Instrução de usar: brometo de Umeclidinium (Umeclidinii bromidum)

nome químico

Diphenyl-[1-(2-phenyl-methoxyethyl) - 1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl] brometo de metanol

Grupo farmacológico

m Cholinolytics

A classificação (ICD-10) nosological

J44 Outra doença pulmonar obstrutiva crônica

Bronquite alérgica, asma de Bronquite, bronquite Asmática, bronquite de chiado, a Bronquite é uma, doença de brônquios obstrutiva, a Brevidade de saliva em doenças respiratórias agudas e crônicas, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, obstrução de corrente de ar Reversível, doença de linha aérea obstrutiva Reversível, doença de bronquite Obstrutiva, doença de pulmão Obstrutiva, bronquite Obstrutiva, bronquite Espasmódica, doença de pulmão Crônica, doenças de pulmão não-específicas Crônicas, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite obstrutiva Crônica, doença de linha aérea obstrutiva Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, patologia de pulmão Restritiva

Codifique CAS 869113-09-7

Características

Bronchodilator, m de longa duração anticholinergic.

O brometo de Umeclidinium é um pó branco, ligeiramente solúvel na água. Peso molecular 508.5.

Farmacologia

Ação farmacológica - bronchodilating, m holinoliticheskoe, m holinoliticheskoe.

Pharmacodynamics

Mecanismo de ação. Umeclidinium é antagonista de receptores muscarinic de longa duração (também chamou anticholinergics). É um derivado quinuclidine, que é antagonista de receptores muscarinic, que atua sobre muscarinic cholinergic receptores de vários subtipos. Umeklidinium tem um efeito bronchodilator, competitivamente inibindo a atadura de acetylcholine a muscarinic acetylcholine os receptores dos músculos lisos do tratado respiratório. Em estudos pré-clínicos de em modelos vitro, este composto demonstra uma reversibilidade lenta da ação no subtipo m3 de receptores muscarinic humano, e em modelos vivo, a duração da exposição a drogas depois que a direção diretamente aos pulmões se demonstrou.

Efeitos de Pharmacodynamic. Em uma pesquisa clínica de 24 semanas, controlada pelo placebo de muclucidinia de 55 μg / dose, um aumento no volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) depois que a primeira dose no dia 1 observou-se, com um aumento de 0.07 L depois de 15 minutos comparados com o Placebo (p <0.001). A diferença entre a base e o FEV1 máximo, determinado dentro de 6 primeiras horas depois do uso de drogas no dia 1, foi 0.23 litros usando 55 μg / dose de meuklikidinia em comparação com 0.11 litros usando o placebo. A diferença entre a base e o FEV1 máximo, determinado dentro de 6 primeiras horas depois do uso de drogas em 24 semanas, foi 0.23 litros usando 55 μg / dose meuklikidiniya comparado com 0.1 litros usando o placebo.

O efeito de muclucidinium em uma dose de 500 mgs na duração do intervalo QT avaliou-se em um placebo - e o estudo moxifloxacin-controlado do intervalo QT em 103 voluntários sãos. Depois de múltipla aplicação de meuklikidiniya em uma dose de 500 mgs uma vez por dia durante 10 dias, não houve efeito clinicamente significante sobre a duração do intervalo QT (corrigido segundo o método de Frederik).

Pharmacokinetics

Sucção. Em voluntários sãos, depois da inalação de muclacidinia, o máximo C avaro conseguiu-se depois de 5-15 minutos. O bioavailability absoluto de muclipidinia com a administração inhalational calculou a média de 13% da dose, considerando a absorção muito leve da substância na cavidade oral. Depois de inalações repetidas de meuklikidiniya durante 7-10 dias, um estado de equilíbrio realizou-se com uma 1.5-2 acumulação de prega. Depois da inalação de muclipidinia, a sua exposição sistêmica foi proporcional à dose.

Os pharmacokinetics de muclipidinia são lineares na natureza.

Sucção. Os níveis plásmicos de meuklikidiniya podem não predizer um efeito terapêutico. Depois que a aplicação de inalação de meuklikidiniya em voluntários sãos, C máximo realizou-se dentro de 5-15 minutos. Depois da inalação, o muclucidinium absorve-se principalmente dos pulmões com uma contribuição mínima da absorção na cavidade oral. Depois de inalações repetidas de meuklucidinium, o estado de equilíbrio consegue-se dentro de 14 dias com uma acumulação de 1.8 vezes.

Distribuição. Depois da administração intravenosa de voluntários sãos, Vd médio foi 86 litros. A atadura à proteína plásmica humana em vitro calculou a média de 89%.

Metabolismo. Em vitro os estudos mostraram que muclucidinium se metaboliza principalmente sob a ação de CYP2D6 isoenzyme do sistema cytochrome P450 e é transportadora da transportadora P-glycoprotein (P-gp). O caminho principal do metabolismo de meuklikidiniya é oxidação (hydroxylation, O-dealkylation) seguido da conjugação (glucuronation, etc.), levando à formação de um número de metabolites que têm a atividade farmacológica substancialmente mais baixa ou a atividade farmacológica não identificada. A exposição sistêmica de metabolites é baixa.

Interações medicamentosas. Umeklidinium é um substrate da transportadora P-gp e isoenzyme CYP2D6. Em voluntários sãos, o efeito do P-gp-inhibitor verapamil (240 mgs uma vez diariamente) no pharmacokinetics de idenklinidium no estado de equilíbrio determinou-se. O efeito de verapamil em Cmax não se observou. Houve um aumento aproximadamente de 1.4 pregas no AUC avaro de muclidinia. O efeito do metabolismo genotypically lento de CYP2D6 isoenzyme no pharmacokinetics de muclacodynia no estado de equilíbrio avaliou-se em voluntários sãos (o metabolismo normal de isoenzyme CYP2D6 e metabolismo lento de isoenzyme CYP2D6). Uma diferença clinicamente significante na exposição sistêmica de meuklikidinia (500 μg) depois repetido inalação diária de doses em indivíduos com o metabolismo normal e lento de CYP2D6 isoenzyme não se observou.

Umeklidinium e isoenzyme CYP2D6 cytochrome P450. O metabolismo de em - vitro fertilização medeia-se principalmente por CYP2D6 isoenzyme. Contudo, não houve diferença clinicamente significante na exposição sistêmica de meuklikidinia (500 μg) (8 vezes a dose de 62.5 μg aprovados nos Estados Unidos) depois repetido inalações diárias em indivíduos com o metabolismo normal de CYP2D6 (ultrarápido, rápido e metabolizers atrasado) e reduza a velocidade de metabolizers de CYP2D6.

Excreção. O despejo plásmico de muclipidinia depois iv injeção foi 151 l / h. 192 horas depois da administração intravenosa, aproximadamente 58% da dose de uma substância etiquetada com um isótopo radioativo (ou 73% da substância radioativa isolada) excretaram-se pelo intestino. 22% da dose de uma substância etiquetada com um isótopo radioativo (27% da substância radioativa lançada) excretaram-se pelos rins, depois de 168 horas. A excreção do intestino atado à droga depois iv introdução indica a excreção dele com o bile. 168 horas depois que a administração oral da droga em homens sãos, a maior parte da substância radioativa excretou-se principalmente pelo intestino (92% da dose tomada por uma substância etiquetada com um isótopo radiativo ou 99% da substância radioativa isolada). Com a administração oral de rins, menos de 1% da dose da substância (1% da substância radioativa lançada) excreta-se, indicando muito pouca absorção nesta via da administração. Depois de inalações repetidas de meuklikidinia durante 10 dias, T1 / 2 do plasma calculou a média de 19 horas, enquanto de 3 para 4% da substância inalterada se excretou pelos rins em um estado de equilíbrio.

Excreção. Depois iv introdução de radiolabeled muclidinium, o equilíbrio de massa mostrou que 58% da radioatividade se determinam nas fezes e 22% na urina. A excreção do intestino associado com a inoculação da radioatividade depois da administração intravenosa indica a sua excreção com o bile. Depois da ingestão oral por homens sãos, a maioria da radioatividade descobriu-se em fezes (92% da dose total) e menos de 1% da dose total na urina, que contém uma absorção oral leve. T1 eficaz / 2 depois da aplicação uma vez por dia é 11 horas.

Grupos pacientes especiais

Idade idosa. A população pharmacokinetic análise mostrou a semelhança do pharmacokinetics de muclidinia, definido em pacientes com COPD no grupo de idade de 65 anos e mais velho e no grupo de idade até 65 anos.

Função renal prejudicada. No estudo de pacientes com a função renal prejudicada do grau severo (Cl creatinine <30 ml / minuto), nenhuns dados que indicam um aumento na exposição de sistema de muclocidinia (Cmax e AUC) se obtiveram. Não há sinais de uma modificação na atadura à proteína em pacientes com a função renal prejudicada de um grau sério em comparação com voluntários sãos.

Violação da função do fígado. Em um estudo de pacientes com um grau moderado da desordem de função de fígado (A classe B De-crianças-Pugh), nenhuns dados se obtiveram indicando um aumento na exposição sistêmica de meuklikidinia (Cmax e AUC). Não há sinais de uma modificação na atadura de proteína em pacientes com o prejuízo de função de fígado moderado em comparação com voluntários sãos. Os estudos de muclipidinia em pacientes com a função de hepatic prejudicada não se executaram.

Outros grupos de pacientes. Os dados da análise de população de pharmacokinetics mostraram que a correção da dose de meuklepidinia dependendo de idade, corrida e sexo, o uso de GCS inalado ou peso corporal não se necessita. No estudo de pacientes com uma atividade metabólica débil de CYP2D6 isoenzyme, nenhuns dados se obtiveram indicando o efeito clinicamente significante do polimorfismo genético de CYP2D6 isoenzyme na exposição sistêmica de meuklikidinia.

Grupos especiais da população. A população pharmacokinetic análise não revelou um efeito clinicamente significante da idade (de 40 para 93 anos), gênero (69% de homens), uso do GCS (48%), peso corporal (34 para 161 quilogramas) na exposição sistêmica de meuklikidinia. Além disso, não houve evidência de um efeito clinicamente significante da corrida.

Indicações

A terapia bronchodilator sustentadora destinou ao alívio dos sintomas da doença pulmonar obstrutiva crônica.

Contra-indicações

A hipersensibilidade, reações alérgicas severas a ordenhar a proteína (ver "Precauções"), a idade a 18 anos.

Restrições no uso

As reações cardiovasculares, como arrhythmias cardíaco (eg, atrial fibrillation e tachycardia), pode observar-se depois da aplicação de antagonistas de receptor muscarinic, incl. Meuklikidiniya. Por isso, deve usar-se com a prudência em pacientes com o prejuízo severo do CAS, especialmente com arrhythmias cardíaco.

Considerando a atividade antimuscarinic de ukonuclidinia, deve prescrever-se cautelosamente a pacientes com glaucoma oclusiva ou retenção urinária (ver "Precauções").

gravidez e lactação

Fertilidade. Os dados sobre o efeito de meuklikidiniya na fertilidade humana ausentam-se. Em estudos pré-clínicos, o efeito de muclipidinia na fertilidade não se descobriu.

Gravidez. Os dados sobre o uso de muclipidinia em mulheres grávidas limitam-se. Em estudos pré-clínicos, nenhum efeito adverso direto ou indireto relacionado à toxicidade reprodutiva se identificou.

O uso de muclipidinia em mulheres grávidas é só permissível se o benefício potencial à mãe exceder o risco possível ao feto.

Período de amamentação. Os dados sobre a isolação de muclipidinia no leite materno ausentam-se. O risco a crianças que se amamentam não pode excluir-se.

A decisão de abolir ou parar a amamentação deve tomar-se dependendo da proporção dos benefícios da terapia a mãe e amamentação do bebê.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Os estudos adequados e estritamente controlados do uso de muclacodynia em mulheres grávidas não se conduziram. Uso na gravidez é só possível se o efeito esperado da terapia exceder o risco potencial ao feto.

Não se conhece se meclucidinium se excreta no leite de mulheres. Considerando que muitas drogas entram no leite, a cautela deve ter-se usando meuklikidiniya em mulheres lactating. Desde que não há evidência de pesquisas clínicas controladas no uso de muclucidinia em mulheres lactating, uma decisão deve tomar-se para parar a amamentação ou recusar o tratamento com muclipidinia, considerando a importância de drogas da mãe.

A introdução de muclipidinia a ratos durante a lactação em doses aproximadamente 25 vezes mais do que aquele de MPD levou a um nível quantitativamente determinado de muclacodynia em 2 jovens, que podem indicar a penetração no leite.

Efeitos de lado

O perfil de segurança de Muclucidinia é baseado em dados de estudos que implicam aproximadamente 1700 pacientes com COPD que receberam doses de 55 mcg ou mais durante um período de até um ano. Destes, aproximadamente 600 pacientes receberam a dose recomendada de 55 μg uma vez por dia.

As reações aversas identificadas nos quatro estudos de eficácia e o estudo de segurança de longo prazo (implicando aproximadamente 1,400 pacientes que recebem muclucidinium) apresentam-se abaixo.

As reações indesejáveis enumeram-se conforme o dano a órgãos e sistemas de órgão e frequência da ocorrência. A frequência da ocorrência define-se como se segue: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100 e <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000 e <1/100); Raramente (≥1 / 10000 e <1/1000); Muito raramente (<1/10000, inclusive casos particulares).

Frequência de ocorrência de reações indesejáveis

Doenças contagiosas e parasíticas: muitas vezes - infecções de aparelho urinário, sinusite, nasopharyngitis, infecções de tratado respiratórias superiores.

Do sistema nervoso: muitas vezes - uma dor de cabeça.

Do coração: muitas vezes - tachycardia; Infrequentemente - atrial fibrillation, supraventricular tachycardia.

Do sistema respiratório, peito e mediastinum: muitas vezes - tosse.

Do tratado digestivo: infrequente - constipação, boca seca.

Da pele e tecidos subcutâneos: infrequente - borbulha.

Experiência em pesquisas clínicas

Como as pesquisas clínicas se conduzem abaixo de condições diferentes, a incidência de reações aversas observadas em um estudo clínico de drogas não pode comparar-se diretamente com a incidência de efeitos de lado em outras pesquisas clínicas e pode não refletir a frequência destes efeitos na prática clínica.

Em 8 pesquisas clínicas, um total de 1,663 pacientes com COPD (idade avara 62.7 anos, 89% da corrida de Caucasoid, 65% de homens) receberam pelo menos 1 dose da inalação suavemente 62.5 ou 125 μg. Em 4 pesquisas clínicas aleatórias, duplas cegas, controladas pelo placebo ou ativamente controladas da eficácia, 1185 pessoas receberam muclidinium durante até 24 semanas, 487 dos quais receberam uma dose recomendada de 62.5 μg nos Estados Unidos. Em um estudo de segurança de 12 meses, tornado aleatório, duplo cego, controlado pelo placebo, de longo prazo, 227 pessoas receberam muclucidinium em uma dose de 125 μg durante 52 semanas.

O seguinte é duas provas de eficácia controladas pelo placebo (um de 12 semanas e uma prova de 24 semanas) em pacientes com COPD. Os efeitos de lado informaram-se em pacientes que usaram meuklikidiniy (n = 487) ou placebo (n = 348), observado em mais de 1% de pacientes e excesso da frequência do placebo. Ao lado do nome, a incidência deste efeito de lado indica-se, em parênteses - dados semelhantes no grupo de placebo.

Doenças contagiosas e parasíticas: nasopharyngitis - 8% (7%), infecção de tratado respiratória superior - 5% (4%), faringite - 1% (<1%), infecção de tratado respiratória superior 1% (<1%).

Precauções

Umeklidinium destina-se para o uso como uma terapia de manutenção de COPD. Não use esta medicina para parar sintomas agudos, isto é Como uma ajuda de emergência de um episódio agudo de bronchospasm. Para parar sintomas agudos, use uma atuação curta bronchodilator. Um aumento na frequência de usar a atuação curta bronchodilators para aliviar sintomas indica um pioramento do controle sob a doença, em que caso o paciente precisa da consulta de um doutor.

Como com outros tipos da terapia de inalação, o uso de muclucidinia pode causar bronchospasm paradoxal, que pode ser ameaça de vida. Com o desenvolvimento de bronchospasm paradoxal é necessário parar o uso de meuklikidiniya, e se necessário, a terapia alternativa pode prescrever-se.

Hipersensibilidade. Depois do uso de desenvolvimento possível meuklikidiniya de reações de hipersensibilidade. Há relatórios de reações anafilácticas em pacientes com reações alérgicas severas depois da inalação de outros produtos em pó que contêm lactose; Portanto os pacientes com alergias graves à proteína de leite não devem usar meuklikidiniy (ver "Contra-indicações").

Deterioração do curso de glaucoma de ângulo fechado. Umeklidinia deve usar-se com a prudência em pacientes com a glaucoma de ângulo fechado. É necessário ser atento à aparência de sinais e os sintomas da glaucoma de ângulo fechado aguda (por exemplo, dor ou desconforto dos olhos, visão nublada, halos visual ou imagens a cores associadas com o avermelhamento dos olhos, conjunctival estase e edema corneano). Os pacientes devem instrui-los a buscar imediatamente a atenção médica se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.

Retenção urinária (pioramento). Umeklidinium deve usar-se com a prudência em pacientes com um atraso na urina. É necessário ser atento à aparência de sinais e os sintomas da retenção urinária (por exemplo, dificuldade urinação que urina, dolorosa), especialmente em pacientes com hyperplasia proestático ou obstrução infravesical. Os pacientes devem instrui-los a buscar imediatamente a atenção médica se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.

Umeklidinium destina-se para o tratamento de manutenção de pacientes com COPD. Devido a que os pacientes na população geral de COPD são significativamente mais velhos do que 40, a prescrição de drogas de pacientes menos de 40 anos da idade necessitam a confirmação spirometric do diagnóstico de COPD.

Grupos pacientes especiais

Infância. Umeklidiniy não aplica ao tratamento de pacientes menor da idade de 18, considerando as indicações da sua nomeação.

Idade idosa. Os pacientes mais de 65 anos da idade não precisam do ajuste de dose (ver a Farmacologia).

Idade idosa. Baseado nos dados disponíveis, ajustando a dose de meiklucidinia na prática geriátrica não é necessário, mas cada um não pode excluir a maior sensibilidade de algumas mais velhas pessoas.

Os testes clínicos de mucyclidinia incluíram 810 pessoas da idade de 65 anos e mais velho, 183 deles foram 75 anos da idade ou mais velho. Não houve diferença na segurança e a eficácia de muclipidinia nestes pacientes em comparação com pacientes mais jovens; Outros relatórios clínicos também não revelaram diferenças em resposta ao tratamento de adultos idosos e jovens.

Função renal prejudicada. Os pacientes com a função renal prejudicada não devem ajustar a dose (ver a Farmacologia).

Violação da função do fígado. Os pacientes com um grau brando ou moderado da disfunção de fígado não devem ajustar a dose. Os estudos do uso de muclipidinia em pacientes com a disfunção de fígado severa não se executaram (ver a Farmacologia).

Influência na capacidade de dirigir transportes, mecanismos. Os estudos do estudo da influência de meuklikidiniya na capacidade de dirigir transportes e trabalho com mecanismos não se conduziram. Não houve reações indesejáveis associadas com a toma idiotics, que pode afetar a capacidade de executar tarefas que necessitam a tomada de decisão, habilidades motoras ou cognitivas.