Instrução de uso: Rituximab

Nome comercial da droga – Acellbia, Mabthera, Reddytux, Rituximab

O nome latino da substância Rituximab

Rituximabum (gênero. Rituximabi)

Grupos farmacológicos:

Agentes de Antineoplastic - anticorpos monoclônicos

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

C82 Follicular o linfoma de non-Hodgkin [noduloso]: o rodovalho - Ferve lentamente a doença; linfoma maligno; Linfoma de Hepatic; o linfoma de non-Hodgkin periódico; o linfoma de non-Hodgkin's de B-célula de Follicular; linfoma de Follicular; Linfoma do fígado

C83 o linfoma de non-Hodgkin Difuso: Difunda o linfoma de non-Hodgkin B-large-cell; linfoma maligno; linfoma maligno, especialmente do tipo de histiocytic; linfoma de Lymphoblastic non-Hodgkin's; non-Hodgkin's de linfoma difuso; Linfoma de Hepatic; Repetição de linfoma; o linfoma de non-Hodgkin periódico; Linfoma do fígado

Linfoma de B-célula de C85.1, não especificado: o linfoma de non-Hodgkin's de B-célula Quimicamente resistente; o linfoma de non-Hodgkin's de B-célula; linfoma de B-célula de Follicular; Difunda o Linfoma de B-Large-Cell Non-Hodgkin

Código de CAS

174722-31-7

Características da substância Rituximab

É um sintético (geneticamente projetado) rato quimérico / anticorpo monoclônico humano que tem uma especificidade do antígeno CD20 encontrado na superfície de B normal e maligno lymphocytes. A estrutura de rituximab refere-se a imunoglobulinas da classe G1 (IgG1 kappa), a sua molécula contém fragmentos variáveis murine de cadeias leves e pesadas e o segmento constante humano. Rituximab compõe-se de 2 cadeias pesadas de 451 ácidos amino e 2 cadeias leves de 213 ácidos amino e tem um peso molecular de aproximadamente 145 kD. A afinidade de rituximab do antígeno CD20 é aproximadamente 8 nM. Os anticorpos anti-CD20 quiméricos são produzidos pelas células mamíferas (a cultura de células de hamster chinesas) no meio nutritivo no qual o gene quimérico obtido pela engenharia genética foi introduzido.

Farmacologia

Ação de modo - Antitumor.

Rituximab especificamente ata ao antígeno transmembrane CD20 (uma proteína hydrophobic com um peso molecular de 35 kDa). Este antígeno é localizado na superfície de pre-B lymphocytes e B-lymphocytes maduro, mas ausenta-se no tronco hemopoietic células, pro-B células, células plásmicas normais e células sãs de outros tecidos. Este antígeno é expresso em mais de 90% de linfomas de non-Hodgkin's de B-célula. O antígeno de CD20 regula todas as etapas da maturação de B lymphocytes, começando com as primeiras etapas, e também funciona como um regulador da transportação de íons de cálcio pela membrana de célula. Depois de atar ao anticorpo, a molécula CD20 não é descarregada da superfície de célula no espaço extracelular e não é incorporada, CD20 não circula no plasma como um antígeno livre.

Mecanismo de ação antineoplastic: O fragmento Fab de rituximab ata ao antígeno CD20 em lymphocytes e, com a participação do domínio de Fc, inicia reações imunológicas que medeiam lysis de células B (mostrado em vitro). Os mecanismos possíveis da célula lysis incluem cytotoxicity dependente do complemento (KZTST) e dependente do anticorpo cytotoxicity mediado na célula (APCT). Também se mostrou que rituximab induz apoptosis em células DHL-4 do linfoma de B-célula humano.

Rituximab ata às células lymphoid do thymus, a polpa branca do baço e a maior parte de B-lymphocytes de nós de linfa e o sangue periférico.

O número médio de células B no sangue periférico depois da primeira introdução de rituximab é reduzido a em baixo de níveis normais, e depois que 6-9 meses começam a recuperar-se, voltando ao normal em 12 meses depois da realização da terapia.

Os anticorpos antiquiméricos humanos foram encontrados em 4 de 356 pacientes (aproximadamente 1% de pacientes), em 3 pacientes foi observada uma resposta clínica objetiva.

Pharmacokinetics

Em pacientes que recebem as doses de dose únicas do rituximab 10, 50, 100, 250 ou 500 mgs / m2, os níveis de soro e T1 / 2 rituximab aumentaram na proporção à dose. Em 14 pacientes com IV infusão em uma dose de 375 mgs / m de 2 terapia de recepção durante 4 semanas depois da primeira infusão, o T1 avaro / 2 do soro foram 76.3 h (na variedade de 31.5-152.6 h), depois que a quarta infusão foi 205.8 h (na variedade de 83.9-407.0 h). Uma ampla variação da meia-vida pode refletir a variabilidade da massa de tumor em pacientes diferentes e modificações na população de CD20-positivo (normal e maligno) B células depois de injeções repetidas. Quando rituximab foi administrado em uma dose de 375 mgs / m2 como uma infusão intravenosa com um intervalo semanal de 203 pacientes, máximo C avaro depois que a quarta injeção foi 486 μg / ml (na variedade de 77.5-996.6 μg / ml). Os níveis de soro de rituximab negativamente estiveram em correlação com a magnitude da carga de tumor. O nível de soro mediano no estado de equilíbrio foi mais alto nos respondentes em comparação com o não-respondente, mas nenhuma diferença na tarifa de eliminação (soro T1 / 2 medição) foi encontrada. Rituximab é capaz da acumulação, é encontrado no corpo durante 3-6 meses depois do fim do tratamento.

Pesquisas clínicas

Os pacientes (N = 296) com linfoma de non-Hodgkin's de B-célula periódico ou resistente do grau baixo ou linfoma follicular estiveram incluídos no estudo. Os regimes de dosagem foram diferentes: os pacientes receberam rituximab em uma dose de 375 mgs / m2 na forma de infusões intravenosas, com um intervalo de uma semana, 4 infusões (N = 166), ou 8 (N = 37). Clinicamente, estes estudos também se diferenciaram, como tratamento inicial, tratamento inicial com uma grande massa de tumor, tratamento repetido.

Terapia inicial, 4 injeções semanais. Em um multicentro, estudo de etiqueta aberta com 4 infusões de rituximab (N = 166), os critérios de exclusão foram grandes tumores (> 10 cm) ou sangue periférico lymphocyte contas> 5000 células / μl. A tarifa de remissão total foi 48%, remissão completa - 6%, remissão parcial - 42%. O tempo mediano à resposta à terapia foi 50 dias e o tempo mediano à progressão de doença em pacientes que respondem a terapia foi 11.2 meses (percorra 1.9 a 42.1 +, "+" significa a resposta atual). Os sinais relacionados à doença e os sintomas (inclusive B-sintomas) estiveram presentes em 23% (39/166) pacientes no início do estudo e desapareceram em 64% (25/39) destes pacientes.

A análise de multivariável estatística mostrou que a tarifa de remissão total em pacientes com subtipos histological de tumores B, C e D (segundo a classificação IWF - Formulação de Trabalho Internacional) foi mais alta do que com o subtipo A (58 e 12%, respectivamente); Em pacientes com o maior tumor enfocam com um diâmetro de menos de 5 cm - mais alto do que com um foco maior do que 7 cm no diâmetro (53 e 38%) e em pacientes com a reincidência de chemosensitive - mais alto do que com o chemo-resistente (definido como um período de remissão de menos de 3 meses) (53 e 36% respectivamente). A tarifa de remissão total em pacientes que tinham sofrido anteriormente o transplante de medula óssea autologous conseguiu 78% (18/23). Os fatores como idade ≥60 anos, extranodal localização de lesão, terapia anthracycline prévia e dano de tutano de osso, não estiveram em correlação com uma tarifa de remissão mais baixa.

Terapia inicial, 8 injeções semanais. Em um estudo de multicentro semelhante ao prévio, com 8 infusões rituximab (N = 37), a tarifa de remissão total foi 57%, remissão completa - 14%, remissão parcial - 43%, tempo mediano à progressão de doença em pacientes que respondem a terapia - 13, 4 meses (variedade de 2.5 a 36.5 +).

A eficácia da terapia em pacientes com um grande (mais de 10 cm no diâmetro) a massa de tumor (N = 39) é um tanto mais baixa (a tarifa de remissão total é 36%), e no tratamento repetido (N = 60) é também um tanto mais baixo (38%).

Use em pacientes idosos. Em pesquisas clínicas, 24% de pacientes tiveram idade de 65 para 75 anos, 5% de 75 anos e mais velho. As diferenças significantes na duração a resposta a terapia e a frequência e gravidade de efeitos de lado nas pessoas idosas comparadas com os mesmos parâmetros no grupo de idade de pacientes menos de 65 anos da idade não foram encontradas.

Aplicação da substância Rituximab

Os linfomas de non-Hodgkin's de B-célula (periódico ou chemostatic, de qualidade inferior ou follicular) em adultos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a rituximab ou a proteína de rato.

Restrições

A alta carga de tumor (o tamanho de focos mais de 10 cm), infiltração de pulmão de tumor, insuficiência pulmonar na história, doenças cardiovasculares (angina, arrhythmia), neutropenia (menos de 1500 células / μl), thrombocytopenia (menos de 75,000 células / μl), idade de crianças (A segurança e a eficácia do uso em crianças não são estabelecidas).

Gravidez e amamentação

Prescreva a mulheres grávidas é só possível se os benefícios da terapia excederem o risco potencial ao feto. Não houve estudos dos animais de longo prazo para estabelecer carcinogenicidade potencial, mutagenicity, efeitos sobre a fertilidade, nenhum efeito tóxico de rituximab no sistema reprodutivo de animais. Se rituximab pode ter um efeito prejudicial sobre o feto prescrevendo a mulheres grávidas e se afeta a capacidade de procriar é desconhecido. Conhece-se que as imunoglobulinas de IgG passam pela barreira placental, portanto rituximab pode causar a depleção do consórcio de B-célula no feto. Durante e durante 12 meses depois do fim do tratamento rituximab, as mulheres da idade de gravidez têm de usar métodos contraceptivos eficazes.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Não se conhece se rituximab é excretado no leite de peito em mulheres. Contudo, dado que as imunoglobulinas de IgG que circulam no sangue da mãe entram no leite de peito, o rituximab não deve ser dado a mães de peito.

Efeitos de lado de Rituximab

Reações de infusão fatais. Há relatórios de resultados fatais dentro de 24 horas depois da infusão de rituximab. Estes casos letais foram o resultado do desenvolvimento de um complexo de reações de infusão, inclusive hipoxia, infiltração pulmonar, síndrome de aflição respiratória aguda, infarto do miocárdio, ventricular fibrillation, ou choque de cardiogenic. Aproximadamente 80% de reações de infusão fatais foram observados durante a primeira infusão (ver "Reações de infusão" e "Precauções").

Tumor lysis síndrome. O fracasso renal agudo informado, desenvolvido no tratamento de rituximab e diálise de requerimento, há casos letais (ver "Complicações dos rins" e "Precauções").

Rituximab causa um lysis rápido de células CD20-positivas benignas e malignas. A aparência da característica de sintomas do tumor lysis síndrome (fracasso renal agudo, hyperkalemia, hypocalcemia, hyperuricemia, hyperphosphataemia) é descrita, dentro de 12-24 horas depois da primeira infusão de rituximab.

Complicações dos rins. A administração de rituximab era às vezes acompanhada pela toxicidade renal severa, inclusive o fracasso renal agudo com a necessidade da diálise e, em vários casos, resultado fatal. A incidência da toxicidade renal foi mais alta em pacientes com um grande número de fazer circular lymphocytes maligno e com uma alta carga de tumor (ver o Tumor Síndrome de Lysis), bem como em pacientes que foram simultaneamente destinados cisplatin em pesquisas clínicas. A combinação de cisplatin com rituximab não é recomendada. Em caso da utilização desta combinação, prudência extrema e monitorização cuidadosa dos pacientes é necessário para descobrir prontamente um aumento no soro creatinine ou oliguria.

Reações severas das membranas mucosas e pele. As reações descritas, às vezes acompanhadas pela morte, com relação ao tratamento com rituximab (ver "Precauções"). Estas reações incluem paraneoplastic pemphigus (uma doença rara que aparece em pacientes com neoplasmas malignos), a síndrome de Stevens-Johnson, lichenoid dermatite, vesiculo-bullous dermatite, necrolysis epidérmico tóxico. O ataque destas reações nestes casos variou de 1 para 13 semanas depois da administração de rituximab. Os pacientes com reações de pele severas não devem receber mais longe a infusão de rituximab (a segurança da re-administração de rituximab neste grupo de pacientes não é avaliada).

A maior parte de reações aversas sérias causadas por rituximab incluem: reações de infusão, tumor lysis síndrome, mucosal e reações de pele, reações de hipersensibilidade, arrhythmias cardíaco, angina de peito, fracasso de rim. As reações de infusão mais comuns e lymphopenia.

Monoterapia com rituximab

A tabela 1 apresenta dados sobre eventos aversos observados em pacientes que receberam rituximab como uma monoterapia (N = 356) para estudos não-aleatórios, não-comparativos. A maior parte de pacientes receberam rituximab em uma dose de 375 mgs / m2 uma vez por semana durante 4 semanas. Entre estes pacientes, 39 tinha grandes tumores (≥10 cm) e 60 pacientes que receberam mais de 1 curso da terapia rituximab. Os efeitos de lado mais severos são combinados no gráfico como "3 e 4 gravidade" segundo o Instituto oncológico Nacional Critérios de Toxicidade Comuns.

Os dados de efeitos de lado de pesquisas clínicas não podem ser usados diretamente para comparar-se com os resultados de outras pesquisas clínicas (desde que os estudos diferentes são conduzidos com um jogo diferente de condições), e predizer a ocorrência de efeitos de lado na prática médica regular, desde que a posição de pacientes e outros fatores pode diferenciar-se daqueles que prevaleceram em pesquisas clínicas. Contudo, a informação sobre os efeitos de lado observados durante as pesquisas clínicas pode dar uma ideia da contribuição relativa da própria substância e outros fatores ao desenvolvimento de efeitos adversos drogando-se na população.

A mesa mostra os efeitos adversos observados em pesquisas clínicas em pelo menos 5% de pacientes durante 12 meses depois rituximab terapia.

Tabela 1

Os efeitos de lado observados em pesquisas clínicas com a terapia rituximab

Os fatores de risco associaram-se com uma incidência aumentada de eventos aversos. A administração de 8 doses de rituximab uma vez por semana resultou em um aumento na incidência de reações aversas de 3 e 4 graus da gravidade a 70% (em comparação com 57% com a administração de 4 doses). A frequência de reações aversas 3 e 4 gravidade foi semelhante em pacientes que re-recebem rituximab, comparado com o tratamento inicial (58 e 57%, respectivamente).

Em pacientes com a alta carga de tumor (o tamanho de focos únicos ≥ 10 cm no diâmetro) (N = 39), a frequência das reações aversas seguintes clinicamente pronunciadas foi aumentada em comparação com pacientes com o tamanho focal <10 cm (N = 195): dor abdominal, anemia, Dispneia, hypotension, neutropenia.

As reações de infusão (também ver Reações de Infusão Fatais e "Precauções"). A maior parte de pacientes durante a primeira infusão têm um complexo de sintoma infusional do brando para moderar a gravidade, composta de febre e frios / tremores. Outros sintomas de infusão frequentemente observados são a náusea, a coceira, angioedema, asthenia, hypotension, a dor de cabeça, bronchospasm, a irritação na garganta, rhinitis, urticária, borbulha, vômito, mialgia, vertigem, hipertensão. Por via de regra, estas reações ocorrem dentro de 30-120 minutos depois da partida da primeira infusão e desaparecem depois de reduzir a velocidade ou interromper a administração da droga e executar medidas sustentadoras (inclusive infusões intravenosas da salina, diphenhydramine e paracetamol). Na análise da administração de rituximab a 356 pacientes que receberam semanalmente 1 infusão para 4 (N = 319) ou 8 (N = 37) semanas, a incidência de tais reações foi a maior na primeira infusão e foi 77%, e com cada infusão subsequente diminuiu: até 30% (4a infusão) e 14% (8a infusão).

Complicações contagiosas. Rituximab leva à depleção do consórcio de B-célula em 70-80% de pacientes e uma redução em níveis de imunoglobulina de soro em um pequeno número de pacientes; Lymphopenia com uma duração mediana de 14 dias (variam de 1 para 588 dias). A tarifa de incidência de infecções foi 31%: 19% - infecções bacterianas, 10% - viral, 1% - fungoso, 6% - etiologia desconhecida (estas percentagens não devem ser acrescentadas, desde que um paciente único pode ter mais de um tipo da infecção). Os casos sérios (o 3o e 4o grau da gravidade), inclusive a sepsia, foram observados em 2% de pacientes.

Hematologic eventos aversos. Em pesquisas clínicas, os pacientes trataram com rituximab em 48% de cytopenia desenvolvido de casos, inclusive. Lymphopenia (40%), neutropenia (6%), leukopenia (4%), anemia (3%), thrombocytopenia (2%). A duração mediana de lymphopenia foi 14 dias (variedade de 1 para 588 dias), neutropenia - 13 dias (variedade de 2 para 116 dias). Depois do tratamento com rituximab, 1 caso da anemia aplástica passageira (aplasia do germe erythrocyte só) e 2 casos da anemia hemolytic são descritos.

Além disso, há um número limitado de pós-vender relatórios de pancytopenia prolongado, tutano de osso hypoplasia e último neutropenia (definido como ocorrência 40 dias depois da injeção última de rituximab) em pacientes com malignidades hematologic.

Eventos aversos cardiovasculares. As reações cardiovasculares do 3o e 4o grau da gravidade incluem hypotension. São descritos os casos raros, fatais do fracasso de coração com o desenvolvimento de sintomas depois uma semana depois da partida do tratamento rituximab.

A infusão deve ser descontinuada se um arrhythmia sério, que ameaça à vida se desenvolver. Os pacientes que desenvolveram arrhythmia clinicamente significante devem sofrer a monitorização cardíaca durante e depois da seguinte infusão de rituximab. Os pacientes com desordens cardíacas prévias, inclusive arrhythmia e angina, podem desenvolver esta sintomatologia durante a terapia rituximab, portanto devem ser controlados em todas as partes da infusão e imediatamente posteriormente.

Sintomas pulmonares. Em pesquisas clínicas, os eventos aversos pulmonares foram observados em 135 pacientes (38%). Os efeitos de lado mais comuns do sistema respiratório incluíram: tosse aumentada, rhinitis, bronchospasm, dispneia, sinusite. Ambos os estudos clínicos e a observação de pós-marketing tinham um número limitado de relatórios de bronchiolitis obliterans apresentam até 6 meses depois que os rituximab infusão e um número limitado de relatórios da pneumonite (inclusive a pneumonite intersticial) apresentam até 3 meses depois rituximab infusão (um pouco Destas complicações pulmonares foi fatal). A segurança do recomeço ou a continuação da administração de rituximab em pacientes com a pneumonite ou obliterando bronchiolitis é desconhecida.

A reativação da hepatite B foi informada sobre a reativação do vírus da hepatite B com o desenvolvimento da hepatite fulminante, hepatic insuficiência e morte em vários pacientes com a malignidade hematologic que receberam a terapia rituximab. A maior parte de pacientes receberam rituximab na combinação com a quimioterapia. O tempo mediano ao diagnóstico da hepatite foi aproximadamente 4 meses depois da iniciação de injeções rituximab e aproximadamente 1 mês depois da dose última.

Os pacientes com um alto risco da infecção com o vírus da hepatite B devem ser protegidos antes do tratamento inicial com rituximab para descobrir o vírus. As transportadoras de vírus da hepatite B devem ser cuidadosamente protegidas para evidência de sintomas de hepatite e infecção ativos durante a terapia rituximab e vários meses depois dele. Se o paciente se contagiar com uma hepatite viral, rituximab e qualquer quimioterapia de acompanhador deve ser retirada e o tratamento apropriado, inclusive a terapia antiviral inicial, deve ser prescrito. Há dados insuficientes mostrando a segurança do recomeço do tratamento com rituximab em pacientes que se contagiaram com a hepatite devido à reativação do vírus da hepatite B.

Imune / reações aversas autoimunes. Houve relatórios de reações como uveitis, neurite visual em pacientes com vasculitis sistêmico, pleurisia em pacientes com a síndrome parecida a lupus, doença de soro com a artrite poliarticular e vasculitis com uma borbulha.

Efeitos de lado observados menos comuns. Em pesquisas clínicas, menos de 5% e mais de 1% dos pacientes vigiados tinham os seguintes efeitos de lado (relação causal com a nomeação de rituximab não estabelecido) - agitação, anorexia, artrite, conjuntivite, depressão, dispepsia, edema, hyperkinesia, hipertensão, hypoesthesia, hipoglicemia, dor no sítio de Injeção, insônia, rasgando a desordem, o mal-estar, a irritabilidade, a neurite, neuropathy, paresthesia, a sonolência, a vertigem, a perda de peso.

Interação

Quando outros anticorpos monoclônicos são injetados com objetivos diagnósticos, pacientes que têm anticorpos contra a proteína de rato ou os anticorpos antiquiméricos podem desenvolver reações de hipersensibilidade ou reações alérgicas.

Quando administrado com cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone - não houve aumento na incidência de efeitos tóxicos. As drogas que abaixam o tutano de osso hematopoies, aumentam o risco de myelosuppression.

Dose excessiva

Não houve casos da dose excessiva em estudos clínicos em seres humanos. Contudo, as doses únicas maiores do que 500 mgs / m2 não foram estudadas.

Vias de administração

IV.

Medidas por precaução

As infusões são só possíveis em um hospital sob a supervisão fechada de um oncologist ou um hematologist com a experiência em tal tratamento, e deve haver todo pronto para a ressuscitação completamente. Com relação ao perigo de desenvolver hypotension, recomenda-se cancelar drogas antihypertensive 12 horas antes e durante o tempo de infusão inteiro. É necessário cumprir estritamente com regimes de infusão, injeção fluida intravenosa inadmissível ou administração bolus.

Para prevenir o desenvolvimento do "cytokine síndrome de lançamento" 30 para 60 minutos antes de cada procedimento, a premedicação é necessitada: analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol) e anti-histamínico (diphenhydramine, etc.) remédio, e com um risco aumentado de reações alérgicas, corticosteróides. A luz ou as reações moderadamente expressas podem ser eliminadas reduzindo a tarifa da administração, que pode ser aumentada novamente depois que a sintomatologia desapareceu. Na maioria dos casos, os pacientes com reações aversas que não puseram em perigo a vida, o curso do tratamento com rituximab foram completamente concluídos.

Tumor lysis síndrome. Os casos particulares de resultados fatais foram observados com relação ao desenvolvimento desta síndrome em pacientes que recebem rituximab. O risco de desenvolver a síndrome é mais alto em pacientes com um grande número de fazer circular lymphocytes maligno (≥25000 células / mm2) ou com uma alta carga de tumor. Os pacientes em perigo do tumor lysis síndrome devem ser provistos de medidas preventivas (perto monitorização, monitorização de laboratório apropriada, inclusive a monitorização de função renal e equilíbrio de eletrólito, desenvolvimento de sintomas do tumor rápido lysis - medicação apropriada, correção de desordens de eletrólito, diálise). Num número limitado de casos depois que o alívio completo de sintomas, rituximab terapia foi continuado na combinação com a prevenção do tumor rápido lysis síndrome.

O cuidado deve ser tomado (na primeira introdução - uma tarifa mais baixa de infusão, observação cuidadosa) em pacientes com o tamanho de lesões de tumor únicas mais de 10 cm no diâmetro ou com o número de fazer circular células malignas ≥25000 células / mm3 devido à incidência aumentada de reações aversas sérias. Por causa do alto risco de "cytokine lançam a síndrome", os pacientes com indicações anamnestic da insuficiência pulmonar e com o tumor que a infiltração pulmonar pode ser nomeada abaixo de condições da observação cuidadosa e só se outros métodos do tratamento forem ineficazes. Com o desenvolvimento do "cytokine lançam a síndrome", a infusão deve ser parada imediatamente e a terapia sintomática intensiva começou.

A prudência é prescrita a pacientes com neutropenia (menos de 1500 células por 1 μl) e thrombocytopenia (menos de 75,000 células por 1 μl); Durante o curso, a monitorização regular da composição celular do sangue periférico é necessária.

Imunização. A segurança da imunização com qualquer vacina, vacinas virais especialmente vivas, não foi avaliada depois rituximab tratamento. A capacidade de dar uma eleição prévia ou anamnestic humoral resposta a qualquer vacina também não foi estudada.