Instrução de uso: Venlafaxine

O nome latino da substância Venlafaxine

Venlafaxinum (gênero. Venlafaxini)

Nome químico

1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) etilo] cyclohexanol (como hidrocloreto)

Fórmula grossa

C17H27NO2

Grupo farmacológico:

Antidepressivos

A classificação (ICD-10) nosological

F32 episódio Depressivo: subdepressão de Adynamic; Astheno-adynamic estados subdepressivos; desordem de Asthenodepressive; desordem Astheno-depressiva; o estado de Asthenodepressive; estado Astheno-depressivo; Desordem Depressiva Principal; depressão de Vyaloapatichesky com retardação; depressão dupla; pseudodement depressivo; doença depressiva; desordem de humor depressiva; desordem depressiva; desordem de humor depressiva; estado depressivo; desordens depressivas; síndrome depressiva; síndrome depressiva larviated; síndrome depressiva com psicoses; máscaras abaixadas; Depressão; Depleção de Depressão; Depressão com os fenômenos de inibição dentro da armação de cyclothymia; a Depressão sorri; depressão de Involutional; melancolia de Involutionary; depressão de Involutional; desordem maníaco-depressiva; Depressão Mascarada; Ataque Melancólico; depressão neurótica; depressão neurótica; Depressão Superficial; depressão orgânica; síndrome depressiva orgânica; depressão simples; Síndrome melancólica simples; depressão de Psychogenic; depressão reativa; depressão reativa com sintomas psychopathological moderados; estados depressivos reativos; depressão reativa; depressão periódica; síndrome depressiva sazonal; depressão de Severostatic; Depressão Senil; Depressão Senil; Depressão Sintomática; depressão de Somatogenic; depressão de Cyclotymic; Depressão de Exogenous; depressão endógena; Condições Depressivas Endógenas; Depressão Endógena; síndrome depressiva endógena

F33 desordem depressiva Periódica: desordem depressiva principal; depressão secundária; Depressão Dupla; pseudodement depressivo; desordem de humor depressiva; desordem depressiva; desordem de humor depressiva; estado depressivo; síndrome depressiva; máscaras abaixadas; Depressão; a Depressão sorri; depressão de Involutional; depressão de Involutional; Depressão Mascarada; Ataque Melancólico; depressão reativa; depressão reativa com sintomas psychopathological moderados; estados depressivos reativos; depressão de Exogenous; depressão endógena; Condições Depressivas Endógenas; Depressão Endógena; síndrome depressiva endógena

Código de CAS

93413-69-5

Características da substância Venlafaxine

Antidepressivo. Nervo inibidor de recompreensão de serotonin e norepinephrine.

O hidrocloreto de Venlafaxine é uma substância cristalina branca ou quase branca. A solubilidade na água é 572 mgs / ml. O octanol / coeficiente de partição de água é 0.43. O peso molecular é 313.87.

Farmacologia

Ação farmacológica - antidepressivo.

O efeito antidepressivo de venlafaxine em seres humanos é devido ao aumento na atividade neurotransmitter no sistema nervoso central. Em estudos pré-clínicos, mostrou-se que os venlafaxine e o seu metabolite ativo, O-desmethylvenlafaxine (ODB), são nervos inibidores potentes da apreensão neuronial inversa de serotonin e norepinephrine e nervos inibidores débeis da recompreensão dopamine. Venlafaxine e EFA em vitro não têm afinidade significante para muscarinic, histaminergic, alfa 1 receptores-adrenergic, não tenha a capacidade de inibir MAO.

Pharmacokinetics

Depois da ingestão, o venlafaxine absorve-se bem e extensivamente metaboliza-se no fígado. Depois de tomar uma dose única, pelo menos 92% absorvem-se, bioavailability absoluto é aproximadamente 45% (devido ao metabolismo presistêmico). A comida não afeta significativamente a absorção e a biotransformação de venlafaxine.

O lançamento de venlafaxine de uma forma de dosagem de lançamento segurado ocorre pela difusão pela membrana de esferóide e é independente do pH. Recebendo venlafaxine o hidrocloreto na forma de cápsulas com o lançamento modificado (150 mgs uma vez por dia), abaixe valores de Cmax (150 ng / ml para venlafaxine e 260 ng / ml para EFA) e valores de Tmax mais altos (5.5 h de venlafaxine e 9 h de EFA) do que com pastilhas de lançamento imediato (Cmax venlafaxine com 75 mgs duas vezes por dia é 225 ng / ml, EFA - 290 ng / ml), Tmax - 2 h (venlafaxine) e 3 h (EFA). Recebendo doses diárias iguais do hidrocloreto venlafaxine, na forma de pastilhas de lançamento imediato (como em duas ou três doses) ou na forma de cápsulas com o lançamento modificado de venlafaxine e EFA (AUC), a exposição foi comparável tanto em regimes de dosagem como oscilações plásmicas que os níveis de venlafaxine e EFA estiveram ligeiramente menos quando tomado na forma de cápsula. Por isso, as cápsulas de lançamento modificadas fornecem uma tarifa mais baixa, mas o mesmo grau da absorção de venlafaxine em comparação com as pastilhas de lançamento imediatas.

Atar à proteína plásmica é 27% ± 2% (venlafaxine, na variedade de concentração de 2.5 a 2215 ng / ml) e 30% ± 12% (EFA, na variedade de concentração de 100 para 500 ng / ml).

Metabolizado principalmente com a formação de um metabolite único farmacologicamente ativo (EFA), bem como vário inativos - N-desmethylvenlafaxine, N, O-didezmethylvenlafaxine, etc.

Extenso / Metabolizans Débil

Em vitro os estudos mostraram que o O-demethylation de venlafaxine com a formação de EFA ocorre com a participação de CYP2D6 isoenzyme. Isto confirmou-se em um estudo clínico mostrando que os pacientes com um nível baixo de CYP2D6 ("débil metabolizar") tinham levantado níveis plásmicos de venlafaxine e tinham reduzido níveis de EFA em comparação com pessoas com um nível CYP2D6 normal ("extenso metabolizar"). Contudo, as diferenças clinicamente significantes não se esperam usando venlafaxine em agentes metabolizam débeis e extensos, o total venlafaxine e venerexine AUC (venlafaxine + EFA) a exposição foi semelhante em ambos os grupos, e a atividade farmacológica e eficácia de venlafaxine e EFA são aproximadamente o mesmo.

As concentrações de plasma de equilíbrio tanto de venlafaxine como de EFA realizam-se dentro de 3 dias da administração repetida. Os pharmacokinetics de venlafaxine e EFA são lineares na variedade de doses diárias 75-450 mgs tomados / dia (cada 8 horas). O despejo plásmico, T1 / 2 e o volume da distribuição no estado de equilíbrio foi inalterado tanto para venlafaxine como para EFA depois de múltiplas doses. No estado de equilíbrio, o venlafaxine e despejo plásmico EFA foi 1.3 ± 0.6 l / h / quilograma e 0.4 ± 0.2 l / h / quilograma, T1 / 2 ± 5 ± 2 h e 11 ± 2 h, distribuição de volume - 7.5 ± 3.7 l / quilograma e 5.7 ± 1.8 l / quilograma, respectivamente.

Excreta-se principalmente pelos rins: aproximadamente 87% da dose excretam-se na urina durante 48 horas (5% inalterados, 29% não conjugaram EFA, 26% conjugaram EFA, 27% outro metabolites inativo).

Dependência de parâmetros pharmacokinetics em alguns fatores

Idade e gênero

Os dados da população pharmacokinetic a análise de 404 pacientes que tomam venlafaxine em dois estudos (inclusive duas vezes por dia e três vezes diariamente) indicam que a idade e o sexo não afetam os parâmetros pharmacokinetic de venlafaxine.

Função de fígado prejudicada

Em 9 pacientes com a cirrose do fígado depois de receber venlafaxine, os parâmetros pharmacokinetic alteraram-se significativamente: um alongamento de T1 / 2 (aproximadamente 30%) e uma redução no despejo (aproximadamente 50%) de venlafaxine, para EFA-T1 / 2, aumentado até 60%, o despejo diminuiu em 30%. Houve uma larga variabilidade nestes parâmetros em pacientes. Três pacientes com a cirrose grave experimentaram uma maior redução do despejo venlafaxine (aproximadamente 90%).

No segundo estudo, o venlafaxine usou-se intravenosamente e intravenosamente em sujeitos sãos (n = 21), bem como em pacientes com o brando (A Criança-Pugh A, n = 8) e moderado (A Criança-Pugh B, n = 11) graus do prejuízo hepatic. Quando administrado oralmente em pacientes com a função de hepatic prejudicada, um aumento em bioavailability de 2-3 vezes, um aumento em T1 / 2 por aproximadamente de 2 pregas, e uma redução no despejo de mais de 2 pregas do que comparado com pessoas sãs observaram-se. Houve uma larga variabilidade nestes parâmetros em pacientes.

Função renal prejudicada

Em pacientes com a função renal prejudicada (glomerular tarifa de filtração 10-70 ml / minuto), houve um aumento em venlafaxine T1 / 2 em aproximadamente 50% e uma redução no despejo até 24%. Os parâmetros pharmacokinetic de EFA variaram como se segue: T1 / 2 aumentou até 40%, enquanto os valores de despejo permaneceram normais. Em pacientes de diálise, T1 / 2 venlafaxine alongaram até 180%, e o despejo reduzido em 57%; para EFA, o T1 / 2 alongamento foi aproximadamente 142% e o despejo reduzido em aproximadamente 56%. A variabilidade destes parâmetros observou-se.

Carcinogenicidade, mutagenicity, efeitos sobre fertilidade

Em estudos da carcinogenicidade em ratos e ratos, quando venlafaxine se administrou a animais em doses até 120 mgs / quilograma / dia durante 18 meses (rato) e 24 meses (ratos), não houve aumento na incidência de tumores.

Venlafaxine e / ou o seu metabolite EFA não mostrou a atividade mutagenic em um número de em vivo e em testes de vitro, incl. no teste de Ames usando tensões bacterianas da Salmonela typhimurium, no teste de mutações genéticas em células mamíferas, na irmã chromatid teste de câmbio, etc. Contudo, o efeito clastogenic em um em teste vivo de aberrações cromossômicas em células de tutano de osso em ratos machos que recebem doses equivalentes a 200 MPhC (calculando em mg / quilograma) ou 50 MPHR (calculado em mg / m2); este efeito não se manifestou em doses equivalentes a 67 MPhD (mg / quilograma) ou 17 MPhR (mg / m2).

Em estudos de ratos não houve efeito sobre a fertilidade em ratos femininos e machos quando as doses que excedem o MPD se aumentaram a 8 vezes (mg / quilograma) ou até 2 vezes (mg / m2) por animais.

Abuso e dependência

Em vitro os estudos mostraram que venlafaxine não tem de fato uma afinidade para opioid e receptores benzodiazepine, bem como para receptores phencyclidine e receptores de N metilo D aspartate (NMDA) glutamate. Em estudos experimentais, não houve estimulação CNS significante (em roedores) e nenhum efeito excitativo ou inibitivo significante sobre o sistema nervoso central (em primazes). Durante as pesquisas clínicas de venlafaxine, nenhum caso do abuso se observou. Contudo, esta observação não foi a monitorização sistemática, e cuidadosa de pacientes com uma história do abuso de droga necessita-se.

Pesquisas clínicas

Pastilhas com lançamento imediato

Testes a curto prazo

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine no tratamento da depressão estabeleceu-se em 5 provas a curto prazo controladas pelo placebo. Quatro destas provas tinham uma duração de 6 semanas e incluíram clientes externos com a depressão séria (segundo o DSM-III ou os critérios DSM-III-R): em 2 estudos, as doses do paciente estiveram na variedade de 75 para 225 mgs / dia (recepção três vezes por dia); na 3a dose fixaram-se - 75; 225 e 375 mgs / dia (recepção três vezes por dia); no 4o, as doses de 25 usaram-se; 75 e 200 mgs / dia (recepção duas vezes por dia). O termo do 5o estudo foi 4 semanas, o estudo incluiu pacientes diagnosticados com a depressão séria com a melancolia (segundo os critérios DSM-III-R) passagem de tratamento interno e recepção venlafaxine em doses de 150 para 375 mgs / dia (recepção três vezes por dia).

Nestes cinco estudos, venlafaxine hidrocloreto foi significativamente superior ao placebo em pelo menos dois do três grande número de escala de psychometric: Hamilton que Classifica Conta de Avaliação de Depressão, a Avaliação de Escala de Hamilton e a Conta de Gravidade da Conta de Impressão Clínica Geral. Em estudos em clientes externos, as doses de 75 para 225 mgs / o dia foi o mais ótimo (em comparação com o placebo), enquanto em pacientes nas doses de hospital de aproximadamente 350 mgs / o dia foi mais eficaz. Os dados de 2 estudos com doses fixas indicam uma relação de resposta da dose na variedade de dose de 75-225 mgs / dia, ao passo que em doses acima de 225 mgs / dia nenhum aumento na eficácia se observou com doses crescentes.

A análise dos dados obtidos em pesquisas clínicas não revelou o efeito da idade ou o sexo de pacientes na eficácia do tratamento (nenhum estudo de eficácia especial se conduziu em pacientes idosos, aproximadamente 2/3 dos pacientes incluídos no estudo foram femininos).

Estudos de longo prazo

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine (uma forma de lançamento imediato de venlafaxine, pastilhas) como terapia de manutenção no tratamento da desordem depressiva periódica em clientes externos (quem são respondentes depois de um tratamento inicial de 26 semanas, isto é respondendo a terapia, segundo uma avaliação em escalas de psychometric) avaliou-se em um estudo controlado pelo placebo único até 52 semanas. Os respondentes que continuaram com a terapia venlafaxine nas mesmas doses tinham significativamente menos reincidências do que no grupo de placebo.

Cápsulas com lançamento modificado

Desordem depressiva principal

Testes a curto prazo

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine no tratamento da depressão estabeleceu-se em dois controlados pelo placebo, a curto prazo (8-e de 12 semanas) os estudos usando variedades de dose diferentes em pacientes adultos com a depressão séria (segundo o DSM-III-R ou os critérios DSM-IV), trataram o cliente externo. Em um estudo de 12 semanas, deram a pacientes doses de 75 para 150 mgs / dia (a dose média calculada no fim do estudo foi 136 mgs / dia), um estudo de 8 semanas usou doses de 75-225 mgs / dia (dose avara no momento da realização do estudo - 177 mgs / dia). A gravidade de sintomas em pacientes registrou-se usando várias escalas (inclusive a Escala de Hamilton, a Escala de Montgomery-Asberg, a Escala da Impressão Clínica Geral). Em ambos os estudos, venlafaxine hidrocloreto foi superior ao placebo e foi significativamente melhor do que o placebo na avaliação de alguns indicadores Hamilton Scale, inclusive a inquietude / somatization, prejuízo cognitivo, retardação e inquietude psiquiátrica.

A eficácia de venlafaxine na forma de cápsulas de lançamento modificadas no tratamento da depressão em pacientes hospitalizados não se estudou apropriadamente.

Estudos de longo prazo

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine (uma forma de venlafaxine cápsulas de lançamento modificadas) na terapia de manutenção do tratamento da depressão (desordem depressiva principal segundo os critérios DSM-IV) em clientes externos (respondendo à terapia de 8 semanas inicial com venlafaxine, os assim chamados respondentes, por escalas apropriadas) avaliou-se em um estudo controlado pelo placebo único até 26 semanas. Os respondentes que continuaram com a terapia venlafaxine tinham significativamente menos reincidências do que no grupo de placebo.

Desordem de inquietude generalizada (GAD)

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine na forma de cápsulas de lançamento modificadas no tratamento do PONTEIRO (critérios de DSM-IV) em clientes externos estabeleceu-se em dois estudos controlados pelo placebo de 8 semanas com doses fixas (75, 150 e 225 mgs / dia no primeiro, segundo, 75 e 150 mgs / dia) e em dois ensaios controlados do placebo de 6 meses, um com doses fixas, outro com uma variedade de dose.

Fobias sociais (SF)

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine na forma de cápsulas de lançamento modificadas estabeleceu-se em quatro multicentro de 12 semanas duplo cego, ensaios controlados do placebo, bem como em um estudo controlado pelo placebo duplo cego, de 6 meses, no tratamento de CF (critérios de DSM-IV) em pacientes adultos em uma base de cliente externo usando uma variedade de doses de 75-225 mgs / dia.

Desordem pânica

A eficácia do hidrocloreto venlafaxine na forma de cápsulas de lançamento modificadas estabeleceu-se em dois duplos cegos, de 12 semanas, multicentro, ensaios controlados do placebo (usando uma variedade de dose de 75-150 mgs / dia em um estudo e 75-225 mgs / dia no outro) desordem pânica com / sem agorafobia (critérios de DSM-IV) em pacientes adultos em uma base de cliente externo.

Use em pacientes idosos

Em provas de premarketing controladas pelo placebo, a eficácia de venlafaxine (na forma de cápsulas de lançamento modificadas) entre pacientes com depressão, PONTEIRO, SF e desordem pânica foi aproximadamente 4% (14/357), 6% (77/1381), 1% (10/819) e 2% (16/1001) de pacientes foram 65 anos da idade ou mais velho. Em estudos da Fase 3 e a Fase 2, de 2897 pacientes deprimidos que recebem venlafaxine (na forma de pastilhas de lançamento imediato), 12% (de 357) de pacientes foram 65 anos da idade ou mais velho. Nestes estudos, em geral, não houve diferença na eficácia e a segurança de venlafaxine em pacientes deste grupo de idade comparado com pacientes mais jovens. Contudo, é impossível excluir a possibilidade da hipersensibilidade a drogas em alguns pacientes. Como com o tratamento com outros antidepressivos, vários casos de hyponatremia e a síndrome da substância segreda inadequada do hormônio antidiurético (normalmente em pacientes idosos) observaram-se com venlafaxine.

Aplicação da substância Venlafaxine

Segundo o Register1 estatal, venlafaxine hidrocloreto na forma de pastilhas, pastilhas de lançamento prolongado / cápsulas, as cápsulas de lançamento modificado indicam-se para a depressão (tratamento, prevenção da reincidência).

Segundo a Referência a Escrivaninha de Médicos (2009) 2, venlafaxine hidrocloreto na forma de pastilhas de lançamento imediato indica-se para o tratamento da depressão. O hidrocloreto de Venlafaxine na forma de cápsulas com o lançamento modificado indica-se para o tratamento de depressão, desordem de inquietude generalizada, fobia social, desordem pânica.

Contra-indicações

A hipersensibilidade, a administração simultânea de nervos inibidores MAO (ver "Precauções").

Restrições no uso

O infarto do miocárdio recentemente sofrido e a angina movediça, modificações na pressão de sangue, aumentaram a pressão intraocular e a glaucoma de fechamento de ângulo, condições maníacas na anamnésia, inicialmente reduziu o peso corporal, renal / hepatic insuficiência, idade a 18 anos (segurança e eficácia não estabelecida).

Aplicação em gravidez e lactação

Durante a gravidez, o uso só é possível em caso da emergência (os estudos de segurança adequados e estritamente controlados em mulheres grávidas não se executam).

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Efeitos de Teratogenic. Venlafaxine não causou defeitos desenvolventes na descendência de ratos e coelhos que o recebem em doses até 11 vezes (ratos) ou 12 vezes (coelhos) que excedem o MPDR (calculado no mg / quilograma), ou 2.5 vezes (ratos) e 4 vezes (coelhos) acima do MPDCH (calculando no mg / m2). Contudo, em ratos (se venlafaxine se começou para dar-se durante a gravidez e continuar-se até o fim do período alimentício), o peso corporal dos bezerros reduzidos, o número de partos de criança morta aumentados, a mortalidade dos jovens aumentados durante 5 primeiros dias da alimentação. A causa destas mortes é desconhecida, estes efeitos observaram-se em doses de 10 vezes (mg / quilograma) ou 2.5 vezes (mg / m2) excesso do MPD. Não houve efeito sobre a mortalidade infantil em ratos em doses que excedem os tempos MPD 1.4 (mg / quilograma) ou 0.25 vezes MPDR (mg / m2).

Efeitos de Nonteratogenic. Marcando venlafaxine no III trimestre da gravidez, o médico deve avaliar cuidadosamente o risco potencial e benefício do seu uso. Na prática clínica, um número de efeitos adversos em recém-nascidos observaram-se se suas mães receberam venlafaxine, outro serotonin e nervos inibidores de recompreensão noradrenaline ou SSRIs, antes ou imediatamente antes do parto, incl. aflição respiratória, cyanosis, apnea, convulsões, temperatura do corpo movediça, vômito, hipoglicemia, hyperreflexia, tremor, excitabilidade, grito contínuo. Estes efeitos adversos associam-se com efeitos tóxicos diretos ou com, possivelmente, uma manifestação da síndrome de efeitos de descontinuação em um recém-nascido. Deve observar-se que em alguns casos o quadro clínico foi semelhante à síndrome serotonin.

O efeito do hidrocloreto venlafaxine em trabalho e entrega em seres humanos é desconhecido.

Venlafaxine e o seu metabolite ativo EFA penetram o leite de peito de mulheres. Considerando o risco potencial de efeitos de lado sérios em crianças amamentadas, lactating mulheres deve parar a amamentação ou o uso da medicina (conforme a importância de drogas da mãe).

Efeitos de lado de venlafaxine

Segundo a referência a escrivaninha de médicos (2009) 2

Pastilhas com lançamento imediato

Os efeitos de lado associaram-se com a descontinuação do tratamento

19% de pacientes (537/2897) com a depressão que recebe venlafaxine durante a fase 2 e a fase 3 estudam o tratamento descontinuado devido a efeitos de lado. Os efeitos mais comuns (1%) que foram a causa da descontinuação da terapia e consideraram para mediar-se na medicação (isto é, aproximadamente 2 ou mais vezes mais muitas vezes para observar-se com venlafaxine comparado com o placebo) foram o seguinte (em parênteses a percentagem no placebo de grupo): sonolência 3% (1%), insônia 3% (1%), vertigem 3% (<1%), dor de cabeça 3% (1%), inquietude 2% (1%), nervosidade 2% (<1%), asthenia 2% (<1%); a boca seca 2% (<1%), náusea 6% (1%), prejudicou a ejaculação 3% (<1%), 2% suam (<1%).

Os efeitos de lado observam-se em ensaios controlados

Os efeitos de lado mais comuns associados com a toma venlafaxine hidrocloreto (a frequência da ocorrência 5% ou mais) não são equivalentes na frequência da ocorrência no grupo de placebo, isto é quando tomar venlafaxine hidrocloreto pelo menos 2 vezes mais muitas vezes se observou do que no grupo de placebo (ver a Tabela 1), asthenia, sudação, náusea, constipação, anorexia, vômito, sonolência, boca seca, vertigem, nervosidade, inquietude, o tremor, visão nublada, prejudicou a ejaculação / orgasmo e impotência em homens.

Os efeitos de lado observados com uma frequência de 1% em pacientes tratam-se com o hidrocloreto venlafaxine (a Tabela 1). A tabela 1 mostra os efeitos de lado observados em pacientes que recebem venlafaxine hidrocloreto na forma de pastilhas em doses de 75-375 mgs / dia de provas a curto prazo (4-e de 8 semanas). Estes efeitos observaram-se com uma frequência de 1% e excederam a frequência de placebo. A mesa mostra a percentagem de pacientes em cada grupo que tiveram pelo menos um efeito de lado acessório durante o período de tratamento. Os efeitos de lado agrupam-se usando o dicionário de terminologia padrão COSTART.

Tabela 1

Os efeitos de lado observam-se durante 4-8 semanas de pesquisas clínicas controladas pelo placebo no tratamento de pacientes com a depressão

- % de lessthan2
* só registrou-se em homens

** só registrou-se em mulheres

Os efeitos de lado observaram em pesquisas clínicas controladas pelo placebo no tratamento de pacientes com a desordem pânica (a percentagem da ocorrência deste efeito de lado no grupo que recebe venlafaxine [n = 1001] indicou-se ao lado do nome, entre parênteses - no grupo de placebo [n = 662]):

O corpo no conjunto: asthenia - 10% (8%).

Sistema cardiovascular: hipertensão - 4% (3) %, vasodilation (principalmente marés) - 3% (2%).

Sistema digestivo: náusea - 21% (14%), boca seca - 12% (6%), constipação - 9% (3%), anorexia - 8% (3%).

Sistema nervoso: insônia 17% (9%), sonolência - 12% (6%), vertigem - 11% (10%), tremor - 5% (2%).

Pele: sudação - 10% (2%).

Sistema de Genitourinary: libido reduzido - 4% (2%), violação de ejaculação (inclusive ejaculação atrasada) - 8% (<1%) e impotência 4% (<1%) em homens; desordens orgásticas (inclusive orgasmo atrasado, anorgasmia) em mulheres - 2% (<1%).

Deve ser levado em consideração que os dados de efeito de lado obtidos em estudos controlados pelo placebo não podem usar-se para predizer a ocorrência de efeitos de lado na prática médica regular, porque a posição de pacientes e outros fatores se diferencia daqueles que prevaleceram em pesquisas clínicas. Semelhantemente a frequência da ocorrência de efeitos de lado (em por cento) nas mesas pode diferenciar-se dos obtidos por outros pesquisadores clínicos, desde que cada teste de drogas pode conduzir-se com um jogo diferente de condições. Contudo, estes números dão ao doutor uma ideia da contribuição relativa da própria substância e outros fatores (não relacionado a drogas), ao desenvolvimento de efeitos de lado drogando-se na população.

Modificação de funções vitais

Pastilhas com lançamento imediato

Em pesquisas clínicas, considerou-se que, tomando venlafaxine, a tarifa de pulso se aumentou até 3 golpes por minuto, a média de todos os grupos de pacientes que recebem doses diferentes (comparado com o placebo, onde não houve tais modificações). Em estudos com uma variedade de doses de 200-375 mgs / dia (dose média - mais de 300 mgs / dia), a tarifa de pulso aumentou-se em uma média de 2 golpes por minuto (em comparação com o placebo, onde houve uma redução de 1 golpe por minuto).

Em pesquisas clínicas controladas com o uso de venlafaxine, um aumento no PAPAI na variedade 0.7-2.5 mm Hg associou-se. (para todos os grupos de pacientes) comparou-se com o placebo, onde houve uma redução no PAPAI na variedade de Hg de 0.9-3.8 mm. Neste caso, o aumento na pressão de sangue foi dependente da dose (ver "Precauções", hipertensão persistente).

Cápsulas com lançamento modificado

No premarketing de ensaios controlados do placebo em pacientes com um grande episódio depressivo que receberam o hidrocloreto venlafaxine durante até 12 semanas, em que a terapia terminou, uma tarifa de pulso média de 2 golpes por minuto observou-se comparada com o placebo (1 aumento de ppm). Os resultados semelhantes obtiveram-se no premarketing de ensaios controlados do placebo em pacientes com o PONTEIRO (até 8 semanas do tratamento). No premarketing de ensaios controlados do placebo em pacientes com SF que receberam venlafaxine durante até 12 semanas, a tarifa de pulso aumentou-se em uma média de 3 golpes por minuto (no grupo de placebo, um aumento de 1 golpe por minuto). No premarketing de ensaios controlados do placebo em pacientes com a desordem pânica que receberam venlafaxine durante até 12 semanas, a tarifa de pulso aumentou-se em uma média de 1 golpe por minuto (no grupo de placebo, uma redução de menos de 1 golpe por minuto).

Modificação em indicadores de laboratório

Segundo os resultados do laboratório que controla executado durante as pesquisas clínicas de venlafaxine (pastilhas, cápsulas), as diferenças por meio de estatística significantes (em comparação com o placebo) observaram-se no nível de colesterol de soro. Assim, no tratamento do venlafaxine (pastilhas) em pacientes com a depressão durante pelo menos 3 meses, um aumento clinicamente significante no colesterol registrou-se em 5.3% de pacientes comparados com o placebo de 0% (baseado em ensaios controlados do placebo de 12 meses).

Modificação de ECG

A comparação de ECG em pacientes que recebem venlafaxine hidrocloreto (n = 769) e placebo (n = 450) em pesquisas clínicas controladas mostrou que uma diferença por meio de estatística significante foi só um aumento na tarifa de coração com venlafaxine.

Participação

Incompatível com nervos inibidores MAO (ver "Precauções").

A aplicação simultânea de cimetidine e venlafaxine em 18 voluntários sãos no momento de concentrações de equilíbrio de ambas as substâncias levou à inibição do metabolismo de venlafaxine durante "a primeira passagem" pelo fígado, uma redução no despejo de venlafaxine em aproximadamente 43% e um aumento em AUC e Cmax em 60%, enquanto cimetidine não afetou o pharmacokinetics de EFA (que está presente no fluxo sanguíneo sistêmico em um montante muito maior do que venlafaxine); a atividade farmacológica total de venlafaxine + EFA aumentou só ligeiramente; a interação de venlafaxine e cimetidine pode ser mais pronunciada em pacientes no contexto da hipertensão, prejudicou a função de fígado e em pessoas idosas (a cautela deve ter-se).

Não houve interação entre diazepam e o seu metabolite ativo, desmethyldiazepam e venlafaxine e o seu metabolite (EFA), em 18 voluntários sãos com uma dose única de diazepam contra venlafaxine em condições de equilíbrio.

A administração de uma dose oral única de haloperidol contra venlafaxine em condições equilibrated em 24 voluntários sãos levou a uma modificação nos parâmetros pharmacokinetic de haloperidol: uma redução no despejo total de haloperidol em 42%, um aumento em AUC em 70% e Cmax em 80%; enquanto T1 / 2 permaneceu inalterado.

Uma entrada de lítio oral única não afetou o pharmacokinetics de venlafaxine (e também EFA) no equilíbrio em 12 homens sãos. Venlafaxine também não alterou os parâmetros pharmacokinetic de lítio.

Venlafaxine não aumentou concentrações livres no sangue de outro, concomitantly recepção de drogas com a alta atadura à proteína (devido à atadura baixa de venlafaxine e EFA à proteína plásmica).

Em vitro os estudos mostraram que venlafaxine é um nervo inibidor débil de CYP2D6 isoenzyme e não inibe isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19.

Venlafaxine não afeta o pharmacokinetics de imipramine e o seu metabolite ativo; semelhantemente o imipramine não afeta o pharmacokinetics de venlafaxine e o seu metabolite ativo.

Uma entrada risperidone oral única contra venlafaxine em condições equilibrated acompanhou-se por um aumento de 32% em risperidone AUC devido a uma inibição leve do metabolismo CYP2D6-mediado de risperidone ao metabolite ativo (9-hydroxy-risperidone), enquanto a atividade farmacológica total (risperidone + metabolite) não se modificou.

Em pesquisas clínicas, nenhuma interação de venlafaxine com drogas metabolizadas com a participação de CYP3A4 (inclusive alprazolam, diazepam, terfenadine) se identificou.

A administração de uma dose oral única de indinavir no contexto de venlafaxine em um estado de equilíbrio em 9 voluntários sãos reduziu AUC e Cmax de indinavir em 28% e 36%, respectivamente (a significação clínica do fenômeno é desconhecido).

Uma dose única de etanol (0.5 g / quilograma) não tinha efeito sobre o pharmacokinetics de venlafaxine e EFA tomando venlafaxine 150 mgs / dia (em 15 homens sãos).

Dose excessiva

Sintomas: as modificações no ECG (o prolongamento do intervalo QT, obstrução do pacote do pacote, a expansão do complexo QRS, etc.), seio e ventricular tachycardia, bradycardia, hypotension, vertigem, prejudicaram a consciência da gravidade variada (da sonolência à coma), apreensão, resultado.

Tratamento: o uso de carvão vegetal ativado, a indução do vômito, lavage gástrico (para reduzir a absorção). Manutenção de linha aérea patency para ventilação adequada e oxigenação. Recomenda-se controlar estreitamente e controlar o ritmo do coração e outras funções vitais, terapia sintomática e sustentadora. A eficácia de tais atividades como diuresis forçado, diálise, hemoperfusion e transfusão de sangue de câmbio é improvável. Não há antídoto específico.

No pós-marketing de estudos, os casos da dose excessiva venlafaxine observaram-se principalmente com o uso simultâneo de álcool e / ou outras medicações.

Vias de administração

No interior, comendo.

Precauções da substância Venlafaxine

Prejuízo clínico e risco de suicídio

Em estudos a curto prazo de desordem depressiva principal segundo o DSM-IV (Manual diagnóstico e Estatístico de Desordens Mentais (4o editor) - O Manual diagnóstico e Estatístico de Desordens Mentais, a 4a edição) e outras doenças mentais, houve um aumento no suicida (o risco de intenção suicida ou tentativas no suicídio) com antidepressivos comparados com o placebo em crianças, adolescentes e jovens (18-24 anos). Prescrevendo venlafaxine ou qualquer outro antidepressivo, os pacientes destes grupos de idade devem avaliar o risco possível. Em estudos a curto prazo em adultos mais de 24 anos da idade, mostrou-se que o risco de suicidality com antidepressivos comparados com o placebo não aumenta, e em pacientes mais de 65 anos da idade que reduz. A depressão e algumas outras doenças mentais associam-se com um risco aumentado do suicídio. Quando a terapia antidepressiva, especialmente no início do tratamento, necessita a monitorização cuidadosa de pacientes de qualquer idade da detecção oportuna da deterioração clínica, modificações comportamentais suicidas ou excepcionais. Os parentes de pacientes e pessoas que cuidam deles têm de estar sabendo a necessidade de monitorização fechada de pacientes e informação oportuna do doutor.

Deve alertar-se a quando a inquietude, a agitação, os ataques pânicos, a insônia, a irritabilidade, a agressividade, a hostilidade, akathisia, a hipomania ou a mania, outros sintomas do comportamento excepcional de pacientes, bem como umas tendências suicidas, e imediatamente informam estes sintomas ao doutor de trato.

Venlafaxine não se usa em pacientes menor da idade de 18 (ver "Restrições no Uso").

A combinação com nervos inibidores MAO (ver "Contra-indicações")

O tratamento com venlafaxine não deve começar-se antes do que 14 dias depois do fim da entrada de nervos inibidores MAO, à sua vez, o tratamento com nervos inibidores MAO não poder começar antes do que 7 dias depois da retirada de venlafaxine. Com a administração simultânea de venlafaxine e nervos inibidores MAO, é possível desenvolver reações aversas severas (inclusive tremor, myoclonus, sudação excessiva, náusea, vômito, inundação, vertigem, hyperthermia com sinais semelhantes a síndrome maligna neuroleptic, apreensão, até e inclusive o resultado letal).

Hipertensão persistente

Em alguns pacientes, a hipertensão venlafaxin-induzida persistente desenvolve-se durante o tratamento, definido como um aumento na pressão diastolic na posição propensa (dADL) Hg de ≥90 mm. Arte. e Hg de 10 mm ≥. Arte. em relação à base (base) nível quando medido durante as três visitas consecutivas ao médico.

No premarketing de estudos, usando três doses fixas de venlafaxine-75, 225 e 375 mgs / dia na forma de pastilhas de lançamento imediato comparadas com o placebo, o aumento avaro em dADL em 375 mgs / o grupo de dia foi 7 no fim da 6a semana, Hg. de 2 mm ao passo que nos grupos de pacientes que tomam doses de 75 mgs e 225 mgs / dia, não houve mudanças significativas (no grupo de placebo houve uma redução no doppler por Hg de 2.2 mm). A análise executou em pacientes que encontram o critério da presença da hipertensão persistente, revelou um aumento dependente da dose na incidência da sua ocorrência. Em doses de menos de 100 mgs venlafaxine / dia, a hipertensão persistente observou-se em 3% de casos, 101-200 mgs / dia - 5%, 201-300 mgs / dia - 7%, mais de 300 mgs / dia - 13% (placebo - 2%).. A análise em pacientes com a hipertensão persistente e 19 pacientes que pararam o tratamento devido ao desenvolvimento da hipertensão (menos de 1% do número total de pacientes que tomam venlafaxine), encontrou que a maior parte do tempo o DADL aumentou por Hg de 10-15 mm. Arte. No entanto, um aumento prolongado no DADL pode ter consequências aversas. Por isso, a monitorização regular da pressão de sangue em pacientes que tomam venlafaxine recomenda-se. Em casos da pressão de sangue prolongada, uma redução de dose ou uma decisão de descontinuar a droga devem tomar-se.

No premarketing de estudos em pacientes com a desordem depressiva principal, venlafaxine hidrocloreto na forma de cápsulas com o lançamento modificado em doses de 75-375 mgs / dia em 3% de casos (19/705), a hipertensão persistente observou-se. Em pacientes com a desordem de inquietude generalizada, tomando venlafaxine em doses de 37.5-225 mgs / dia, a hipertensão persistente observou-se em 0.5% de casos (5/1011). Em pacientes com fobias sociais que receberam doses de 75-225 mgs / dia, a hipertensão persistente observou-se em 1.4% de casos (4/277). O número de pacientes nestes estudos, que receberam doses acima de 300 mgs / dia, foi insuficiente para estimar a frequência da elevação de BP nas doses mais altas.

Mydriasis

Desde que se informou sobre o desenvolvimento de mydriasis no tratamento de venlafaxine, a prudência deve usar-se em pacientes com a pressão intraocular aumentada ou com o risco de desenvolver um ataque agudo da glaucoma de fechamento de ângulo.

Insônia e nervosidade

Uma análise combinada da curto prazo, duplo cego, os ensaios controlados do placebo em pacientes com a depressão mostraram que os efeitos mais comuns associados com a toma venlafaxine na forma de pastilhas de lançamento imediato (n = 1033) comparado com o placebo (n = 609) foram uma inquietude de 6% 3%), a nervosidade 13% (6%), insônia 18% (10%), entre parênteses a percentagem no grupo de placebo indica-se. Em estudos da Fase 3 e a Fase 2 em pacientes com a depressão, a inquietude, a nervosidade e a insônia levaram à descontinuação do tratamento em 2%, 2% e 3% de pacientes, respectivamente.

Uma análise combinada de estudos a curto prazo em pacientes com depressão, desordem de inquietude generalizada e fobias sociais mostrou que os efeitos mais comuns associados com a toma venlafaxine na forma de cápsulas de lançamento modificado foram a insônia e a nervosidade comparada com o placebo (percentagem no grupo de placebo entre parênteses). A insônia observou-se em 17% de casos (11%), nervosidade - 10% (5%) em pacientes com o episódio depressivo (n = 357) comparado com o placebo (n = 285); 15% (10%) e 6% (4%) em pacientes com a desordem de inquietude generalizada (n = 1381) compararam-se com o placebo (n = 555); 23% (7%) e 11% (3%) em pacientes com fobias sociais (n = 277) compararam-se com o placebo (n = 274), respectivamente.

No tratamento de pacientes com um episódio depressivo, 0.9% de pacientes descontinuaram o tratamento devido à insônia e 0.9% por causa da aparência da nervosidade. Em pacientes com a desordem de inquietude generalizada, durante o tratamento durante até 8 semanas, a insônia e a nervosidade causaram a descontinuação da terapia em 3 e 2% de casos, com a duração de tratamento de até 6 meses em 2 e 0.7% de casos, respectivamente. Em pacientes com fobias sociais, até 12 semanas do tratamento, a insônia causou 3% da retirada venlafaxine, e a nervosidade não foi a razão de descontinuar a droga.

Modificações em apetite e peso corporal

Baseado nos resultados de estudos a curto prazo, duplos cegos, controlados pelo placebo em pacientes com a depressão, a ocorrência informada mais comum da anorexia venlafaxine (pastilha de 11% / cápsula de 8%) comparou-se com o placebo (pastilha de 2% / cápsula de 4%). A perda de peso dependente da dose muitas vezes observava-se em pacientes que tomam venlafaxine durante várias semanas. A perda de peso significante, especialmente em pacientes deprimidos que são demasiado pequenos, pode ser um efeito indesejável do tratamento venlafaxine. Perda de peso corporal de 5% ou mais observou-se contra venlafaxine em 6% de pacientes (pastilhas) / 7% (cápsulas) comparadas com o placebo (1% / 2%) e 3% de pacientes que tomam outro antidepressivo. A cessação da perda de peso abaixo da influência do venlafaxine (pastilhas) foi rara - em 0.1% de casos em estudos da Fase 3 e a Fase 2 em pacientes com a depressão. A cessação da progressão de anorexia e perda de peso em pacientes com a depressão quando a toma de cápsulas também foi pequena - 1 e 0.1%, respectivamente.

No a curto prazo (até 8 semanas) estuda em pacientes com a desordem de inquietude generalizada que receberam venlafaxine na forma de cápsulas, a anorexia observou-se em 8% de casos (placebo - 2%). Uma redução no peso corporal de 7% ou mais observou-se em 3% de pacientes que recebem venlafaxine na forma de cápsulas durante até 6 meses (placebo - 1%). A cessação da progressão de anorexia e perda de peso com cápsulas durante um período de até 8 semanas observou-se em 0.9% e 0.3% de pacientes, respectivamente.

Em estudos em pacientes com fobias sociais que receberam venlafaxine na forma de cápsula durante até 12 semanas, a anorexia observou-se em 20% de casos (placebo - 2%). Uma redução no peso corporal de 7% ou mais não se observou em pacientes que receberam venlafaxine na forma de cápsulas durante até 12 meses, ou no grupo de placebo. A cessação da progressão da anorexia e uma redução no peso corporal quando a toma de cápsulas durante até 12 semanas foi 0.4% e 0.0%, respectivamente.

Ativação de mania / hipomania

Um pequeno número de pacientes com desordens de humor que recebem antidepressivos pode desenvolver a mania ou a hipomania. Segundo os resultados de todas as provas de premarketing de venlafaxine em pacientes com a depressão, mania / a hipomania observou-se em 0.5% (pastilhas) e 0.3% (as cápsulas) dos casos (placebo 0%). Como outros antidepressivos, o venlafaxine deve administrar-se com a prudência a pacientes com uma história da mania.

Hyponatremia

Deve ser levado em consideração que no contexto de venlafaxine, o desenvolvimento de hyponatremia e a síndrome da substância segreda inadequada do hormônio antidiurético são possíveis, especialmente em pacientes com hypovolemia, desidratação, nas pessoas idosas, e também com diuréticos simultâneos.

Convulsões

Durante o premarketing de testes, a apreensão observou-se em 0.26% (8/3082) de pacientes que recebem venlafaxine (pastilhas), a maioria das quais (5 de 8) se observaram em pacientes que tomam doses de 150 mgs / dia ou menos. Quando venlafaxine se administrou na forma de cápsulas, a apreensão não se observou em pacientes com um episódio depressivo (n = 705), desordem de inquietude generalizada (n = 1381) e fobias sociais (n = 277). No entanto, a prudência deve usar-se para marcar venlafaxine para pacientes com uma história da apreensão. Se a apreensão se desenvolver, deixe de tomar a droga.

Hemorragia

Há relatórios de uma hemorragia de pele anômala no contexto de venlafaxine (na maioria dos casos, ecchymoses - hemorragia extensa na pele ou membrana mucosa). A relação de causa e efeito deste fenômeno com venlafaxine não se estabeleceu, mas houve uma violação da agregação de plaqueta (possivelmente devido a uma redução no conteúdo serotonin neles).

O colesterol de soro de aumento (ver "A Modificação" de efeitos de lado em indicadores de laboratório).

Com a terapia prolongada, recomenda-se medir o nível de colesterol de soro (as pesquisas clínicas mostraram um aumento clinicamente significante neste parâmetro em pacientes que recebem venlafaxine).

Use em pacientes com doenças de acompanhador

A experiência clínica com venlafaxine em pacientes com doenças de acompanhador limita-se. O cuidado deve tomar-se em um número de doenças e condições, inclusive. acompanhado por uma violação de hemodynamics ou metabolismo (ver "Restrições no uso").

Não houve observação sistemática em pacientes com infarto do miocárdio recente ou angina movediça, estes pacientes excluíram-se de muitos estudos de premarketing clínicos. Contudo, a análise de ECG em pacientes que recebem venlafaxine mostra que a droga não se associa com o desenvolvimento de anormalidades clinicamente significantes no ECG.

Terminação de tratamento venlafaxine

Informou-se que os pacientes tinham efeitos devido à descontinuação do tratamento com venlafaxine (efeitos de descontinuação). Neste sentido, o cancelamento de venlafaxine deve executar-se gradualmente, abaixando a dose para reduzir o risco de reações de retirada, enquanto controlar a condição do paciente se recomenda. O período do cancelamento pode depender da dose, a duração da terapia e as características individuais do paciente. Quando tratamento com venlafaxine durante 6 semanas ou mais, o período de retirada deve ser pelo menos 2 semanas.

As manifestações da reação de retirada em pacientes tratados com venlafaxine sistematizaram-se em uma análise em perspectiva dos resultados de pesquisas clínicas de venlafaxine na desordem de inquietude generalizada e uma revista retrospetiva de provas de depressão. Considerou-se que uma descontinuação aguda de venlafaxine ou uma redução na sua dose (em doses diferentes) se associa com a aparência de sintomas, cuja frequência aumentou com dose crescente e duração do tratamento. Os sintomas incluíram o seguinte: a agitação, anorexia, inquietude, confusão, prejudicou a coordenação, a diarreia, a vertigem, a boca seca, dysphoria, fascicular se contrair, fadiga, dor de cabeça, hipomania, insônia, náusea, nervosidade, pesadelos, convulsões, (inclusive a sensação de um choque elétrico), sonolência, sudação, tremor, vertigem, vômito.

Terapia sustentadora

Nas pesquisas clínicas conduzidas, não há bastante evidência que indica quanto tempo toma para tomar venlafaxine no tratamento de depressão, desordem de inquietude generalizada e fobias sociais.

Embora venlafaxine não aumentasse o efeito de etanol em reações psicomotoras em voluntários, a administração simultânea de venlafaxine e álcool deve evitar-se.

Em estudos de voluntários sãos, não houve redução clinicamente significante na atividade mental e a tarifa de reações psicomotoras contra venlafaxine. Contudo, desde que qualquer droga psicoativa pode tocar o sistema nervoso central, os pacientes devem avisar-se sobre a necessidade de ter cuidado trabalhando com mecanismos potencialmente perigosos e dirigindo um carro.