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Instrução de uso: Fingolimod

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Nome comercial da droga Gilenia, Nescler, hidrocloreto de Fingolimod

O nome latino da substância Fingolimod

Fingolimodum (gênero. Fingolimodi)

Nome químico

2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl) etilo] propane-1,3-diol (como hidrocloreto)

Fórmula grossa

C19H33NO2

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

Esclerose múltipla de G35: Esclerose Disseminada; Esclerose múltipla; esclerose múltipla periódica; esclerose múltipla secundária e progressiva; Exacerbação de esclerose múltipla; formas variadas de esclerose múltipla

Código de CAS

162359-55-9

Farmacologia

Ação de modo - Imunossupressor.

Pharmacodynamics

Fingolimod modula receptores sphingosine-1-phosphate (receptores de S1P). Fingolimod é metabolizado por sphingosine kinase ao metabolite ativo de fosfato phylogenide. Em concentrações nanomolar de phylogolimide, o fosfato ata a receptores do tipo 1, 3 e 4 S1P na superfície de lymphocytes e rapidamente penetra o CNS pelo BBB, atando a receptores S1P 1, 3, e de 5 tipos na superfície de neurônios. Ligar-se a receptores S1P de lymphocytes, phylogolide fosfato bloqueia a capacidade de lymphocytes de deixar os nós de linfa, que leva a uma redistribuição de lymphocytes no corpo, sem reduzir o número total de lymphocytes.

A redistribuição de lymphocytes leva a uma redução na infiltração lymphocytic do sistema nervoso central, incl. Células Th17 inflamatórias, uma redução na gravidade de inflamação e o grau de dano ao tecido nervoso.

Dentro de 4-6 horas depois de uma dose única de phylogolimidine em uma dose de 0.5 mgs, o montante de lymphocytes no sangue diminui a aproximadamente 75% do valor inicial. Com uma aplicação diária longa de phylogolimoid, o número de lymphocytes continua diminuindo dentro de 2 semanas, conseguindo um mínimo de 500 células / μl ou aproximadamente 30% do valor inicial. 18% de pacientes tinham (pelo menos uma vez) uma redução no número de lymphocytes em baixo de 200 células / μl. Com a ingestão regular de phylogolimide, a redução no número de lymphocytes persistiu. Desde que a maior parte de T e B lymphocytes constantemente passam pelos órgãos lymphoid, o efeito de phylogolide nestas células é o mais pronunciado. Contudo, aproximadamente 15-20% de T lymphocytes, que são células effector da memória e desempenham um papel importante no controle imune periférico, não passam pelos órgãos lymphoid e não são afetados por phylogenide.

Dentro de alguns dias depois que a terminação da recepção de phylogolimoid no sangue lá é um aumento no número de lymphocytes. A normalização do número de lymphocytes ocorre 1-2 meses depois da descontinuação do tratamento. A recepção contínua de phylogolimide leva a uma redução no número de neutrophils a aproximadamente 80% da base. Monocytes não são afetados por phylogenide.

Quando usado em pacientes com a esclerose múltipla que recai (RRS) (significam EDSS (Escala de Posição de Inabilidade Estendida) - 2) phylogolimide em uma dose de 0.5 mgs reduziu a incidência da exacerbação clínica em 54%. Tomando phyngolimod, 70% de pacientes tinham a remissão estável durante 2 anos (comparado com 45.6% no grupo de placebo). Fingolimod significativamente reduziu o risco da progressão da inabilidade. Usando phylogolimoda, o tempo ao ataque de um período de 3 meses e de 6 meses da progressão de inabilidade inveterada (previsto como um aumento na conta de EDSS da base) foi significativamente aumentado comparado com o placebo. Os resultados do MRI do cérebro de pacientes com RRS no contexto do tratamento com phynolyimode confirmam uma redução significante na atividade do curso da doença (a intensidade do processo inflamatório no sistema nervoso central, o tamanho e o número de focos de demyelination).

Pharmacokinetics

O metabolite farmacologicamente ativo é (S)-enantiomer do fosfato phignolimide.

Absorção

Quando ingerido, 85% da dose são absortos. A absorção de phylogenide é lenta (Tmax - 12-16 h).

bioavailability absoluto com a administração oral é 93%. Css no plasma de sangue é realizado dentro de 1-2 meses da recepção regular phongolimoda (1 vez por dia). Ñss phingolimoda é aproximadamente 10 paz mais alto do que a sua concentração depois da primeira entrada. Depois de entrada repetida de 0.5 mgs uma vez por dia, as concentrações de phyglylim e aumento de fosfato phongolimide, provavelmente em proporção à dose.

A comida não afeta Cmax ou exposição (AUC) de phylogolimide ou fosfato phongolimod.

Distribuição

Fingolimod é significativamente distribuído em erythrocytes (a fração de phynogolimoda em células sanguíneas - 86%). O fosfato de Fingolimoda tem uma capacidade mais baixa de penetrar em células sanguíneas (fração em células sanguíneas - <17%). Fingolimod e o fosfato phongolimodo atam a altos níveis da proteína plásmica (> 99%). A relação entre phignolimod e fosfato phignolimod com a proteína plásmica não se modifica em pacientes com o prejudicado renal ou função de hepatic.

Fingolimod é basicamente distribuído nos tecidos do corpo (Vd sobre (1200 260) L). Fingolimod penetra o cérebro, que foi mostrado em um estudo clínico em voluntários sãos. Em um estudo de 13 voluntários com PPC que receberam no equilíbrio phlyngolimide em uma dose de 0.5 mgs, o montante de phngolimod (ou fosfato phongolimide) no fluido seminal foi 10,000 vezes mais baixo do que a dose inicial (0.5 mgs).

Biotransformação

Em seres humanos, o biogransformation de figolimod ocorre em consequência de stereoselective reversível phosphorylation ao farmacologicamente ativo (S)-enantiomer do fosfato phignolimod e devido à biotransformação oxidative, principalmente por isoenzyme CYP4F2 e possivelmente outro isoenzymes de CYP4F, seguido da degradação semelhante a ácidos graxos a um metabolite inativo com a formação de análogos não-polares farmacologicamente Inativos de phynoglodimeramide.

Depois de uma ingestão oral única no plasma de sangue, fingolimode inalterado (23.3%), phignolimodal fosfato (10.3%), metabolites inativo (M3 - carboxylic acidífero metabolite (8.3%), conjuga de metabolites com ceramide M29 (8.9%) e M30 (7.3%).

Excreção

Despejo plásmico de phylogenide - (6.3 2.3) l / h, T1 evidente médio / 2 - 6-9 dias. A redução das concentrações de phylogolimide e fosfato phongolimod no plasma de sangue na etapa terminal ocorre na paralela, que leva a um T1 semelhante / 2.

Depois da ingestão, aproximadamente 81% da dose são excretados pelos rins na forma de metabolites inativo. phylogolimide inalterado e o fosfato phylogolimide não são excretados pelos rins, mas são os compostos principais nas fezes (o montante de cada um <2.5% da dose). Dentro de 1 mês, aproximadamente 89% da dose de phylogenide são excretados.

Grupos pacientes individuais

O sexo e a étnica não afetam o pharmacokinetics de phylogolide e phongolyimophosphate.

Função renal prejudicada. A violação da função dos rins de um grau severo leva a um aumento de Cmax e AUC de phylogolimide por 32 e 34% e por 25 e 14% de fosfato phignolimide, respectivamente.

Violação da função do fígado. O uso de phylogolimoda em pacientes com uma disfunção de fígado branda, moderada e severa (> 9 na classificação De-crianças-Pugh) leva a um aumento em AUC phylogolimide por 12, 44 e 103%, respectivamente. Em pacientes com a função de fígado prejudicada, o grau brando de T1 / 2 permanece inalterado, os aumentos de grau médios e severos em 49-50%. Em pacientes com a insuficiência hepática grave (a classe C segundo a classificação De-crianças-Pugh) Cmax de fosfato phylogolide foi reduzido em 22%, e AUC aumentado em 38%. Em pacientes com um mau funcionamento da função de fígado do grau leve e médio, os pharmacokinetics de fosfato phignolimide não foram avaliados.

Pacientes idosos. O mecanismo da eliminação phylogenide e os resultados da população pharmacokinetic estudos sugerem que o ajuste de dose em pacientes idosos não é necessitado. A experiência clínica de usar phyngolimoda em pacientes sobre a idade de 65 é limitada.

Aplicação da substância Fingolimod

Remeter esclerose múltipla - para reduzir a frequência da exacerbação clínica da doença e reduzir o risco da progressão da inabilidade.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a fitolimodu; síndrome de imunodeficiência identificada; risco aumentado de infecções oportunistas, incl. Em pacientes immunocompromised que recebem terapia imunossupressora agora ou no passado; fases ativas de infecções graves, infecções crônicas (hepatite, tuberculose); neoplasmas malignos diagnosticados na fase ativa, exceto carcinoma de célula basal da pele; Violação de função de fígado de um grau sério (a classe C segundo a classificação De-crianças-Pugh); gravidez; O período de amamentação; Idade a 18 anos (eficiência e segurança não estabelecida).

Restrições no uso

Diabete mellitus (risco de sofrer do edema macular); A presença de uveitis na anamnésia; Idade mais de 65 anos (montante limitado de dados aplicados).

Bradyarrhythmia. Devido ao risco de desenvolver perturbações de ritmo severas, o phignolimod não deve ser usado em pacientes com o tipo II bloqueio de Mobits II AV ou mais alto, síndrome de fraqueza de nó de seio ou bloqueio de sinoatrial. Desde que bradycardia severo pode ser pobremente tolerado em pacientes com IHD, a história de infarto do miocárdio, CHF, história de fracasso de coração, doença cerebrovascular, hipertensão incontrolada, ou sono não tratado severo apnea síndrome, o phylogolimide não deve ser usado em tais pacientes. Desde que o uso de phylogolimide leva a uma redução na tarifa de coração, e assim por diante. O prolongamento do intervalo QT, phylogolimide não deve ser usado em pacientes com um prolongamento de intervalo QT significante (QTs> 470 milissegundos (femininos) ou> 450 milissegundos (macho).) Se um phylogolymer for necessário em pacientes nesta categoria, um cardiologista deve ser consultado antes da terapia inicial para selecionar a ótima monitorização da Atividade cardíaca, possivelmente até a manhã seguinte.

A prudência também deve ser tomada em pacientes com a tarifa de coração baixa em paz, menos de 55 golpes por minuto (tarifa de coração baixa, não associada com a disfunção cardíaca), com o uso simultâneo de β-blockers, com uma história do esvaimento.

Aplicação em gravidez e lactação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Antes do tratamento inicial com phignolyimide, um doutor deve informar mulheres da idade de gravidez sobre o risco grave ao feto e a necessidade da contracepção eficaz dentro de 2-3 meses depois do fim do tratamento, que é causado por um longo período da indução phylogenide e um risco que continua ao feto.

É necessário excluir a gravidez antes do tratamento com phylogolimide. Se a gravidez for diagnosticada durante o seu uso, a terapia deve ser cancelada. Os dados disponíveis sugerem que o uso de phylogolimoda em homens não se associa com um risco aumentado de desenvolver efeitos tóxicos sobre o feto. Segundo os resultados de estudos experimentais, o efeito negativo de phylogolide na fertilidade é improvável.

Quando phylogolimoda foi usado em estudos experimentais, a toxicidade reprodutiva foi descoberta, inclusive morte fetal e órgão defeitos desenvolventes, especialmente o nephrosis do tubo arterial e os defeitos do interventricular septum. Além disso, os receptores sphingosine-1-phosphate nos quais os atos de phylogolimide estão implicados na formação de navios durante o embryogenesis. No momento, não há dados sobre o efeito de phylogolimoda na formação de SSS humano, os dados sobre o seu uso durante a gravidez são extremamente limitados. Em pesquisas clínicas, 20 gravidezes foram informadas em pacientes que recebem phylogolimide, mas estes dados são insuficientes para avaliar a segurança de phylogolimoda em pacientes nesta categoria.

Não há dados sobre o efeito de phylogolimod na atividade genérica e o resultado do parto.

Em estudos experimentais, o phynogolimide foi excretado com o leite de animais lactating. Considerando a possibilidade teórica de desenvolver reações aversas em crianças que recebem leite de peito da toma de mulheres Fingolimod, a amamentação deve ser descontinuada ou phyloglobin deve ser descontinuado.

Efeitos de lado da substância Fingolimod

Abaixo são os fenômenos indesejáveis (AEs), identificado em consequência de três pesquisas clínicas em 2,431 pacientes com RRS. Usando phylogolimide em uma dose de 0.5 mgs, os seguintes AEs sérios foram observados: a infecção, macular edema e MÉDIA passageira bloqueia no início do tratamento. O mais comum (frequência 10%) com phygolimod em uma dose de 0.5 mgs foi a dor de cabeça, a atividade aumentada de hepatic transaminases, diarreia, tosse, influenza, sinusite e dor nas costas. A causa mais frequente (frequência> 1%) da cessação da terapia com phynolyimide em uma dose de 0.5 mgs foi um aumento na atividade ALT (2.2%).

Abaixo são o AEs segundo a frequência da ocorrência. Para avaliar a frequência, os seguintes critérios foram usados (segundo QUEM classificação): muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100, <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muito raramente (<1/10000), inclusive mensagens individuais. Desde então no período de pós-marketing, os relatórios de AEs são recebidos voluntariamente de uma população de um número indefinido, não é possível estimar a frequência da sua ocorrência, que é porque a frequência é desconhecida para estes AEs: a frequência é desconhecida. AEs são agrupados segundo a classificação de órgãos e os sistemas de órgãos de MedDRA, dentro de cada grupo de AEs são arranjados na ordem que desce da gravidade.

Doenças contagiosas e parasíticas: muito muitas vezes - influenza, sinusite; Muitas vezes - bronquite, infecções causadas pelo vírus do herpes, por exemplo, cascalho, pityriasis; Infrequentemente pneumonia1.

Da parte do sistema imune: a frequência é desconhecida - hipersensibilidade, borbulha.

Da parte do sangue e sistema linfático: muitas vezes - lymphopenia, leukopenia.

Do lado da psique: muitas vezes - depressão; Infrequentemente - humor baixo.

Do sistema nervoso: muito muitas vezes - dor de cabeça; Muitas vezes - vertigem, enxaqueca; Raramente - uma síndrome de encephalopathy1 posterior reversível.

Do lado do órgão de visão: muitas vezes - visão nublada; Infrequentemente - macular edema.

Do coração: muitas vezes - bradycardia, bloqueio da MÉDIA.

Do lado dos navios: um aumento em pressão de sangue.

Do sistema respiratório, peito e mediastinum: muito muitas vezes - tosse; Muitas vezes - brevidade de respiração.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - diarreia.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - eczema, alopecia, coçando.

Do lado do musculoskeletal e tecido conetivo: muito muitas vezes - a dor das costas.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muitas vezes - asthenia.

Dados de laboratório e instrumentais: muito muitas vezes - atividade aumentada de enzimas hepatic (LEI, GGT, LEI); Muitas vezes - um aumento na concentração de triglicerídeos de sangue; Infrequentemente - neutropenia.

1Y, cuja conexão com a recepção do phongolimod é considerada como provável.

Infecções

Usando phylogolimoda em pesquisas clínicas na dose recomendada (0.5 mgs uma vez por dia) em pacientes com RRS, a incidência total de infecções (65.1%) foi semelhante a isto no grupo de placebo. Contudo, os pacientes que recebem fingolimod com maior probabilidade teriam bronquite, cascalho e pneumonia. A incidência de infecções sérias no grupo que recebe fingolimod 0.5 mgs foi 1.6%, no grupo de placebo 1.4%.

Há dados sobre mortes extremamente raras causadas pela infecção com o vírus de Varicella Zoster em pacientes que recebiam simultaneamente a terapia GCS de longo prazo (mais de 5 dias) para tratar repetições de RRS, mas a relação causal entre tratamento e morte não é estabelecida. Em estudos clínicos com phylogolimoda em pacientes com RRS que receberam cursos GCS curtos (dentro de 5 dias), não houve aumento na incidência de infecções comparadas com o grupo de placebo.

Também há os dados sobre outras mortes extremamente raras causadas pela infecção com o vírus do herpes, mas a relação de causa e efeito entre mortes e o uso de phylogolimidine não foi estabelecida.

Desordens neurológicas

Há relatórios de casos raros do dano ao sistema nervoso em pacientes que recebem phylogolimide em grandes doses (de 1.25 a 5 mgs), com o desenvolvimento de ischemic e ataques de hemorrhagic, bem como a síndrome da encefalopatia posterior reversível. Também houve casos do desenvolvimento de lesões neurológicas atípicas, como ODEM (agudo disseminou encephalomyelitis) - como condições.

Desordens vasculares

No tratamento com phylogolimide em uma dose da oclusão de 1.25 mgs de artérias periféricas foi observado. Há relatórios isolados do desenvolvimento da síndrome da encefalopatia posterior reversível, bem como ischemic e o golpe de hemorrhagic com phylogolimide em uma dose de 0.5 mgs.

Edema de Macular

Quando phylogolimide foi administrado na dose recomendada em pesquisas clínicas em pacientes com RRS, a incidência do edema macular foi 0.54%. Na maioria dos casos, o desenvolvimento do edema macular foi observado dentro de 3-4 meses depois da partida do tratamento. Em um número de casos macular edema foi observado sem manifestações clínicas (revelou durante uma rotina ophthalmological o exame), em alguns pacientes macular edema foi acompanhado pelo indistinto ou reduziu a acuidade visual. Na terminação do tratamento na maioria dos casos houve uma redução em gravidade ou resolução espontânea desta condição. A incidência do edema macular foi aumentada com uma história de uveitis.

Bradyarrhythmia

Em pesquisas clínicas no início do tratamento com phignolyimide, a dose recomendada foi uma redução passageira na tarifa de coração e uma redução de velocidade da condução de MÉDIA. Ao mesmo tempo, a redução máxima na tarifa de coração é observada dentro de 6 horas depois de tomar phylogolimoda (redução avara por 12-13 bpm), e 70% do efeito chronotropic negativo são realizados no primeiro dia do uso.

Em pesquisas clínicas, 4.7% de pacientes (1.6% no grupo de placebo) foram vigiados com fingolimide em uma dose de 0.5 mgs em pacientes com RRS do bloqueio de MÉDIA de primeiro grau (prolongamento do tempo de pulso ECG). O BLOQUEIO DA MÉDIA do 2o grau foi descoberto em menos de 0.2% de pacientes que recebem phylogolimide na dose recomendada. As anormalidades de condução observadas em ambas as pesquisas clínicas e períodos de pós-marketing foram geralmente passageiras e asymptomatic, não necessitaram a terapia, e foram resolvidas dentro de 24 primeiras horas depois da iniciação do tratamento. Alguns pacientes experimentaram sintomas como uma redução em pressão de sangue, vertigem, fadiga e / ou uma sensação da palpitação, que também foram resolvidos dentro de 24 horas. No período de pós-marketing, os casos particulares do bloqueio de MÉDIA completo depois de receber a primeira dose de phongolimoda, que foram passageiros e Espontaneamente resolvidos. Embora na maioria dos casos, a intervenção médica não devesse deter AEs, em um caso em uma pesquisa clínica em um paciente que recebeu phylogolimide na dose recomendada, um bloco de MÉDIA asymptomatic do 2o grau do tipo de Mobits fui parado com isoprenaline.

Os casos de asystole e morte súbita inexplicada depois da primeira ingestão de phynogolimoda foram observados, mas a relação entre a recepção e estes eventos não é provada.

Sistema respiratório

No estudo clínico, depois de um primeiro mês da aplicação de phylogolimide em uma dose de 0.5 mgs, houve uma redução dependente da dose leve em valores de FEV do 1o segundo e diffusivity dos pulmões pelo monóxido de carbono (DLCO), e os valores destes parâmetros não foram posteriormente modificados. A abolição da terapia foi acompanhada pela normalização de indicadores. A redução em DLCO no 24o mês da aplicação de phylogolimide em uma dose de 0.5 mgs foi 3.3% comparados com 2.7% no grupo de placebo.

Pressão de sangue aumentada

Em estudos clínicos, quando phylogolimidine foi administrado em uma dose de 0.5 mgs em pacientes com PPC, houve um pequeno aumento no TRISTE por uma média de Hg de 3 mm. E PAPAI por Hg de 1 mm. O aumento na pressão de sangue foi observado aproximadamente 1 mês depois da partida do tratamento e foi conservado com a continuação da terapia. A pressão de sangue aumentada foi observada em 6.5% de pacientes que receberam finkolimod na dose recomendada (3.3% no grupo de placebo). Segundo a observação de pós-registro, a hipertensão foi observada durante o primeiro mês do tratamento e em alguns casos necessitou o uso de drogas antihypertensive ou a interrupção do tratamento.

Função de fígado prejudicada

Em estudos clínicos em pacientes tratados com phylogolimide, houve um aumento na atividade de hepatic transaminases (predominantemente ALT). Em uma dose recomendada de 0.5 mgs, em 8% de casos, asymptomatic aumento na atividade ALT foi observado ≥3 vezes mais alto do que ULN e em 1.8% de casos foram ≥5 VGN em comparação com o grupo de placebo onde estes indicadores foram 1.9 e 0, 9% respectivamente. Na maioria dos casos, um aumento na atividade ALT foi observado durante os 6-9 primeiros meses da terapia. Em alguns pacientes, um segundo aumento na atividade ALT foi observado depois do recomeço da terapia com phylogolimide.

A normalização da atividade ALT no plasma de sangue ocorreu aproximadamente 2 meses depois da terminação da administração phylogenide. Em um pequeno número de pacientes com a atividade ALT elevada ≥5 VGN quem continuou o tratamento, a normalização da atividade ALT ocorreram aproximadamente depois de 5 meses da terapia.

Linfomas

Segundo o clínico e os estudos de pós-registro, os pacientes que recebem phylogolimide tinham linfomas, tanto linfomas de T-célula como B-célula. A incidência do linfoma é 3 casos por 10,000 anos da pessoa (contra 1.9 casos por 10,000 anos da pessoa na população geral).

No período de pós-marketing, os casos do desenvolvimento de infecções cryptococcal são observados, incl. Casos isolados do desenvolvimento de meningite cryptococcal.

Síndrome de Hemophagocyte

No período de pós-marketing, os pacientes que recebem tratamento com phygolimodome tinham casos muito raros da síndrome hemophagocytic com um resultado letal associado com uma doença contagiosa. A síndrome de Hemophagocyte é uma condição associada com doenças contagiosas, immunosuppression e um número de doenças autoimunes.

Interação

Interação de Pharmacodynamic

Considerando a possibilidade do efeito inibitivo adicional sobre o sistema imune, a cautela deve ser tida usando phongolimoda junto com agentes de antitumor, immunosuppressants (inclusive GCS), e immunomodulators.

Desde que GCS têm um efeito imunossupressor, a duração de tratamento e dose quando usado concomitantly com phyngolyimide deve ser ajustada baseada em dados clínicos. Em pesquisas clínicas usando phongolimod em pacientes com RCS que receberam cursos GCS curtos (dentro de cinco dias), não houve aumento na incidência de infecções.

É necessário usar com a prudência fingolimod em pacientes que receberam drogas de longo prazo como natalizumab, teriflunomide ou mitoxantrone.

Lá é limitado experiência com phongolimod em pacientes que recebem terapia de acompanhador com β-blockers, CCKs que abaixam a tarifa de coração (como verapamil, diltiazem ou ivabradine), ou outras drogas que podem reduzir a tarifa de coração (eg digoxin). O uso destas drogas na combinação com fingolimod pode ser acompanhado pelo desenvolvimento de bradycardia severo e bloqueio cardíaco. Quando tomar phyngolimoda na combinação com a tarifa de coração atenolol é além disso reduzido em 15% (quando tomado com diltiazem este efeito não é observado). Devido ao efeito combinado potente sobre a tarifa de coração, o phylogolimide não é recomendado para pacientes que recebem atualmente estas drogas. Se o tratamento com phylogolimide for contemplado, um cardiologista deve ser consultado quanto à possibilidade da comutação à terapia medicamentosa que não reduz a tarifa de coração ou monitorização apropriada.

O uso de phongolimod em pacientes que recebem antiarrhythmic as drogas da classe IA (eg, quinidine, procainamide) ou a classe III (eg amiodarone, sotalol) não foi estudado. Desde o uso de drogas antiarrhythmic IA e III classes podem desenvolver bradyarrhythmias, o phylogolimide não deve ser usado em conjunto com estas drogas antiarrhythmic.

Interação de Pharmacokinetic

Fingolimod é principalmente metabolizado com cytochrome P450 4F2 e, possivelmente, outro CYP4F isoenzymes. Em vitro em hepatocytes em caso da indução significante, isoenzyme CYP3A4 também pode participar no metabolismo de phylogolimide. Em vista do precedente, o efeito de phageolimod e fosfato phongolimod no despejo de drogas metabolizadas com a ajuda de isoenzymes básico de CYP é improvável.

O efeito de phylogolimide e fosfato phongolimod no metabolismo de concomitantly drogou-se

Em vitro os estudos mostraram que phylogolimide e o fosfato phignogolimode são quase ou completamente incapazes de suprimir a atividade de cytochrome P450 isoenzymes humano (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11). Assim, a redução no despejo de drogas, metabolizadas principalmente pelo isoenzymes principal de cytochrome P450, é clinicamente improvável na presença de phylogolide e fosfato phongolimide.

A capacidade de phageolimod e fosfato phongolimod para induzir o seu próprio metabolismo e / ou o metabolismo de concomitantly drogou-se

Em em estudos de vitro, o fingolimode não induziu o mRNA de cytochrome 3A4, 1A2, 4F2 e ABCB1 (P-gp) isoenzymes, bem como a atividade de cytochrome 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 4F2 isoenzymes; o fosfato de Phongolimodo não possuiu uma ação de induzimento com respeito a cytochrome isoenzymes. Assim, um aumento na atividade de vário isoenzymes de cytochrome P450 e ABCB1 na presença de phylogolimide é improvável.

Proteína de transporte

Fingolimod provavelmente não mexe na absorção e a excreção de drogas e outras substâncias que são substrates da proteína de transporte principal.

Cyclosporin

O pharmacokinetics de phylogolimide e cyclosporine em caso de aplicação única ou múltipla não se modificou.

Contraceptivos orais

O uso simultâneo de phylogolimide em uma dose de 0.5 mgs / dia e contraceptivos orais (ethinyl estradiol e levonorgestrel) não leva a uma modificação nos efeitos de contraceptivos orais. Apesar da falta da pesquisa, o efeito de contraceptivos orais que contêm progestogens em finiolimod não é esperado.

Ketoconazole

Em caso do uso de acompanhador de ketoconazole (200 mgs duas vezes por dia antes de conseguir o estado de equilíbrio) e phingolimod (5 mgs uma vez), um aumento leve no AUC de phignolimod e fosfato phongolimide (de 1.7 pregas) foi observado.

Isoprenaline, atropine, atenolol e diltiazem

O uso simultâneo de isoprenaline ou atropine não afetou a exposição de phylogolimide e fosfato phongolimide. O uso simultâneo de atenolol e diltiazem não afetou o pharmacokinetics de phingolide ou fosfato phongolimide.

Carbamazepine

A aplicação simultânea de 600 mgs carbamazepine duas vezes por dia no estado de equilíbrio e 2 mgs phingolimode tinha um efeito débil sobre o AUC de phignolimod e fosfato phingolimide uma vez com uma redução de aproximadamente 40%. O uso simultâneo de carbamazepine com phylogolimide pode reduzir a eficácia do último.

Interações potenciais

Em estudos clínicos em pacientes com PPC, não houve efeito significante de fluoxetine e paroxetine (os nervos inibidores potentes do CYP2D6 isoenzyme) na concentração de phylogolimide ou phyglyl monomer fosfato. Baclofen, gabapentin, oxybutynin, amantadine, modafinil, amitriptyline, pregabalin, GCS e os contraceptivos orais não tiveram um efeito clinicamente significante sobre a concentração (20%) de phignolimod e fosfato phingolimide.

Vacinação

Desde que o uso de vacinas atenuadas vivas pode aumentar o risco da infecção, o phylogolide não deve ser imunizado com vacinas atenuadas vivas. Durante a terapia com phygolyimide, e também dentro de 2 meses depois da descontinuação do tratamento, a vacinação pode ser menos eficaz.

Dose excessiva

Sintomas: os voluntários sãos satisfatoriamente toleraram uma dose única de phylogolimide em uma dose de 40 mgs (uma dose 80 vezes mais alto do que a dose diária recomendada), enquanto 5 fora de 6 voluntários mostrou a obstrução de linha aérea leve, acompanhada por uma sensação da tensão leve no peito ou uma sensação do desconforto.

Fingolimod pode causar o desenvolvimento de um bradycardia. A redução na tarifa de coração é normalmente observada dentro de uma hora depois de receber a primeira dose e consegue um máximo dentro de 6 horas. Há relatórios da condução da MÉDIA que reduz a velocidade e os relatórios individuais de casos passageiros do bloqueio de MÉDIA com a resolução espontânea.

Tratamento: em caso de uma dose excessiva, tomando a primeira dose de phongolimoda, é importante identificar as manifestações de bradycardia, e a monitorização pode ser necessitada até a manhã seguinte. É necessário medir regularmente a tarifa de coração e a pressão de sangue, e também conduzir ECG. Se a tarifa de coração for <45 bpm depois da primeira recepção, ou se os sinais ECG do grau ≥2th do bloqueio de MÉDIA aparecerem, ou se o intervalo QT for ≥500 msec, prolongue a monitorização durante a noite até que os sinais da disfunção cardíaca desapareçam o Ritmo. Se houver um bloqueio de MÉDIA do terceiro grau em qualquer momento do dia, é necessário assegurar a monitorização durante a noite. Fingolimod não é retirado do corpo pela diálise e plasmapheresis.

Vias de administração

No interior.

Precauções da substância Fingolimod

A chave pharmacodynamic o efeito de fingolimod é uma redução dependente da dose no número de lymphocytes no sangue periférico a 20-30% do seu montante inicial, devido a uma redistribuição reversível de lymphocytes nos tecidos lymphoid.

Desde que o fingolimod reduz o número de lymphocytes no sangue, o número de lymphocytes no sangue periférico não pode ser usado para avaliar as populações diferentes de lymphocytes em pacientes que recebem tratamento.

Em pacientes que recebem fingolimod, a determinação do número de células mononucleares necessita a coleção de grandes volumes do sangue (devido a uma redução no número de fazer circular lymphocytes). Antes da iniciação da terapia com fingolimod, deve obter um resultado de um teste de sangue clínico geral com uma fórmula de leucócito executada durante os 6 meses passados que precedem a iniciação da terapia, ou depois da abolição da terapia prévia.

Infecções

É necessário pospor a iniciação do tratamento com fingolimod em pacientes com a doença contagiosa grave na fase ativa antes da resolução desta condição. Desde que o uso de fingolimod pode aumentar o risco de infecções se desenvolvem, inclusive. Oportunista, durante o tratamento em pacientes com sintomas do processo contagioso é necessário executar medidas diagnósticas e terapêuticas eficazes.

A remoção de fingolimod depois da cessação do tratamento pode ocorrer dentro de 2 meses, por isso durante este período é necessário permanecer cauteloso sobre o desenvolvimento de infecções. Os pacientes que recebem fingolimod terapia devem instrui-los a notificar imediatamente o médico de todos os sintomas da infecção.

Com o desenvolvimento de infecções graves com a terapia, o tratamento com fingolimod deve ser descontinuado. O tratamento de renovação deve consistir só em se os benefícios da terapia excederem o risco possível.

No período de pós-marketing, os casos do desenvolvimento de leukoencephalopathy multifocal progressivo (PML) foram observados. PML é uma doença contagiosa oportunista causada pelo vírus JC, com um resultado fatal possível ou o desenvolvimento da inabilidade severa. O desenvolvimento de PML é só possível com a infecção com o vírus JC. Executando a análise da presença do vírus JC, é necessário considerar que o efeito de lymphopenia na exatidão dos resultados da prova para a presença de anticorpos ao vírus JC em pacientes que recebem fingolimod terapia não foi estudado. Também deve observar-se que um resultado de prova negativo da presença de um vírus JC não exclui a possibilidade de cair doente da infecção JC no futuro. Antes da nomeação de fingolimod, é necessário obter os resultados de MRI da primeira aplicação precedente de fingolimod durante 3 meses. Conduzindo estudos de MRI regulares, a frequência dos quais é determinada pelos padrões do diagnóstico e a monitorização da esclerose múltipla, o cuidado deve ser tomado quanto a dados que permitem PML suspeitado. Assim, MRI considera-se uma prioridade o método diagnóstico em pacientes com um alto risco de desenvolver PML. Se um PML for suspeitado, um MRI diagnóstico deve ser executado imediatamente e o tratamento com fingolimod deve ser parado antes que o diagnóstico de PML seja excluído.

No período de pós-marketing, os casos do desenvolvimento da meningite cryptococcal foram observados. Com o desenvolvimento de sintomas que permitem suspeitar o desenvolvimento desta condição, as medidas diagnósticas apropriadas devem ser executadas imediatamente. Quando o diagnóstico é confirmado, o tratamento apropriado deve ser começado.

Os pacientes que não têm uma história de evidência documentada de varicella ou uma vacinação completa contra o Vírus de Varicella zoster (VZV) devem ser protegidos para anticorpos a VZV antes da terapia inicial. A ausência de anticorpos ao vírus VZV, um curso cheio da vacinação deve ser conduzido antes da iniciação da terapia com fingolimod. Neste caso, a partida do tratamento deve ser posposta durante 1 mês para desenvolver uma resposta imunitária cheia à vacinação.

Edema de Macular

Desde então fingolimod terapia na dose recomendada em 0.5% de pacientes mostrou o desenvolvimento do edema da mácula com / sem sintomas clínicos principalmente durante 3-4 primeiros meses do tratamento, recomenda-se conduzir um exame ophthalmologic 3-4 meses depois da iniciação da terapia.

Em pacientes com uveitis na história, bem como em pacientes com a diabete de acompanhador mellitus, há um risco aumentado de sofrer do edema macular. Desde o uso de fingolimod em pacientes com PPC e diabete de acompanhador o mellitus não foi estudado, em pacientes com a diabete ou uveitis em uma anamnésia recomenda-se que um exame ophthalmological seja conduzido antes e durante o tratamento com fingolimod.

Quando as perturbações visuais são descobertas no contexto da terapia fingolimod, o exame do fundus, especialmente da área macular, é necessário. Em caso do edema da mácula, o tratamento com fingolimod deve ser parado. O recomeço da terapia com fingolimod depois do desenvolvimento do edema macular não foi estudado. O risco de sofrer de um edema repetido da mácula durante o recomeço da terapia com fingolimod não foi estudado. O tratamento de renovação só deve ocorrer se o benefício da terapia exceder o risco possível ao paciente.

Diabete

Os estudos do uso de fingolimod em pacientes com a diabete mellitus não foram conduzidos. O cuidado deve ser tomado usando fingolimod em pacientes desta categoria por causa do risco de sofrer do edema macular, para evitar o desenvolvimento do qual deve regularmente executar o controle oftálmico.

Bradyarrhythmia

Devido ao risco de desenvolver arrhythmias cardíaco sério, o fingolimod não deve ser usado em pacientes com o tipo II bloqueio de Mobits II AV ou mais alto, fraqueza de nó de seio ou bloqueio de sinoatrial. Desde pronunciado o bradycardia pode ser pobremente tolerado em pacientes com doença de artéria coronária, história de infarto do miocárdio, CHF, história de fracasso de coração, doença cerebrovascular, aumento incontrolado na pressão de sangue, ou sono não tratado severo apnea síndrome, o fingolimod não deve ser usado em tais pacientes. Desde que o uso de phyngolimoda leva a uma redução na tarifa de coração e, assim, Ao prolongamento do intervalo QT, não deve ser usado em pacientes com um prolongamento de intervalo QT significante (QTc> 470 milissegundos (femininos) ou> 450 milissegundos (macho).) Se um phylogolymer dever ser usado em pacientes nesta categoria, um cardiologista deve ser consultado antes da terapia inicial para selecionar a ótima Monitorização da atividade cardíaca, é possível até a manhã seguinte.

Depois de tomar a primeira dose de fingolimod, recomenda-se vigiar pacientes durante 6 horas, inclusive uma medição de tarifa de coração e pressão de sangue cada hora, eliminar manifestações de bradycardia. Todos os pacientes devem sofrer um exame ECG antes de tomar fingolimod e durante o período de monitorização de 6 horas.

Quando bradyarrhythmia se desenvolve no contexto da terapia com phygolymodoma, se necessário, as medidas apropriadas devem ser iniciadas, o paciente é a observação assegurada até a redução desta perturbação. Se uma terapia medicamentosa for necessária durante o período de monitorização depois de tomar a primeira dose, é necessário prolongar a observação pelo menos até a manhã do dia seguinte e repetir o exame depois de tomar a segunda dose de fingolimod.

A monitorização adicional também é necessitada nos seguintes casos:

- se a tarifa de coração depois 6 horas depois de receber fingolimod <45 bpm, ou é o valor mais pequeno durante o período de observação inteiro;

- no momento da primeira ocorrência de bloqueio da MÉDIA do 2o grau ou mais alto, segundo os dados ECG, 6 horas depois de ingestão do fingolimod;

- se o intervalo QTc no ECG é ≥500 milissegundos.

Quando o recomeço da terapia com fingolimod, é necessário controlar a atividade do CAS, bem como depois de tomar a primeira dose, em caso da interrupção da terapia:

- pelo menos 1 dia durante as 2 primeiras semanas de terapia;

- mais de 7 dias para a 3a ou 4a semana de tratamento;

- mais de 2 semanas depois que o tratamento durou mais de um mês.

É aconselhável evitar o uso de fingolimod em pacientes com fatores de risco para prolongar o intervalo QT, em determinado hypokalemia, hypomagnesemia, ou alongamento de intervalo QT congênito.

Todos os pacientes têm de conduzir um estudo de ECG antes da iniciação da terapia com phylogolimide e no fim do período de monitorização de 6 horas.

Em pacientes tratados com fingolimod, os casos muito raros da inversão da onda T no ECG foram registrados. Em caso da inversão da onda T, é necessário excluir a presença de outros sinais de myocardial ischemia no paciente. Quando suspeitado em myocardial ischemia, recomenda-se buscar o conselho de um cardiologista.

Intervalo de QT

Usando fingolimod em doses de 1.25 ou 2.5 mgs no estado de equilíbrio, o intervalo de QTcI (o intervalo QT ajustado segundo a tarifa de pulso baseada nos dados do paciente individual) foi extenso a 90% (CI: ≤13 milissegundos). Não houve dependência da ocorrência do alongamento de intervalo de QTcI na dose de fingolimod e a duração da terapia. O uso de drogas que estendem o intervalo QTc deve ser evitado em pacientes com hypokalemia ou alongamento de intervalo QT congênito.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

Em clínico e estudos de posregistro, os casos raros do desenvolvimento da síndrome da encefalopatia posterior reversível foram observados com fingolimod em uma dose de 0.5 mgs com os seguintes sintomas: uma dor de cabeça violenta com um ataque súbito, acompanhado por náusea e vômito, prejudicou consciência, perturbações visuais e apreensão. A condição é normalmente reversível, mas pode levar a ischemic ou golpe de hemorrhagic, portanto o diagnóstico atrasado e o adiamento do ataque da correção da condição podem levar a consequências neurológicas. Se a síndrome da encefalopatia posterior reversível for suspeitada, o fingolimod deve ser descontinuado.

O tratamento anteriormente conduzido com immunosuppressants e drogas que modificam o curso da doença

Substituindo a terapia com outras drogas que modificam o curso da doença do tratamento com fingolimod, deve considerar o mecanismo da ação da droga anteriormente usada e considerar o seu T1 / 2 para evitar o desenvolvimento de um efeito opressivo total sobre o sistema imune. Neste caso, o risco da reativação da doença deve considerar-se. Antes da iniciação da terapia com fingolimod, o resultado de um teste de sangue clínico geral com uma fórmula de leucócito executou depois que a abolição da terapia prévia deve ser obtida para ser convencida da cessação do seu efeito deprimente sobre o sistema imune (eg cytopenia).

Beta do interferon e acetato glatiramer

Em pacientes que receberam o tratamento prévio com beta do interferon ou acetato glatiramer, o tratamento com fingolimod pode ser começado imediatamente depois da terminação do uso das acima mencionadas drogas.

Natalizumab e teriflunomide

Com relação a T1 prolongado / 2 natalizumab e teriflunomide, o cuidado deve ser tomado modificando a terapia com drogas do tratamento com phylogolimide por causa do risco de desenvolver um efeito opressivo total sobre o sistema imune. Antes de começar phongolimoda depois do fim da terapia com natalizumab ou teriflunomide, uma avaliação individual completa da condição de cada paciente é necessitada.

Por via de regra, para a eliminação completa de natalizumab 2-3 meses do momento da descontinuação da terapia é necessitado. A retirada de teriflunomide do plasma de sangue é lenta e pode tomar de vários meses a 2 anos sem um procedimento de eliminação acelerado.

Alemtuzumab

Devido ao mecanismo da ação de alemtuzumab e o seu efeito imunossupressor, o uso de phylogolide depois que a cessação da terapia alemtuzumab não é recomendada, a menos que o benefício esperado exceda o risco possível de um determinado paciente.

Terminação de tratamento com fingolimod

Depois da abolição do tratamento com fingolimod, um intervalo de 6 semanas sem tratamento é necessário para retirar o fingolimod da circulação sanguínea. Na terminação da recepção fingolimod é necessário considerar, aquela normalização da quantidade de lymphocytes ocorre durante 1-2 meses depois da aplicação última fingolimod. Desde a aplicação de immunosuppressants dentro de 1-2 meses depois que a terminação da administração fingolimod pode suprimir além disso o sistema imune, o cuidado deve ser tomado usando immunosuppressants um pouco depois da terminação do tratamento com fingolimod.

Disfunção do fígado

Recomenda-se controlar a atividade de hepatic transaminases e concentrações bilirubin durante os 6 meses que precedem a iniciação da terapia com fingolimod. A ausência de manifestações clínicas do dano hepático, a atividade de hepatic transaminases é recomendada para 1, 3, 6, 9 e 12 meses do tratamento, e logo periodicamente. A atividade aumentada de hepatic transaminases ≥5 VGN necessita estudos bioquímicos mais frequentes do soro, inclusive a determinação de concentração bilirubin e atividade de AP. Quando os sintomas aparecem o que sugere uma violação da função de fígado (vômito e náusea da etiologia desconhecida, icterícia, dor abdominal, fadiga, anorexia, cor escura da urina), é necessário conduzir um estudo da atividade de enzima hepatic, e se o dano hepático for descoberto, deixe de tomar phylogolide.

Sistema respiratório

Os pacientes com o desenvolvimento suspeitado de perturbações do sistema respiratório são recomendados a executar spirometry.

Influência na capacidade de dirigir transportes e mecanismos. Os pacientes que têm tais efeitos indesejáveis como vertigem e prejuízo visual usando fingolimod não devem ser controlados por transportes ou mecanismos até que estes efeitos de lado desapareçam completamente. É necessário controlar a condição do paciente durante 6 primeiras horas depois da primeira recepção do fingolimod antes de começar o controle de transportes.

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