Instrução de uso: Ulipristal (Ulipristal)

Grupo farmacológico

Estrogênios, gestagens; O seu homologues e antagonistas

Codifique CAS 126784-99-4

Características de Ulipristal

Modulador seletivo de receptores de progesterona.

Acetato de Ulipristala - pó cristalino de branco a amarelo. Peso molecular 475.6.

Farmacologia

A ação farmacológica é anti-gestagenic.

Pharmacodynamics

Ulipristal é um modulador sintético seletivo ativo de receptores de progesterona, que se caracteriza por um efeito antiprogestronic parcial específico para o tecido.

Endometrium. Ulipristal tem um efeito direto sobre o endometrium. Quando ulipristala que começa administração diária de 5 mgs da maioria do ciclo menstrual em mulheres (inclusive pacientes com myoma) termina a hemorragia menstrual regular, e o seguinte não ocorre. Quando a recepção é acabada, o ciclo menstrual normalmente prossegue dentro de 4 semanas. A ação direta no endometrium resulta no específico desta classe de drogas a modificações no endometrium, associado com um efeito antagônico sobre os receptores de progesterona (Modulador de Receptor de Progesterona Modificações de Endometrial Associadas (PAEC). Em geral, histological modificações apresentam-se epitélio inativo e que prolifera fracamente e assimetria acompanhada stromal crescimento e epitélio, a extensão de glândulas cystic severa misturou estrogenic (mitotic) e progestagenic (secretory) efeitos sobre epitélios. Tais modificações observaram-se em aproximadamente 60% da CAP entok recebendo ulipristal dentro de 3 meses. Estas modificações são reversíveis e desaparecem depois da cessação do tratamento, não devem estar enganando-se para endometrial hyperplasia.

Aproximadamente 5% de pacientes da idade reprodutiva com formas severas da hemorragia menstrual têm uma espessura endometrium de mais de 16 mm. Em 10-15% de pacientes que recebem úlceras, o endometrium pode tornar-se espesso (> 16 mm) durante o tratamento. Este engrossamento desaparece depois de parar hemorragia menstrual atraente vaginal e que prossegue. Se o engrossamento do endometrium persistir durante 3 meses depois que o fim de tratamento e recuperação do ciclo menstrual, um exame adicional deve conduzir-se para excluir outras doenças.

Leiomyoma. Ulipristal tem um efeito direto sobre leiomyomas, suprimindo a proliferação de célula e induzindo apoptosis, que leva a uma redução no seu tamanho.

Hipófise. Com a administração diária de víboras em uma dose de 5 mgs, a ovulação suprime-se na maior parte de pacientes, como indicado pela manutenção de uma concentração de progesterona de aproximadamente 0.3 ng / ml.

Com uma entrada diária ulipristala 5 mgs parcialmente reduziu a concentração FSH, contudo estradiol concentração plásmica mantém-se na maior parte de pacientes nos meados follicular fase e corresponde a isto no grupo de placebo.

Ulipristal não afeta a concentração de thyroxin-atar globulin, ACTH e prolactin no plasma de sangue durante 3 meses do tratamento.

Dados de segurança pré-clínicos.

Os estudos pré-clínicos da segurança farmacológica, a toxicidade de múltiplas doses e genotoxicity de ameaças potenciais a seres humanos não se revelaram. Os achados-chave na pesquisa associaram-se com a influência de toxicidade sistêmica nos receptores de progesterona (bem como os corticosteróides de receptores (glucocorticoids) na aplicação de drogas (medicamento) no momento de concentrações mais altas) com a atividade de antiprogesterona no momento de exposições semelhantes ao terapêutico em seres humanos. Em um estudo de 39 semanas em macacos usando doses baixas, modificações semelhantes ao PASSO encontraram-se. Com relação ao seu mecanismo da ação, o abutre causa a morte fetal em ratos, coelhos (em múltiplas doses acima de 1 mg / quilograma), porcos de Guiné e macacos. A segurança não se estabeleceu contra o embrião humano. Em doses bastante pequenas para conservar a gravidez em animais, teratogenic potencial não se revela. Em estudos de reprodução em ratos usando dosagens que fornecem a mesma exposição que no homem, não revelou nenhuma evidência de um efeito sobre a realização reprodutiva de animais que recebem ulipristal, bem como o seu progênie.

Em estudos conduzidos em ratos e ratos, não houve evidência da ação cancerígena.

Eficácia clínica e segurança.

A eficácia ulipristala doses fixas de 5 e 10 mgs uma vez por dia 1 avaliou-se em duas provas da fase 3, que implicaram um paciente com uma hemorragia menstrual muito pesada causada por myoma uterino.

Em comparação com o placebo, uma redução clinicamente significante a quantidade da perda de sangue menstrual encontrou-se em pacientes que apanham úlceras. Esta correção mais rápida e mais eficaz permitida de anemia do que com a nomeação de só preparações de ferro. A redução da perda de sangue menstrual em pacientes que recebem ulipristal foi comparável com o grupo que recebe GnRH agonist (gonadotropin solta de hormônio) (leuprorelin). Na maioria de pacientes que receberam o vômito, a hemorragia parou durante a primeira semana da admissão (amenorrhea desenvolvido).

Segundo o MRI (visualização de ressonância magnética), os pacientes que recebem úlceras tinham uma redução significativamente maior em fibroids uterino do que no grupo de placebo. Os pacientes que não se executaram uma histerectomia ou myomectomy, ultrasonografia (ultra-som) controle no fim do tratamento (13a semana) previram-se redução no tamanho de fibroids uterino. Por via de regra, persistiu durante 25 semanas da continuação em pacientes que recebem úlceras, ao passo que no grupo que recebe leuprorelin, houve um aumento leve no tamanho de fibroids uterino.

Em ainda outro estudo da Fase 3, no qual os pacientes receberam 2 ciclos de 10 mgs de vaginoplasty durante 3 meses, a incidência de amenorrhea foi comparável no fim de ambos os cursos da terapia. A redução no volume de leiomyoma registrado durante o primeiro curso conservou-se durante o 2o curso.

Considerando os resultados de estudos prévios, a eficácia da droga em uma dose de 5 mgs durante o primeiro curso da terapia estará o mesmo durante o segundo curso da terapia, de mesmo modo a uma dose de 10 mgs.

Apesar do número limitado de pacientes que concluem quatro cursos de 3 meses do tratamento, os dados de segurança obtidos são suficientes para justificar um curso de 3 meses adicional da terapia no período pré-operatório.

Pharmacokinetics

Sucção. Depois que uma dose oral única de 5 ou 10 mgs do abutre absorvem-se rapidamente, conseguindo aproximadamente 1 hora depois de tomar Cmax (23.5 ± 14.2) e (50 ± 34.4) ng / ml, respectivamente. AUC0-∞ é (61.3 ± 31.7) e (134, ± 83.8) ng · h / ml, respectivamente. Ulipristal transforma-se rapidamente em um metabolite farmacologicamente ativo, e depois que 1 h depois da administração, Cmax é (9 ± 4.4) e (20.6 ± 10.9) ng / ml, AUC (área abaixo da curva vezes da concentração) 0 - ∞ - (26 ± 12) e (63.6 ± 30.1) ng · h / ml, respectivamente. Receber ulipristala 30 mgs com o café da manhã com a alta gordura reduz o aumento de aproximadamente 45% de Cmax médio em Tmax mediano de 0.75 horas a 3 horas e um aumento de 25% de aUC0-∞, comparando com o jejuado. Os mesmos resultados obtiveram-se para o mono-N-demethylated ativo metabolite. Este efeito cinético da comida não se considera como significante para a entrada diária de pílulas.

Distribuição. Ulipristal altamente (> 98%) ata à proteína plásmica, inclusive a albumina, α1-acid glycoprotein, HDL (altas lipoproteínas de densidade) e LDL (lipoproteínas de densidade baixas). Ulipristal e o seu N-demethylated metabolite ativo penetram no leite de peito; A proporção média AUC (área abaixo da curva vezes da concentração) τ para o leite / plasma é (0.74 ± 0.32) para o vândalo.

Metabolismo. Ulipristal converte-se rapidamente em mono-N-demethylated e logo em di-N-demethylated metabolites. Na demonstração de dados vitro que este processo ocorre no sistema cytochrome P450 com a participação do 3A4 isoenzyme (CYP3A4). Provindo do fato que o metabolismo de vypristopitala se medeia por cytochrome P450, espera-se que a insuficiência hepatic afetará a excreção da vigilância, que levará a um aumento no seu efeito.

Excreção. O caminho principal da excreção é pelo intestino, menos de 10% da substância excretam-se pelos rins. O T1 final / 2 vigília depois de uma entrada única de 5 ou 10 mgs é aproximadamente 38 horas, o despejo médio é aproximadamente 100 l / h. Em dados vitro indicam que as concentrações clinicamente significantes ulipristal e o seu metabolite ativo não inibem isozymes CYP1A2 (cytochrome P450), 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 isoenzyme e não induzem o CYP1A2 (cytochrome P450). Assim, o uso de vandamycin não deve afetar o despejo de drogas que se metabolizam com a participação destes isoenzymes.

O em dados vitro mostram que o crescimento excessivo e o seu metabolite ativo não são substrates de P-gp.

Aplicação de Ulipristal

Terapia pré-operatória de sintomas de fibroids uterino de gravidade média e grau severo em mulheres adultas de idade reprodutiva mais de 18 anos. Duração de terapia - não mais do que 2 cursos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a vandalitis; Gravidez e o período de amamentação; Sangrar da vagina de uma etiologia pouco nítida ou por razões não relacionadas a myoma uterino; Cancro do útero, cerviz, ovário ou peito; Duração de terapia mais de 2 cursos; Idade <18 anos; asma bronquial, forma severa, não acessível a glucocorticosteroids oral (glucocorticosteroids).

Restrições de uso

Renal e / ou insuficiência hepática; asma bronquial.

gravidez e lactação

Ulimprust é contra-indicado na gravidez.

Os dados sobre o uso do de preço excessivo em mulheres grávidas ausentam-se ou limitados. Embora não tenha havido potencial teratogenic em estudos dos animais, os dados sobre a toxicidade reprodutiva não são bastante.

Em estudos dos animais, mostrou-se que o leite vilipendiado penetra no leite de peito. Ulipristal penetra no leite de peito humano. O impacto da destruição em recém-nascidos e crianças jovens não se estudou, por isso, é impossível excluir o risco de crianças durante a amamentação. Ulipristal é contra-indicado durante a amamentação.

A categoria de ação do feto por FDA é X.

Efeitos de lado

Resumo de perfil de segurança

A segurança avaliou-se em 602 mulheres com fibroids uterino que receberam 5 ou 10 mgs de úlceras durante os estudos da fase 3. O fenômeno observado mais frequente em pesquisas clínicas foi amenorrhea (80.8%), que se considera o resultado desejado.

A reação aversa mais frequente foi a aparência de marés. A grande maioria de reações aversas foi branda ou moderada (93.6%), não levou à cessação do tratamento (99.5%), e resolveu-se independentemente.

A segurança de dois cursos do tratamento com 10 mgs da narco-úlcera, cada um que dura 3 meses, avaliou-se em um estudo da fase 3 que implica mulheres com fibroids uterino. Os dados obtidos são comparáveis com o perfil de segurança no decorrer do tratamento dentro de um curso único.

Lista de reações aversas

Em três estudos da fase 3, as seguintes reações aversas informaram-se em pacientes com fibroids uterino que se tinham picado durante até 3 meses. As reações aversas aversas apresentam-se segundo as classes de órgão do sistema segundo a classificação de MedDRA e com a frequência da ocorrência: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (de ≥1 / 100 a <1/10); Infrequentemente (de ≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (de ≥1 / 10000 a <1/1000); Muito raramente (<1/10000); Desconhecido (não pode prever-se baseado em dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações aversas apresentam-se na ordem que desce da gravidade.

Desordens da psique: infrequentemente, inquietude, desordens emocionais.

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça *; Infrequentemente - vertigem.

Do lado de metabolismo e nutrição: infrequentemente - um aumento em peso corporal.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: muitas vezes - vertigem.

Do sistema respiratório, peito e mediastinum: infrequentemente - epistaxis.

Do tratado digestivo: muitas vezes - dor no abdome, náusea; Infrequentemente - dispepsia, boca seca, flatulência, constipação.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - acne, sudação aumentada; Infrequentemente - alopecia, seque a pele.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - dor nos ossos e músculos; Infrequentemente - dor nas costas.

Do lado dos rins e aparelho urinário: infrequentemente - incontinência urinária.

Do genitals e o peito: muito muitas vezes - amenorrhea, engrossamento do endometrium *; Muitas vezes - relâmpagos quentes *, dor pélvica, cisto ovariano *, tensão / brandura das glândulas mamárias; Infrequentemente - metrorrhagia, ruptura do cisto ovariano, corrimento vaginal, um aumento e desconforto nas glândulas mamárias.

* Ver "A descrição de reações aversas selecionadas".

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muitas vezes - inchação, fadiga; Infrequentemente, asthenia.

Modificações em laboratório e estudos instrumentais: muitas vezes - aumento da concentração de colesterol no sangue; Infrequentemente, um aumento na concentração de triglicerídeos no sangue.

Descrição de reações aversas individuais

Engrossamento do endometrium. Em 10-15% de pacientes que receberam úlceras, um endometrial que se torna espesso (> 16 mm, segundo o ultra-som ou MRI no fim do tratamento) pode ocorrer. Este fenômeno é reversível depois da cessação do tratamento e o recomeço do ciclo menstrual.

Além disso, modificações reversíveis no endometrium, tratou o PASSO como, diferencie-se de endometrial hyperplasia. O patologista deve informar-se sobre a admissão do paciente durante um exame histological com uma histerectomia ou biópsia endometrial.

Marés. Observaram-se em 9.8% de pacientes, mas a sua frequência variada em estudos diferentes. No estudo com o controle ativo, a sua incidência foi 24% (10.5% da gravidade média ou severa) para os que recebem úlceras e 60.4% (39.6% da gravidade moderada ou severa) para os que recebem leuprorelin. Em um estudo controlado pelo placebo, a frequência de relâmpagos quentes foi 1% do vândalo e 0% do placebo.

Na armação do estudo da fase 3 aberto, a frequência dos marés foi 4.3% no grupo vilipendiado.

Dor de cabeça. A dor de cabeça do grau brando ou moderado observou-se em 6.8% de pacientes.

Cisto ovariano. Em 1.2% de pacientes, os cistos ovarianos funcionais encontraram-se durante o tratamento, que espontaneamente desapareceu dentro de algumas semanas.

Hemorragia uterina. Os pacientes com a hemorragia menstrual severa devido a leiomyoma uterino estão no risco aumentado da perda de sangue, que pode necessitar a intervenção cirúrgica. Houve vários relatórios tanto durante a terapia como 2-3 meses depois do fim do tratamento com úlceras.

Participação

Impacto possível de outras drogas na ação de traição

Contraceptivos hormonais. Ulipristal tem uma estrutura de esteróide e atua como um modulador seletivo de receptores de progesterona com um efeito inibitivo predominante sobre os receptores da progesterona. Assim, os contraceptivos hormonais e gestagens podem reduzir a eficácia de vandalitis competindo com o receptor de progesterona. Por isso, o uso simultâneo de preparações que contêm gestagens não se recomenda.

Nervos inibidores de isoenzyme CYP3A4. Depois de aplicar nervo inibidor moderado isoenzyme CYP3A4 erythromycin propionate (500 mgs, 2 vezes por dia durante 9 dias) em voluntários femininos sãos Cmax e AUC imaginam ulipristala levantado a 1.2 e 2.9 vezes, respectivamente; O valor AUC do metabolite ativo aumentou 1.5 vezes, enquanto Cmax do metabolite ativo reduzido (por 0.52 vezes).

No contexto de ketoconazole (400 mgs 1 vez por dia, 7 dias), um nervo inibidor potente de CYP3A4, em estudos de voluntários femininos sãos mostrou um aumento em ulipristala 2 de números de AUC e Cmax e 5.9 vezes respectivamente. Houve um aumento no AUC do metabolite ativo, que excedeu 2.4 vezes com uma redução no seu Cmax (uma modificação de 0.53 vezes).

A correção da dose com o uso de úlceras em pacientes que recebem os nervos inibidores débeis do isoenzyme CYP3A4 não se necessita. O uso combinado de nervos inibidores moderados ou fortes de isoenzyme CYP3A4 com úlceras não se recomenda.

Indutores de isoenzyme CYP3A4. No contexto de CYP3A4 inducer rifampicin forte (300 mgs 2 vezes por dia durante 9 dias) em voluntários femininos sãos, uma redução marcada em Cmax e AUC imagina ulipristala e o seu metabolite ativo em mais de 90%. Também, houve uma redução em T1 / 2 branqueou 2.2 vezes, que corresponde a uma redução na sua exposição até 10 vezes. O uso de acompanhador ulipristala e inducers forte de CYP3A4 (por exemplo, rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, fenobarbital, primidone, valor de São João, efavirenz, nevirapine, ritonavir, - uso de longo prazo no contexto) não se recomendam.

LAN, afetando o pH de suco gástrico. A aplicação ulipristala (10 mgs / dia) em conjunto com um nervo inibidor de bomba de próton esomeprazole (20 mgs 1 vez por dia durante 6 dias) reduz Cmax médio pelo alongamento de 65% Tmax (número médio de 0.75 horas a 1 hora) e aumente O AUC médio é 13%. Este efeito de drogas que aumentam o pH de suco gástrico, não se considera clinicamente significante para a entrada diária de pílulas vyskopstala.

A influência possível da influência ilícita de outras drogas

Contraceptivos hormonais. Ulipristal pode mexer na ação de contraceptivos hormonais (só gestagensoderzhaschie pastilhas gestagenvysvobozhdayuschie sistemas ou combinou contraceptivos orais) e as preparações progestogen usadas para outras indicações. Por isso, o uso de acompanhador de drogas que contêm gestagen não se recomenda. Gestagen-conter medicina não deve usar-se dentro de 12 dias depois da cessação do tratamento com úlceras.

Substrates P-gp. Na demonstração de dados vitro que em concentrações clinicamente significantes de úlceras durante a sucção na parede, o tratado gastrintestinal pode ser um nervo inibidor de P-gp. O uso simultâneo do substrato e P-gp substrate não se investigou, por isso a probabilidade de interações não pode excluir-se. Em dados vivo indicam que a recepção ulipristala (pastilha 10 mgs) durante 1.5 horas antes da recepção de P-gp substrate fexofenadine (60 mgs) não foi nenhum efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics de fexofenadine. Assim, recomenda-se observar um intervalo de pelo menos 1.5 h entre a toma vaginal e P-gp substrates (eg dabigatran etexilate, digoxin, fexofenadine). O paciente deve informar o médico assistente sobre todas as drogas que recebe, mesmo se se dispensarem sem uma prescrição.

Dose excessiva

Os dados sobre a dose excessiva do vencido limitam-se.

As doses únicas até 200 mgs e as doses diárias de 50 mgs durante 10 dias administraram-se a um número limitado de voluntários, sem reações aversas sérias ou sérias.

Vias de administração

No interior.

Precauções

Ulipristal só prescreve-se depois de um exame completo. A gravidez deve excluir-se antes que o tratamento comece.

Contracepção. Devido à possibilidade de interações não desejadas, o uso de acompanhador de só gestagen-conter drogas, gestagen-lançando sistemas ou contraceptivos orais combinados não se recomenda. Embora a maioria de mulheres que receberam doses terapêuticas se expusesse a anovulation, um uso adicional do método não-hormonal da contracepção durante o tratamento recomendou-se.

Insuficiência renal. Não há razão de supor que a insuficiência renal possa afetar significativamente a excreção de úlceras. Não se recomenda usar ulpristal sem observação constante em pacientes com a insuficiência renal severa. Os estudos especiais não se conduziram.

Insuficiência hepática. Não há experiência do uso terapêutico de úlceras em pacientes com a insuficiência hepatic. Espera-se que a insuficiência hepatic pode afetar a eliminação de ulipristala que fortalecerá os efeitos de drogas. Isto não é relevante para pacientes com a insuficiência hepática leve. Não se recomenda marcar úlceras para pacientes com o prejuízo hepatic moderado ou severo quando não é possível controlar continuamente.

Terapia de acompanhador. Não recomendado uso de acompanhador ulipristala de nervos inibidores CYP3A4 e a força média (p. ex. erythromycin, suco de toranja, verapamil) ou nervos inibidores potentes (p. ex. ketoconazole, ritonavir, nefazodone, itraconazole, telithromycin, clarithromycin).

Não recomendamos a aplicação conjunta ulipristala e inducers forte de CYP3A4 (eg rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, fenobarbital, primidone, valor de São João, efavirenz, nevirapine, ritonavir - à sombra do uso de longo prazo).

Modificações no endometrium. Ulipristal tem um efeito pharmacodynamic específico sobre o endometrium. Um aumento na espessura do endometrium pode observar-se. Se o engrossamento do endometrium persistir durante 3 meses depois que o fim do tratamento e o recomeço do ciclo menstrual, um exame adicional deve conduzir-se para excluir outras doenças. Em pacientes que recebem úlceras, histological exame pode mostrar modificações na estrutura do endometrium. Tais modificações são reversíveis depois da realização do tratamento. Estas modificações de histological mencionam-se como modificações de endometrial associadas com o efeito antagônico sobre o PASSO, e não devem avaliar-se erroneamente como endometrial hyperplasia. Recomenda-se conduzir não mais do que 2 cursos da terapia. A duração de cada curso não deve exceder 3 meses, desde que o risco de efeitos indesejáveis sobre o endometrium à sombra da terapia mais longa é desconhecido.

Hemorragia. Os pacientes devem informar-se que o tratamento com úlceras normalmente resulta em uma redução significativa da perda de sangue menstrual ou amenorrhea durante os 10 primeiros dias do tratamento. Com a hemorragia excessiva persistente, o paciente deve consultar um doutor. Por via de regra, o ciclo menstrual prossegue dentro de 4 semanas depois do fim do curso do tratamento.

Fertilidade. Anastilation vigiou-se na maioria de mulheres que apanharam úlceras em doses terapêuticas. Contudo, a fertilidade com o uso de longo prazo de vandalitis não se estudou.

Impacto na capacidade de dirigir transportes e mecanismos. Ulipristal pode ter impacto mínimo na capacidade de dirigir transportes e mecanismos, porque Depois de tomar vaginal pode observar-se vertigem leve.