citogenética anormal (a síndrome de Costman), aumentando doses de cytotoxic chemotherapeutic agentes acima de recomendado, hepatic e / ou insuficiência renal, idade até 1 ano.

Restrições no uso

Doenças malignas e premalignas de natureza myeloid, combinação com terapia de alta dosagem.

Aplicação em gravidez e amamentação

Quando a gravidez é possível, se o efeito esperado da terapia exceder o risco potencial do feto (os estudos adequados e estritamente controlados não são conduzidos, a segurança de mulheres grávidas não é estabelecida).

Em estudos de coelhos mostrou-se que filgrastim causa efeitos de lado em coelhos grávidas quando tomado em doses 2-10 vezes mais alto do que a dose humana. Quando os coelhos administraram filgrastim em doses de 80 mcg / quilograma / dia, houve uma incidência aumentada de erros e letalidade do embrião. Filgrastim, administrado a coelhos grávidas em doses de 80 μg / quilograma / dia durante o organogenesis, levou a hemorragia de urogenital, regime de alimentação reduzido, aumentou ressorção fetal, anormalidades desenvolventes, perda de peso e o número de filhotes viáveis. As anomalias externas não foram observadas nos fetos de fêmeas que receberam doses de 80 mcg / quilograma / dia.

Os estudos em ratos grávidas com o diário IV injeções durante o organogenesis a um nível de dose de até 575 μg / quilograma / dia não mostraram nenhum sinal da letalidade, teratogenicity, ou efeitos comportamentais na descendência.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Não se recomenda usar em mães de peito (não se conhece se filgrastim penetra no leite de peito).

Efeitos de lado da substância Filgrastim

Pacientes oncológicos que recebem myelosuppressive quimioterapia

Em pesquisas clínicas que implicam mais de 350 pacientes que receberam filgrastim depois cytotoxic quimioterapia, a maioria dos efeitos de lado foram uma complicação da doença maligna subjacente ou terapia cytotoxic. Em estudos da Fase II e III, filgrastim tratamento associou-se com a dor de osso em 24% de pacientes. Por via de regra, estas dores foram leves ou moderadas e na maioria dos casos foram paradas por analgésicos habituais; Raramente a dor nos ossos foi pronunciada e necessitou o uso de analgésicos narcóticos. A dor de osso foi mais comum em pacientes que receberam filgrastim IV em grandes doses (20-100 μg / quilograma / dia) e menos frequentemente em pacientes que receberam a irmã de caridade filgrastim em doses baixas (3-10 μg / quilograma / Dia).

Em aleatório, duplo cego, ensaios controlados do placebo com filgrastim (4-8 μg / quilograma / dia) depois da quimioterapia combinada em pacientes (N = 207) com o pequeno câncer de pulmão de célula, as reações aversas foram observadas (ver a mesa). Os efeitos indesejáveis observados em pacientes que recebem filgrastim / quimioterapia e placebo / quimioterapia são apresentados

Mesa

Os efeitos de lado observaram durante as pesquisas clínicas

Neste estudo, não houve reações sérias, ameaçam à vida ou letais associadas com a terapia filgrastim.

O aumento débil ou moderado reversível espontâneo em níveis de ácido úrico, LDH, AF em 27-58% de 98 pacientes que receberam filgrastim depois cytotoxic terapia. Em pesquisas clínicas da Fase III, 7 de 176 pacientes informaram uma redução passageira na pressão de sangue (<Hg de 90/60 mm) depois filgrastim administração, que não necessitou o tratamento adicional. Os efeitos cardíacos (infarto do miocárdio, arrhythmia) foram registrados em 11 de 375 pacientes com câncer que receberam filgrastim em pesquisas clínicas; A sua relação causal com a terapia filgrastim não é estabelecida.

Pacientes oncológicos com transplante de medula óssea

Em estudos clínicos em pacientes que recebem quimioterapia intensiva depois do transplante de medula óssea, os efeitos de lado mais comuns tanto no controle como no grupo principal foram stomatitis, náusea e vômito, pela maior parte leve ou moderado; Conexão com a recepção filgrastima não estabelecido. Em um estudo aleatório com 167 pacientes, os pacientes que receberam filgrastim mais muitas vezes do que no grupo de controle tinham os seguintes efeitos (em percentagens em pacientes e no grupo de placebo): náusea (10/4), vomitando (7/3), Hipertensão (4/0), borbulha (12/10), peritonite (2/0). A relação causal destes efeitos com a terapia filgrastim não é estabelecida. Um caso de erythema nodosum da gravidade moderada e possivelmente associado com a terapia filgrastim é documentado.

Em geral, os efeitos de lado observados em não-pesquisas aleatórias foram semelhantes aos observados nas pesquisas aleatórias e foram do brando para moderar a gravidade. Em um estudo (N = 45), houve 3 casos de efeitos de lado sérios associados com o fracasso renal pela terapia filgrastim (2), síndrome de hipertensão capilar (1). A conexão destes casos com a administração de filgrastim permanece incompreensível. Foram documentados em pacientes com uma infecção provada com manifestações clínicas da sepsia que recebeu potencialmente nephrotoxic antibacteriano e / ou drogas antifungosas.

Pacientes com neutropenia crônico severo (THC)

Em pesquisas clínicas, aproximadamente 33% de pacientes tinham a dor de osso leve ou moderada. Na maioria dos casos, estas dores foram paradas por analgésicos habituais. Além disso, a dor musculoskeletal generalizada foi sintomática com uma maior incidência de filgrastim comparado com o placebo. Aproximadamente 30% de pacientes tinham um aumento no baço. Em pacientes com o baço palpável, a dor abdominal ou a dor de lado e thrombocytopenia (<50,000 células / mm3 em 12% de pacientes) eram raramente vistos. Menos de 3% de pacientes (a maioria deles tinham splenomegaly) sofreram a splenectomy. Menos de 6% de pacientes tinham thrombocytopenia (<50,000 células / mm3) durante o tratamento com filgrastim, a maioria deles tinham thrombocytopenia prévio. Na maioria dos casos, o thrombocytopenia ocorreu com uma dose mais baixa ou a descontinuação da terapia. Além disso, 5% de pacientes tinham uma conta de plaqueta de 50,000-100,000 / mm3. Nestes pacientes não houve complicações hemorrhagic sérias associadas com a toma filgrastim. A hemorragia nasal foi observada em 15% de pacientes tratou com filgrastim, mas associou-se com thrombocytopenia em 2% de pacientes. A anemia foi observada em aproximadamente 10% de pacientes, mas na maioria dos casos se associou com phlebotomy diagnóstica frequente, doenças crônicas ou medicação de acompanhador. Em pesquisas clínicas com filgrastim, aproximadamente 3% de pacientes (9/325) desenvolveram myelodysplasia ou leucemia. Em 12 fora de 102 pacientes com a avaliação cytogenetic normal no começo, as violações foram posteriormente encontradas, inclusive monosomia 7 com a avaliação repetida depois de 18-52 meses da terapia filgrastim. Não se conhece se o desenvolvimento destes fenômenos é uma consequência da administração diária constante de filgrastim ou reflete o desenvolvimento natural de TCN. Efeitos de lado, possivelmente relacionados a tratamento com filgrastim e observados em menos de 2% de pacientes com TCN, incluído: as reações no sítio da administração, dor de cabeça, alargamento do fígado, juntam a dor, osteoporosis, vasculitis cutâneo, hematuria e proteinuria, a perda do cabelo, a Borbulha cutânea, a exacerbação de algumas doenças de pele anteriormente existentes (eg psoríase).

Interação

A segurança e a eficácia da administração filgrastim no mesmo dia que myelosuppressive cytotoxic chemotherapeutic agentes não foram estabelecidas. Em vista da sensibilidade da rapidamente divisão myeloid células a myelosuppressive cytotoxic quimioterapia, o filgrastim não deve ser administrado dentro de 24 horas antes e depois da administração destas drogas. Os dados preliminares sobre um pequeno número de pacientes que concorrentemente recebem filgrastim e 5-fluorouracil, mostre que a gravidade de neutropenia pode piorar. A interação possível com outros fatores de crescimento hematopoietic e cytokines em pesquisas clínicas não foi investigada.

Dose excessiva

Em pacientes com câncer que recebem filgrastim contra a terapia myelosuppressive, recomenda-se evitar o risco de leukocytosis excessivo; Deve ser abolido filgrastim se o número absoluto de neutrophils exceder 10,000 / mm3. Em pesquisas clínicas de filgrastim, leukocytosis com uma conta de célula branca> 100,000 / o mm3 foi observado em pacientes com câncer que recebem myelosuppressive quimioterapia em menos de 5% de pacientes. Não é descrito qualquer efeito de lado diretamente relacionado a tal leukocytosis. Dentro de 1-2 dias depois da descontinuação da droga, o número de fazer circular neutrophils é normalmente reduzido em 50%, com um regresso ao normal depois de 1-7 dias.

Vias de administração

IRMÃ DE CARIDADE, IV.

Precauções da substância Filgrastim

A terapia com filgrastim deve ser só executada sob a supervisão de um oncologist ou hematologist com a experiência no uso de tais drogas.

Crescimento de células malignas. G-CSF pode causar o crescimento de células myeloid em vitro. Os efeitos semelhantes podem ser observados em vitro e para algumas células non-myeloid. A segurança e a eficácia de filgrastim em pacientes com síndrome myelodysplastic e leucemia myeloid crônica não foram estabelecidas, por isso, para estas doenças que não é mostrado. A especial atenção deve ser prestada ao diagnóstico diferencial entre blastotransformation da leucemia myelogenous crônica e leucemia myeloid aguda.

Leukocytosis. Considerando o risco potencial associado com leukocytosis severo, durante o tratamento com filgrastim, o número de leucócitos deve ser controlado regularmente: se exceder 50,000 células / mm3, a droga deve ser descontinuada. Quando filgrastim é usado para mobilizar células-tronco de sangue periférico, é cancelado se o número de leucócitos exceder 100,000 / mm3.

O risco associou-se com a quimioterapia de grande dose. O cuidado especial deve ser tomado no tratamento de pacientes que recebem quimioterapia de grande dose, desde que nenhuma melhora no resultado do neoplasma maligno foi mostrada, enquanto as doses mais altas de agentes chemotherapeutic têm a toxicidade mais pronunciada, inclusive reações cardíacas, pulmonares, neurológicas e dermatológicas. A monoterapia com filgrastim não previne thrombocytopenia e anemia causada pela quimioterapia myelosuppressive. Por causa da possibilidade de usar doses mais altas de drogas de quimioterapia (eg doses completas segundo os regimes), o paciente pode estar no maior risco de thrombocytopenia e anemia. Recomenda-se controlar regularmente o número de plaquetas e hematocrit. O determinado cuidado deve ser tomado usando o componente único ou combinado regimes chemotherapeutic conhecidos ser capazes de causar thrombocytopenia severo.

Transformação em leucemia ou preleucemia. O determinado cuidado deve ser tomado diagnosticando neutropenia crônico severo para diferenciá-los de outras doenças hematological, como anemia aplástica, myelodysplasia e leucemia myeloid. Antes da partida do tratamento, um teste de sangue extenso deve ser executado para determinar a fórmula de leucócito e o número de plaquetas, bem como estudar o modelo morfológico do tutano de osso e karyotype. Se um paciente com a síndrome de Costman desenvolver desordens cytogenetic, o risco e os benefícios da terapia que continua devem ser cuidadosamente avaliados. Com o desenvolvimento de síndrome myelodysplastic ou leucemia, a droga deve ser descontinuada. Ainda não é claro se o tratamento de longo prazo com filgrastim predispõe pacientes com neutropenia congênito severo (a síndrome de Costman) ao desenvolvimento de anormalidades cytogenetic, myelodysplasia e leucemia. Os pacientes com neutropenia hereditário devem executar (cada 12 meses) regularmente estudos morfológicos e cytogenetic do tutano de osso.

A fórmula de sangue. Durante o período de tratamento, especialmente durante primeiras poucas semanas, o número de plaquetas deve ser cuidadosamente controlado. Quando thrombocytopenia ocorre (o número de plaquetas é estável <100,000 células / mm3), devem prestar a atenção a redução da dose ou temporariamente descontinuação da droga. Também há outras modificações na fórmula de sangue que necessitam a monitorização cuidadosa, incl. Anemia e um aumento passageiro no número de células de progenitor myeloid.

Antes que a nomeação deve ser eliminada tais causas de neutropenia passageiro, como infecções virais.

Quando tratar filgrastimom ele é necessário controlar regularmente o tamanho do baço (a palpação do abdome). Uma redução na dose filgrastim nos estudos conduziu reduzido a velocidade ou parou o alargamento do baço.