Instrução de uso: Ciclosporin

Nome comercial da droga – Afinitor, Sertiñan, Everolimus 2%, Everolimus 9,09%

O nome latino da substância Everolimus

Everolimusum (gênero. Everolimusi)

Nome químico

Dihydroxy-12 - [(2R)-1 - [(1S, 3R, 4R)-4-(2-hydroxyethoxy) - 3-methoxycyclohexyl] propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21, 23.29.35 hexamethyl 11,36 dioxa 4 azatricyclo [30.3.1.0] hexatriaconta 16,24,26,28 tetraen 2,3,10,14,20 penton

Fórmula grossa

C53H83NO14

Grupos farmacológicos:

Agentes de Antineoplastic - proteína kinase nervos inibidores

Drogas imunossupressoras

Código de CAS

159351-69-6

Aplicação de gravidez e amamentação

A categoria de ação do feto por FDA é D.

O artigo 1 clínico e farmacológico modelar

Farmacoterapia. Reagente imunossupressor, nervo inibidor do sinal de proliferative. Tem um efeito imunossupressor inibindo a proliferação de célula T ativada pelo antígeno, a expansão clônica causada por interleukin T células (interleukin-2, interleukin-15). Inibe o caminho sinalizador intracelular, que normalmente leva à proliferação de célula provocada pela atadura de fatores de crescimento celular T aos receptores correspondentes. O bloqueio do sinal faz que à divisão celular pare na etapa G1 do ciclo de célula. Ao nível molecular, forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Há uma inibição do phosphorylation de p70 S6 kinase, estimulado por um fator de crescimento. Phosphorylation de p70 S6 kinase é sob o controle de FRAP, isto é O complexo Everolimus-FKVR-12 ata a FRAP. FRAP é uma proteína reguladora-chave que controla o metabolismo celular, o crescimento e a proliferação; A violação das suas funções explica a cessação do ciclo de célula causado pelo everolimus. Everolimus tem um mecanismo de ação diferente de cyclosporine. A combinação de everolimus com cyclosporine é mais eficaz do que no uso isolado de cada um deles. Everolimus inibe a proliferação de hematopoietic e células nonhematopoietic (células de músculo lisas). A proliferação de células de músculo lisas de navios, provocados pelo dano a células endoteliais, leva à formação de neointima, que desempenha um papel-chave no pathogenesis da rejeição crônica.

Pharmacokinetics. Bioavailability de pastilhas dispersible (em comparação com uma pastilha convencional) é 0.9. TCmax - 1-2 horas TCss - no 4o dia. Quando usado em doses de 0.75 mgs e 1.5 mgs duas vezes por dia Cmax - 6.5-15.7 e 12.3-28.3 ng / ml, respectivamente; AUC - 44-106 e 72-160 ng • h / ml, respectivamente. Quando usado em doses de 0.5 mgs e 1.5 mgs duas vezes por dia, a concentração de base no sangue (determinado de manhã antes de tomar a seguinte dose) é 2.0-6.2 e 2.5-11.7 ng / ml, respectivamente. A concentração de base é correlacionada com AUC (coeficiente de correlação 0.86-0.94). A concentração no sangue é proporcional à dose (na variedade de dose de 0.5 a 15 mgs). A proporção de concentração de sangue e concentração plásmica é 17-73% (depende dos valores de concentração na variedade de 5-5000 ng / ml). Tomando pastilhas com a comida muito gordurosa, Cmax e AUC diminuem em 60% e 16%, respectivamente. A conexão com a proteína é 74%. O volume da distribuição é 235-449 l; O volume da distribuição (no estado de equilíbrio) é 110 litros (desvio de 36%). Everolimus é um substrate de CYP3A4 e P-glycoprotein. Os caminhos principais do metabolismo são monohydroxylation e O-dealkylation. Dois metabolites principais são formados pela hidrólise de lactone cíclico e não têm atividade imunossupressora significante. A altura do chão ao teto total é 8, l / h (o desvio é 27%). T1 / 2 - 21-35 h. É excretado pelo intestino (80%) e pelos rins (5%). Em pacientes com insuficiência hepatic (a classe B na escala de Dogue de crianças), os aumentos de AUC de 2 pregas. O índice AUC positivamente está em correlação com a concentração bilirubin e o aumento de tempo prothrombin e negativamente com a concentração de albumina de soro. Em crianças de 1 ano a 16 anos, o despejo é linearmente aumentado dependendo da idade, área de superfície de corpo (0.49-1.92 metros quadrados), peso corporal (11-77 quilogramas); No equilíbrio afirmam que o despejo é 7.2-12.2 l / h / m 2; T1 / 2 - 19-41 horas. Em crianças 1-16 anos de idade, recebendo everolimus na forma de pastilhas dispersible em uma dose de 0.8 mgs / m (1.5 mgs máximos) duas vezes por dia com cyclosporine (microemulsão), AUC - 60 - 114 ng • h / ml, que corresponde a isto em adultos que recebem a droga em uma dose de 0.75 mgs duas vezes por dia. A concentração de base no estado de equilíbrio é 2.7-6.1 ng / ml. Os pacientes da idade de 16-70 anos experimentaram uma redução no despejo em 0.3% por ano. O despejo total em pacientes da corrida Negróide é mais alto em 20%. A concentração de base de everolimus, a frequência da rejeição aguda e thrombocytopenia são relacionadas um a outro (no rim e coração transplantam recipientes durante 6 meses depois da transplantação). A exposição everolimus permanece estável todo o tempo durante o primeiro ano depois da transplantação. Pharmacokinetics em pacientes com enxertos renais e cardíacos que recebem everolimus 2 vezes por dia simultaneamente com cyclosporine (na forma de uma microemulsão) é comparável.

Indicação. A prevenção da rejeição de enxerto em rim adulto e coração transplanta recipientes com o risco imunológico baixo e médio que recebe terapia imunossupressora básica com cyclosporine (como uma microemulsão) e GCS.

Contra-indicações. Hipersensibilidade, idade de crianças.

Cuidadosamente. Fracasso de Hepatic, fracasso renal crônico, gravidez. Para LF que contém lactose (além disso): intolerância hereditária de galactose, lactase deficiência, glicose-galactose malabsorption.

Dosagem. No interior, com ou sem comida (para variabilidade mínima), imediatamente depois de transplantação, simultaneamente com cyclosporine (microemulsão); as Pastilhas são engolidas inteiras, lavadas abaixo com um copo de água (ou na forma de pastilhas dispersible) a 0.5 mgs duas vezes por dia. Depois de 4-5 dias, o regime de dosagem é ajustado (baseado na concentração de base de everolimus).

Para a insuficiência hepática (classe A ou B na escala de Dogue de crianças), a dose é reduzida por um fator de 2 (em comparação com a dose média) em casos onde há uma combinação de dois dos indicadores: bilirubin> 34 μmol / l, albumina <35 g / l, o tempo de Prothrombin é mais de 1.3 em INR (aumente mais de 4 s). A dose é titrated, baseado na monitorização terapêutica.

Os representantes da corrida Negróide (para a informação limitada) podem precisar de uma dose mais alta para realizar o mesmo efeito que outros pacientes que recebem a droga em doses adultas recomendadas.

Efeito de lado. Frequência: muito muitas vezes (mais do que 1/10), muitas vezes (mais do que 1/100 e menos do que 1/10), infrequentemente (mais do que 1/1000 e menos do que 1/100), raramente (mais do que 1/10 000 e menos do que 1/1000), Muito raramente (menos do que 1/10000).

Da parte dos órgãos de hematopoiesis: muito muitas vezes - leukopenia (dependente da dose, mais muitas vezes em uma dose de 3 mgs / dia); Muitas vezes - thrombocytopenia (dependente da dose, mais muitas vezes em uma dose de 3 mgs / dia), anemia (dependente da dose, mais muitas vezes em uma dose de 3 mgs / dia), coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uraemic síndrome; Infrequentemente - hemolysis.

Do lado de metabolismo: muito muitas vezes - hypercholesterolemia, hyperlipidemia; Muitas vezes hypertriglyceridemia.

Do CVS: muitas vezes - pressão de sangue aumentada, lymphocele (com transplantação de rim), phlebothrombosis.

Do sistema respiratório: muitas vezes - pneumonia; Infrequentemente - pneumonite.

Do sistema digestivo: muitas vezes - dor abdominal, diarreia, náusea, vomitando.

Da parte da pele: muitas vezes - angioedema (com administração simultânea de nervos inibidores EXCELENTES), acne, complicações da ferida cirúrgica; Infrequente - uma borbulha.

Do sistema musculoskeletal: infrequentemente - mialgia.

Do sistema genitourinary: muitas vezes - infecções de aparelho urinário; Infrequentemente - a necrose de tubules renal, pyelonephritis, hypogonadism em homens (concentração de testosterona reduzida, aumentou a concentração da MÃO ESQUERDA).

Outro: muitas vezes - infecções virais, bacterianas, fungosas, sepsia, inchação, dor; Infrequentemente - infecção de ferida, hepatite, as violações do fígado, icterícia, aumentaram ALT, LEI, GGT.

É possível (em pacientes que observaram que pelo menos 1 ano) a aparência de linfomas ou doenças lymphoproliferative (em 1.4% de pacientes que receberam 1.5 mgs everolimus ou 3 mgs / dia, na combinação com outro immunosuppressants); neoplasmas malignos da pele (em 1.3% de pacientes), outros tipos de malignidade (em 1.2% de pacientes).

Dose excessiva. Tratamento: sintomático.

Interação. Metabolizado com a participação de CYP3A4 isoenzyme, é um substrate da proteína de transportadora P-glycoprotein, por isso, o uso com nervos inibidores potentes ou inducers de CYP3A4 não é recomendado.

Os nervos inibidores de P-glycoprotein podem reduzir o lançamento de everolimus de células intestinais e aumentar a sua concentração no soro.

Everolimus foi um nervo inibidor competitivo de CYP3A4 e CYP2D6, potencialmente aumentando as concentrações de drogas metabolizadas com a participação destas enzimas. A cautela deve ser tida com o uso simultâneo de everolimus com substrates CYP3A4 e CYP2D6, que têm um índice terapêutico estreito.

Bioavailability de everolimus significativamente aumenta com o uso simultâneo de cyclosporine (o nervo inibidor de CYP3A4 / P-glycoprotein).

Ciclosporin na forma de uma microemulsão aumenta o Averolum AUC em 168% (46-365%) e Cmax em 82% (25-158%) comparados com o uso de só um everolimus. Quando a dose de cyclosporine varia, pode ser necessário ajustar a dose de everolimus.

A significação clínica do efeito de everolimus no pharmacokinetics de cyclosporine é mínima em pacientes com o transplante de rim e de coração que recebem cyclosporin na forma de uma microemulsão.

O uso de everolimus depois de múltiplas doses do rifampicin (inducer CYP3A4), aumenta o despejo de everolimus em 3 vezes, reduz Cmax em 58% e AUC em 63%.

O uso combinado de everolimus com rifampicin não é recomendado.

A administração de uma dose única de everolimus com o atorvastatin (substrate CYP3A4) ou pravastatin (P-glycoprotein substrate) não tem um efeito clínico sobre o pharmacokinetics de atorvastatin, pravastatin, everolimus, e o bioreactivity total de HMG-CoA reductase no plasma. Contudo, estes resultados não consideram o efeito de outros nervos inibidores de HMG-CoA reductase. Os pacientes que recebem os nervos inibidores do HMG-CoA reductase devem ser controlados para rhabdomyolysis e outros eventos aversos.

Os nervos inibidores moderados de CYP3A4 e P-glycoprotein (fluconazole, erythromycin, verapamil, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) podem aumentar a concentração de everolimus no sangue.

Os indutores CYP3A4 (o valor de São João, carbamazepine, fenobarbital, phenytoin, efavirenz, nevirapine) podem aumentar o metabolismo de everolimus e reduzir a sua concentração no sangue.

O suco de toranja afeta a atividade de cytochrome P450 e P-glycoprotein, portanto o seu uso simultâneo com everolimus deve ser evitado.

No contexto do tratamento com everolimus, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado.

Instruções especiais. O tratamento deve ser só conduzido por médicos com a experiência da terapia imunossupressora depois da transplantação de órgão e a capacidade de controlar a concentração de everolimus no sangue inteiro.

Pacientes com concentrações de base de 3 ng / ml ou mais tem uma incidência mais baixa da rejeição aguda (rim e coração) do que pacientes com uma concentração de base de menos de 3 ng / ml.

O limite superior recomendado da concentração terapêutica de everolimus é 8 ng / ml.

Em pacientes com a insuficiência hepatic, usando inducers potente e os nervos inibidores do CYP3A4, ligando a outro LF e / ou se a dose de cyclosporine for significativamente reduzida, é necessário controlar a concentração de everolimus no sangue.

As concentrações de everolimus usando dispersible pastilhas são um tanto mais baixas do que usando pastilhas convencionais.

Desde que o cyclosporine interage com everolimus, uma redução na concentração do último é possível se a concentração de cyclosporine for significativamente reduzida (concentração de base menos de 50 ng / ml).

Everolimus não deve ser usado por muito tempo com cyclosporine em uma dose cheia. Uma redução na dose de cyclosporine começa 1 mês depois da transplantação renal, que leva a uma melhora na função renal.

Concentração recomendada de cyclosporine (2 horas depois de administração): 0-4 semanas - 1000-1400 ng / ml; 5-8 semanas - 700-900 ng / ml; 9-12 semanas - 550-650 ng / ml; 13-52 semanas - 350-450 ng / ml. Neste caso, a concentração de base de cyclosporin deve ser (ng / ml): 1o mês - 125-353; 3o mês - 46-216; 6o mês - 22-142; 12o mês - 33-89.

É muito importante (no primeiro período depois da transplantação) que as concentrações de everolimus e cyclosporine não reduzem em baixo da variedade terapêutica, para minimizar o risco da falta do efeito. Antes de reduzir a dose de cyclosporine, deve ser clarificado que a concentração de equilíbrio de everolimus é 3 ng / ml e mais.

Há dados insuficientes no uso de everolimus com uma concentração cyclosporin de base de menos de 50 ng / ml ou uma concentração cyclosporin na fase de manutenção de menos de 350 ng / ml.

Se o paciente não tolerar uma redução da dose de cyclosporine, o uso subsequente de everolimus deve ser revisto.

Em pacientes depois da transplantação de coração na fase de apoio, uma dose de cyclosporine deve ser reduzida para melhorar a função de rim.

Se a função de rim piorar ou se a irmã de caridade for menos de 60 ml / minuto, a correção do regime de terapia é necessária. A dose de cyclosporine é estabelecida baseada na sua concentração de base.

Na transplantação de coração, há dados insuficientes no uso de everolimus no momento de concentrações de base de cyclosporine menos de 175 ng / ml durante 3 primeiros meses; menos de 135 ng / ml para o 6o mês; menos de 100 ng / ml - depois de 6 meses.

Everolimus é usado concorrentemente com cyclosporine na forma de uma microemulsão, basiliximab e GCS.

Não se recomenda usar em conjunto com nervos inibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) e inducers (rifampicin, rifabutin), a menos que o benefício esperado da terapia exceda o risco potencial.

É necessário controlar as concentrações de everolimus no sangue com o uso simultâneo com inducers ou os nervos inibidores do CYP3A4 e depois do seu cancelamento.

Durante o período de tratamento, os pacientes devem ser controlados para diagnosticar lesões de pele; é necessário minimizar o impacto da radiação UV, luz solar, usar o filtro solar apropriado. O risco de lesões de pele associa-se com a duração e a intensidade de immunosuppression, do que com o uso de uma determinada droga. immunosuppression excessivo predispõe ao desenvolvimento de infecções, infecções especialmente oportunistas. Há relatórios do desenvolvimento de infecções mortais e sepsia.

Dentro de 3 meses depois da transplantação, recomenda-se executar a prevenção da infecção CMV (em pacientes com um risco aumentado da infecção).

O uso combinado de everolimus com o cyclosporine (microemulsão) aumenta o colesterol de soro e TG, que pode necessitar o tratamento apropriado. Deve vigiar-se que os pacientes identificam hyperlipidemia, se necessário, tratam drogas abaixam o lipídio e prescrevem a dieta apropriada.

Em caso da detecção de hyperlipidemia na nomeação de drogas imunossupressoras, é necessário avaliar o risco / proporção de benefício.

O risco / a proporção de benefício da terapia everolimus deve ser avaliado em pacientes com hyperlipidemia refratário severo. Os pacientes que recebem nervos inibidores HMG-CoA reductase e / ou fibrates devem ser controlados para eventos aversos causados pelas acima mencionadas drogas.

Durante o tratamento, todos os pacientes são recomendados o controle da função de rim. Quando o QC é aumentado, a pergunta da correção da terapia imunossupressora (a redução da dose de cyclosporine) deve ser resolvida.

O cuidado deve ser tomado usando outras drogas que têm um efeito negativo sobre a função de rim. Há dados insuficientes no uso de everolimus em crianças com a transplantação de rim.

Os pacientes com a insuficiência hepatic devem controlar cuidadosamente a concentração de base de everolimus no sangue inteiro.

As mulheres da idade de gravidez devem ser recomendadas a usar métodos eficazes da contracepção durante o tratamento e durante 8 semanas depois do fim da terapia.