Instrução de uso: Pomalidomide

Nome comercial da droga – Imnovid

O nome latino da substância Pomalidomide

Pomalidomidum (gênero. Pomalidomidi)

Nome químico

(RS)-4-Amino-2-(2,6 dioxopiperidin 3 yl) isoindoline-1,3-dione

Fórmula grossa

C13H11N3O4

Grupos farmacológicos:

Outros agentes antineoplastic

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

C90.0 Múltiplo myeloma: múltiplo myeloma; Myeloma

Código de CAS

19171-19-8

Características da substância Pomalidomide

Agente de antitumor de Immunomodulating.

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A massa molecular de pologmidomide é 273.24. Pomalidomide é um pó amarelo, limitou ou solubilidade baixa em solventes orgânicos e solubilidade baixa em soluções aquosas por todos os valores de pH (aproximadamente 0.01 mgs / ml). Devido à presença de um átomo de carbono chiral, o pomalidomide existe como uma mistura racemic do enantiomers de R (+) e S (-).

Farmacologia

Ação de modo - Immunomodulating.

Pharmacodynamics

Mecanismo de ação. Pomalidomide tem anti-myeloma direto tumorocidal atividade, demonstra a ação immunomodulatory e inibe células stromal que apoiam o crescimento de células de tumor myeloma. Pomalidomide seletivamente inibe a proliferação e causa apoptosis de células de tumor hematopoietic. Além disso, o pologidomide inibe a proliferação de múltiplas linhas celulares myeloma resistentes a lenalidomide e tem a sinergia com dexamethasone de apoptosis tanto de linhas celulares de tumor sensíveis como de lenalidomide-resistentes. Pomalidomide realça a imunidade celular com a participação de células T e assassinos naturais e inibe a formação de cytokines pró-inflamatório (eg TNF-α e IL-6) por monocytes. Pomalidomide também inibe angiogenesis, bloqueando a migração e a adesão de células endoteliais.

Pharmacokinetics

Absorção. Depois de uma entrada oral única, a absorção de pamildomide é pelo menos 73%, e Cmax é conseguido depois de 2-3 horas. A exposição sistêmica a pamildomide (quanto a AUC) aumenta quase linearmente e na proporção à dose. Com múltipla dosagem, o grau da acumulação de pamildomide é 27-31% de AUC.

Quando combinado com uma comida de alta caloria com um conteúdo de gordura significante, a tarifa da sucção de pologidomide diminui a marcha, o valor de reduções de Cmax até 25%, mas a entrada total praticamente não se modifica, as reduções de AUC em só 8%. Por isso, o pomalidomide pode ser tomado apesar do regime de alimentação.

Distribuição. O VSS evidente médio de pologidomide está na variedade de 62-138 litros. Depois de aplicar-se pamildomide durante 4 dias a 2 mgs por dia, é encontrado no fluido seminal de voluntários sãos no momento de uma concentração de aproximadamente 67% do nível plásmico, que é realizado depois de 4 horas (aproximam sobre Tmax) depois de tomar a droga. Na atadura de vitro de enantiomers de pologmidomide com a proteína plásmica humana está na variedade de 12 para 44% e não depende da concentração.

Biotransformação. Em voluntários sãos, depois da ingestão única do 14C-pologidomide (2 mgs), o componente principal no sangue foi pologidomide (aproximadamente 70% da radioatividade plásmica). O montante de metabolites não excedeu 10% quanto ao composto de pais ou o nível de radioatividade plásmico total.

Hydroxylation seguido de glucuronization ou hidrólise é o caminho metabólico principal. Em vitro isoenzymes do sistema cytochrome P450 CYP1A2 e CYP3A4 foram as enzimas principais implicadas no hydroxylation de pologidomide. Isoenzymes CYP2C19 e CYP2D6 tiveram menos importância. Pamildomide também é um substrate de P-glycoprotein (P-gp) em vitro. O uso combinado de pamildomide com um nervo inibidor ativo de CYP3A4 / 5 e P-gp ketoconazole ou com um CYP3A4 potente / 5 inducer carbamazepine não teve um efeito clinicamente significante sobre a exposição de pologidomide. O uso combinado do nervo inibidor ativo de CYP1A2 fluvoxamine na presença de ketoconazole aumentou o efeito de pamildomide em 104% em um intervalo de confiança de 90% (88-122%) comparados com a combinação de pologidomide + ketoconazole. Se um nervo inibidor ativo de CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin e fluvoxamine) for usado em conjunto com pamalidomide, os pacientes devem ser cuidadosamente controlados para identificar prontamente reações de droga não desejadas.

Baseado em em dados vitro, o pamidomide não induz ou inibe cytochrome P450 isoenzymes, não inibe outros transportadores de droga estudados. Combinando-se pologmidomide com substrates de tais caminhos, as interações de droga clinicamente significantes são improváveis.

Excreção. O T1 avaro / 2 de pologmidomide do plasma foi 9.5 horas em voluntários sãos e 7.5 horas em pacientes com múltiplo myeloma. O despejo total médio (CL / F) de pologidomide é aproximadamente 7-10 l / h.

Em voluntários sãos, depois de uma ingestão única do 14C-pologidomide (2 mgs), aproximadamente 73 e 15% da dose radioativa foram excretados pelos rins e intestinos. Ao mesmo tempo, aproximadamente 2% e 8% da dose de pogalidomide com uma etiqueta de carbono foram excretados pelos rins e intestinos na forma inalterada.

Pomalidomide é basicamente biotransformação, e os metabolites formados são principalmente excretados pelos rins. Três metabolites principais formados em consequência da hidrólise ou hydroxylation seguido de glucuronization prestam contas 23, 17 e 12% do total metabolites na urina, respectivamente.

O montante de metabolites formado com a participação de cytochrome P450 foi aproximadamente 43% da radioatividade total e not-CYP-dependent hydrolytic metabolites - 25%. Na forma não modificada, 10% de pologidomide (2% pelos rins e 8% pelo intestino) são excretados.

Grupos pacientes especiais

Crianças e adolescentes. Os dados sobre o uso de pamildomide em crianças e adolescentes (<18 anos) não fazem.

As pessoas idosas. Não há dados sobre o pharmacokinetics de pamildomide em pacientes idosos. Os estudos clínicos não necessitaram modificações de dose em pacientes mais de 65 anos da idade quem recebeu pologiideomide.

Insuficiência renal. Os estudos de pamildomide em pacientes com a insuficiência renal não foram conduzidos.

Insuficiência hepática. Os estudos de pamildomide em pacientes com a insuficiência hepatic não foram conduzidos.

Resultados de estudo de segurança pré-clínicos

Em um estudo toxicológico em ratos, o pologidomide foi bem tolerado em doses de 50, 250 e 1000 mgs / quilograma / dia com a dosagem repetida durante 6 meses. Não houve reações indesejáveis à droga com a dosagem de até 1000 mgs pamildomide / quilograma / dia (175 vezes mais alto do que a dose terapêutica de 4 mgs). Pomalidomide não mostrou um efeito mutagenic e não causou aberrações cromossômicas no sangue periférico humano lymphocytes ou a formação de micronúcleos em erythrocytes policromático do tutano de osso de ratos em doses até 2000 mgs / quilograma / dia. Pomalidomide tinha um efeito teratogenic tanto em ratos como em coelhos quando aplicado durante o organogenesis principal.

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Pharmacodynamics

A capacidade de pologidomide de prolongar o intervalo QTc foi avaliada em um centro único, duplo cego, estudo de passagem (N = 72) utilização de 4 mgs de pologidomide, 20 mgs de pologidomide, placebo, e 400 mgs de moxifloxacin (controle confirmatório). Depois de aplicar-se pamildomide em doses de 4 e 20 mgs, nenhum efeito de prolongamento significante de pologidomide em QTc foi observado.

Pharmacokinetics

Absorção. Depois de tomar uma dose oral única de Cmax, pologmidomide no plasma de sangue é conseguido dentro de 2-3 horas. A exposição sistêmica (AUC) de pologidomide aumenta aproximadamente na proporção à dose.

Em pacientes com múltiplo myeloma que receberam pragmadomide em uma dose de 4 mgs na monoterapia ou na combinação com dexamethasone, a exposição a pamildomide no estado de equilíbrio foi AUC 400 ng · h / ml e Cmax 75 ng / ml. Depois da administração repetida, o grau da acumulação de pamildomide varia de 27 para 31%.

Distribuição. O VSS evidente médio de pologidomide está na variedade de 62-138 litros. Pomalidomide é distribuído no fluido seminal de voluntários sãos no momento de uma concentração de aproximadamente 67% do nível 4 plásmico horas depois da administração (aproxime sobre Tmax) em uma dose de 2 mgs 1 vez por dia. Atar à proteína plásmica humana é 12-44% e não depende da concentração. Pomalidomide é um substrate de P-gp.

Metabolismo. Pomalidomide é metabolizado principalmente no fígado via CYP1A2 e CYP3A4. Em em experimentos de vitro, CYP1A2 e CYP3A4 foram identificados como as enzimas principais implicadas no hydroxylation CYP-mediado de pologidomide; Uma contribuição adicional para este processo foi feita por CYP2C19 e CYP2D6.

Excreção. O T1 avaro / 2 de pologmidomide do plasma é aproximadamente 9.5 horas em voluntários sãos e aproximadamente 7.5 horas em pacientes com múltiplo myeloma. O CL / F de pologmidomide é 7-10 l / h.

Depois de uma entrada oral única do 14C-pomildomide (2 mgs) por voluntários sãos, aproximadamente 73 e 15% da dose radioativa foram descobertos em urina e fezes, respectivamente, inclusive. Aproximadamente 2% e 8% foram inalterados.

Interações de droga

As drogas que inibem o metabolismo de pologidomide

Nervos inibidores de CYP1A2. O efeito de nervos inibidores CYP1A2 sem o uso de acompanhador de nervos inibidores de CYP3A4 e P-gp é desconhecido. Contudo, o uso de acompanhador de fluvoxamine (um nervo inibidor potente de CYP1A2) e ketoconazole (um nervo inibidor potente de CYP3A4 e Pgp) em 12 voluntários machos sãos resultou em um aumento na exposição a pamildomide (valor geométrico médio de AUCinf) em 146% em comparação com a monoterapia com pologidomide (ver p. "Interação").

Nervos inibidores fortes de CYP3A4 e P-gp. O uso de acompanhador de ketoconazole (um nervo inibidor forte de CYP3A4 e P-gp) em 16 voluntários sãos (homens) resultou em um aumento na exposição de pamildomide (geométrico avaro de AUCinf) em 19% em comparação com a monoterapia com pomidomide.

As drogas que induzem o metabolismo de pologidomide

Indutores fortes CYP1A2. O uso de acompanhador de pologmidomide com drogas que são inducers de CYP1A2 não foi estudado, mas pode reduzir a exposição de pologidomide.

Indutores fortes CYP3A4. O uso de acompanhador de carbamazepine em 16 voluntários machos sãos levou a uma redução na exposição de pologidomide (queira dizer o valor geométrico de AUCinf) em 21% em comparação com a monoterapia com pologidomide.

Dexamethasone. O uso de acompanhador repetido de 4 mgs amidomide em 4 mgs e dexamethasone em doses de 20 para 40 mgs (suavemente inducible CYP3A4 inducer) em pacientes com múltiplo myeloma não afetaram os parâmetros pharmacokinetic de pologidomide em comparação com a monoterapia com pomadidomide.

Em vitro, o pologidomide não inibe ou induz enzimas CYP450 implicadas no metabolismo de droga e os seus transportadores.

Aplicação da substância Pomalidomide

Pomalidomide na combinação com dexamethasone é indicado para o tratamento de pacientes adultos com múltiplo myeloma periódico e refratário que receberam pelo menos dois cursos prévios do tratamento, tanto inclusive lenalidomide como inclusive bortezomib, e quem tinha a progressão da doença no contexto do tratamento último.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a pamelidomide, gravidez e o período de amamentação, crianças menos de 18 anos (devido a falta de dados sobre eficácia e segurança).

Para mulheres: o potencial reprodutivo conservado, menos quando todas as condições necessárias do Programa de Proteção de Gravidez sejam encontradas (ver "Instruções especiais").

Para homens: a impossibilidade ou a incapacidade de cumprir com as medidas contraceptivas necessárias enumeraram na seção "Instruções especiais".

Restrições

Pacientes com renal e / ou insuficiência hepatic, bem como pacientes com trombose de veia profunda (inclusive na anamnésia); Pacientes com a presença de fatores de risco de thromboembolism (coração ou doença de pulmão, alta pressão de sangue ou colesterol levantado no sangue, fumantes); a admissão conjunta com drogas que aumentam o risco da trombose, a saber com drogas que têm a atividade erythropoietic, e na combinação com a terapia de substituição hormonal (também ver "Efeitos de lado" e "Interação"); os Pacientes com o estágio avançado da doença e / ou alta carga de tumor com relação ao risco potencial do tumor que se desenvolve lysis síndrome (ver "Precauções"); Pacientes com neuropathy (inclusive na anamnésia).

Gravidez e amamentação

A categoria de ação do feto por FDA é X.

Pomalidomide pode ter efeitos teratogenic em seres humanos. A droga é contra-indicada durante a gravidez e em mulheres com o potencial reprodutivo conservado, exceto casos da complacência com todas as condições da proteção da gravidez (ver "Contra-indicações", "Precauções" e "Instruções especiais").

Não é estabelecido se pomildomide é excretado no leite de peito humano. Pomalidomide foi encontrado no leite de ratos que foram dados esta droga. Considerando o potencial de efeitos indesejáveis de pamildomide em recém-nascidos, é necessário parar a amamentação ou tomando pologidomide, considerando a importância de tomar esta droga da mãe.

Fertilidade

Em animais, poamidomide adversamente afeta a fertilidade e tem um efeito teratogenic. Pomalidomide penetra a placenta e é encontrado no sangue fetal (segundo os dados obtidos em coelhos).

Efeitos de lado de Pomalidomide

Sumário de perfil de segurança

Durante as pesquisas clínicas, as reações de droga aversas mais frequentes (NLR) foram as violações do sangue e sistema linfático: anemia (45.7%), neutropenia (45.3%) e thrombocytopenia (27%); Entre as desordens gerais, a fadiga aumentada (28.3%), febre (21%) e edema periférico (13%) prevaleceu; Entre infecções e doenças parasíticas - pneumonia (10.7%). Como um efeito de lado, neuropathy periférico foi registrado em 12.3% de pacientes, e embolic venoso e desordens thrombotic (VETN) complicações - em 3.3% de pacientes. Os HLR mais frequentes do 3o ou 4o grau foram anormalidades do sangue e sistema linfático, inclusive o neutropenia (41.7%), anemia (27%) e thrombocytopenia (20.7%); Entre infecções e invasões - pneumonia (9%); Entre as desordens comuns e desordens no sítio da administração da droga - aumentou a fadiga (4.7%), uma subida à temperatura (3%) e edema periférico (1.3%). O NLR sério mais frequente foi pneumonia (9.3%). De outros casos sérios de NLR, o neutropenia febril (4%), neutropenia (2%), thrombocytopenia (1.7%) e o VETN (1.7%) foram registrados.

As reações indesejáveis muitas vezes ocorriam durante os dois primeiros ciclos do tratamento com pomidomide.

NLRs que ocorre em pacientes tratou com uma combinação de pamildomide e dexamethasone são apresentados abaixo conforme a classificação de lesões de órgãos e sistemas de órgãos de MedDRA, considerando a frequência de todo o HLR e a frequência de HLR do 3o ou 4o grau da gravidade.

A frequência do NLRs dado abaixo foi determinada conforme a seguinte classificação: muito muitas vezes (> 1/10); Muitas vezes (> 1/100, <1/10); Infrequentemente (> 1/1000, <1/100).

NLR, registrado em estudos clínicos em pacientes com múltiplo myeloma refratário no contexto de terapia com pamamidomide e dexamethasone

NLR de todos os graus de gravidade

Doenças contagiosas e parasíticas: muito muitas vezes - pneumonia; Muitas vezes - neutropenic sepsia, bronchopneumonia, bronquite, infecções respiratórias agudas, doenças contagiosas agudas do tratado respiratório superior, nasopharyngitis.

Da parte do sangue e sistema linfático: muito muitas vezes - neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anemia; Muitas vezes - neutropenia febril.

Do lado de metabolismo e nutrição: muito muitas vezes - uma redução em apetite; Muitas vezes - hyperkalemia, hyponatremia.

Do sistema nervoso: muitas vezes - inibição, neuropathy sensorial periférico, vertigem, tremor.

Desordens da psique: muitas vezes confusão.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: muitas vezes - vertigem.

Do lado dos navios: muitas vezes - trombose de veia profunda.

Do sistema respiratório, peito e mediastinum: muito muitas vezes - brevidade de respiração, tosse; Muitas vezes - thromboembolism da artéria pulmonar.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - diarreia, náusea, constipação; Muitas vezes - vômito.

Do lado do fígado e tubos de bile: infrequentemente - hyperbilirubinemia.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - uma pele apressada, sarnenta.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muito muitas vezes - dor nos ossos, espasmo de músculo.

Do lado dos rins e aparelho urinário: muitas vezes - fracasso de rim, retenção urinária.

Do genitals e glândulas mamárias: muitas vezes - dor na região pélvica.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muito muitas vezes - fadiga aumentada, febre, edema periférico.

Modificações em indicadores de laboratório: muitas vezes - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, atividade ALT aumentada.

NLR 3-4 graus de gravidade

Doenças contagiosas e parasíticas: muitas vezes - neutropenic sepsia, pneumonia, bronchopneumonia, infecções respiratórias agudas, doenças contagiosas agudas do tratado respiratório superior; Infrequentemente bronquite.

Da parte do sangue e sistema linfático: muito muitas vezes - neutropenia, thrombocytopenia, anemia; Muitas vezes - neutropenia febril, leukopenia.

Do lado de metabolismo e nutrição: muitas vezes - hyperkalemia, hyponatremia; Infrequente - perda de apetite.

Desordens da psique: muitas vezes confusão.

Do sistema nervoso: muitas vezes - retardação; Infrequentemente - neuropathy sensorial periférico, vertigem, tremor.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: muitas vezes - vertigem.

Do lado dos navios: infrequentemente - trombose de veia profunda.

Do sistema respiratório, peito e mediastinum: muitas vezes - brevidade de respiração; Infrequentemente - thromboembolism da artéria pulmonar, tosse.

Do tratado digestivo: muitas vezes - diarreia, vômito, constipação; Infrequentemente - náusea.

Do lado do fígado e tratado biliar: infrequentemente - hyperbilirubinemia.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - uma borbulha.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - dor nos ossos; Infrequentemente - espasmo de músculo.

Do lado dos rins e aparelho urinário: muitas vezes - fracasso de rim.

Do genitals e glândulas mamárias: muitas vezes - dor na região pélvica.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muitas vezes - fadiga aumentada, febre, edema periférico.

Modificações em indicadores de laboratório: muitas vezes - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, atividade ALT aumentada.

Descrição de NLRs selecionado

Teratogenicity. Pomalidomide é estruturalmente semelhante à talidomida, um teratogen conhecido de uma pessoa que causa defeitos de nascença graves, ameaçam à vida. Houve um efeito teratogenic de pologidomide durante o organogenesis principal quando foi usado em ratos e coelhos. Apresentando-se pamildomide durante a gravidez, as pessoas provavelmente terão um efeito teratogenic (ver "Contra-indicações" e "Precauções").

Neutropenia e thrombocytopenia. Neutropenia foi registrado em 45.3% de pacientes que recebem pologidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone. Neutropenia do 3o ou 4o grau da gravidade ocorreu em 41.7% de pacientes que tomam pologidomide na combinação com dexamethasone em uma dose baixa, com neutropenia raramente sério (2% de pacientes), não levou à cessação do tratamento, causou um intervalo no Tratamento em 21% de pacientes e a causa da redução de dose de 7.7% de pacientes.

Neutropenia febril (FN) foi observado em 6.7% de pacientes em um contexto de pologidomide combinado com dexamethasone em uma dose baixa. Todas as manifestações foram do 3o e 4o grau da gravidade. FN foi reconhecido como sério em 4% de pacientes, causou um intervalo no tratamento em 3.7% de pacientes, a causa da redução de dose de 1.3% de pacientes. Nenhum dos pacientes completamente curou o tratamento.

Thrombocytopenia foi informado em 27% de pacientes que recebem pologidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone. Thrombocytopenia do 3o ou 4o grau da gravidade esteve em 20.7% de pacientes, com thrombocytopenia considerado como sério em 1.7% de pacientes, causou uma redução de dose de 6.3%, um intervalo em tratamento em 8% e descontinuação do tratamento em 0.7% de pacientes.

Infecções. As infecções foram a manifestação nonhematological mais comum da toxicidade: foram registrados em 55% de pacientes com pomaladomide na combinação com a dose baixa dexamethasone. Aproximadamente a metade destas infecções foi do 3o ou 4o grau da gravidade. As complicações mais frequentes foram pneumonia e infecções de tratado respiratórias superiores (em 10.7 e 9.3% de pacientes, respectivamente). Em 24.3% de casos, as infecções foram graves, e 2.7% de pacientes foram fatais (grau 5). As infecções necessitaram a descontinuação de tratamento em 2% de pacientes, interrupção de tratamento em 14.3% e redução de dose de 1.3% de pacientes.

Complicações de Thromboembolic. VETN foram descobertos em 3.3% de pacientes que recebem pologidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone. VETN do 3o ou 4o grau da gravidade foi observado em 1.3% de pacientes, em 1.7% de pacientes com VETN foram reconhecidos como sérios. VETN não foram acompanhados por um resultado fatal e não necessitaram a cessação do tratamento.

O uso profilático de ácido acetylsalicylic (ou outros agentes de antiplaqueta em pacientes de alto risco) foi obrigatório. A ausência de contra-indicações, o tratamento com anticoágulos também foi recomendado.

neuropathy periférico. neuropathy periférico, pela maior parte do 1o ou 2o grau da gravidade, foi observado em 12.3% de pacientes com pomaladomide na combinação com a dose baixa dexamethasone. As reações do 3o ou 4o grau da gravidade foram registradas em 1% de pacientes.

neuropathies periférico sério não se desenvolveu, e o tratamento neste sentido foi descontinuado em 0.3% de pacientes.

O tempo mediano à manifestação de neuropathy periférico foi 2.1 semanas com flutuações de 0.1 a 48.3 semanas.

O tempo mediano antes da resolução desta complicação foi 22.4 semanas.

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Os seguintes efeitos de lado são discutidos mais detalhadamente em outras seções desta descrição:

- arrisque ao feto (ver "Precauções" e "Instruções especiais");

- thromboembolism venoso e arterial (ver "Precauções" e "Instruções especiais");

- a toxicidade de hematological (ver "Precauções");

- o hepatotoxicity (ver "Precauções");

- As reações de hipersensibilidade (ver "Precauções");

- a vertigem e a confusão (ver "Precauções");

- Neuropathy (ver "Precauções");

- o risco de neoplasmas malignos secundários (ver "Precauções");

- O tumor lysis síndrome (ver "Precauções").

Experiência em pesquisas clínicas

Múltiplo myeloma

Desde que os estudos clínicos foram conduzidos com um jogo diferente de condições, a frequência da ocorrência de reações aversas observadas nestes estudos não pode ser diretamente comparada com a frequência em outros estudos e pode não refletir a incidência de efeitos de lado na prática clínica.

Estude 1 avaliou os dados de 219 pacientes (população de avaliação de segurança) quem recebeu uma combinação de pamildomide na combinação com a dose baixa dexamethasone (112 pacientes) ou só pamamidomide (107 pacientes). O número médio de ciclos de tratamento foi 5. Devido a reações aversas, 67% de pacientes neste estudo foram forçados a descontinuar o tratamento com uma das duas drogas. 42% de pacientes neste estudo foram forçados a reduzir a dose de uma destas duas drogas devido a reações aversas. 11% de pacientes foram forçados a descontinuar o tratamento devido a reações aversas.

Estude 2 dados avaliados de 450 pacientes (população de avaliação de segurança) quem foram tratados com uma combinação de pamildomide na combinação com a dose baixa dexamethasone (300 pacientes) ou grande dose dexamethasone (150 pacientes). O número médio de ciclos de tratamento de uma combinação de pamildomide na combinação com dexamethasone em uma dose baixa foi 5. Usando uma combinação de pamildomide na combinação com dexamethasone em uma dose baixa, 67% de pacientes deixaram de receber pamildomide, o tempo mediano antes que a primeira interrupção fosse 4.1 semanas. 27% de pacientes foram forçados a reduzir a dose de pologidomide, o tempo médio à primeira redução de dose foi 4.5 semanas. 8% de pacientes descontinuaram o uso de pamildomide por causa de reações aversas.

Reações aversas observadas em Estudo 1 (apesar da menção da conexão com o uso de pologidomide) (dados desde o primeiro de março de 2013)

Os dados dados abaixo (monomethacinamide contra uma combinação de pamildomide na combinação com a dose baixa dexamethasone) são classificados segundo os sistemas e os órgãos em termos preferenciais. O primeiro grupo de dígitos depois de cada termo (antes da vírgula) é o número total de reações aversas que ocorreram com uma frequência de 10% no Estudo 1 com só pamidomide (N = 107, 61 dos 107 pacientes só tornaram aleatório a pologidomide, Dexamethasone) e uma combinação de pologidomide na combinação com dexamethasone em uma dose baixa (N = 112). O segundo grupo de dígitos (depois do ponto decimal) - dados semelhantes sobre reações aversas do 3o ou 4o grau da gravidade, observada em 5% de pacientes (o asterisco "*" marcou reações aversas, os casos severos das quais foram observados em pelo menos 2 pacientes em cada Grupo de participantes que recebem pologidomide). Entre parênteses - os dados em % do número de participantes nos testes.

O número de pacientes com pelo menos uma reação aversa foi 107 (100%) e 112 (100%), 98 (91.6%) e 102 (91.1%).

Da parte do sangue e sistema linfático: neutropenia * 57 (53.3%) e 55 (49.1%), 51 (47.7%) e 46 (41.1%); Anemia * 41 (38.3%) e 47 (42%), 25 (23.4%) e 24 (21.4%); Thrombocytopenia * 28 (26.2%) e 26 (23.2%), 24 (22.4%) e 21 (18.8%); Leukopenia 14 (13.1%) e 22 (19.6%), 7 (6.5%) e 11 (9.8%); neutropenia febril * <10% e <10%, 6 (5.6%) e 3 (2.7%); Lymphopenia 4 (3.7%) e 17 (15.2%), 2 (1.9%) e 8 (7.1%).

Desordens gerais e desordens no sítio de administração: fadiga aumentada e asthenia * 62 (57.9%) e 70 (62.5%), 13 (12.1%) e 19 (17%); edema periférico 27 (25.2%) e 19 (17%), 0 (0%) e 0 (0%); Hyperthermia * 25 (23.4%) e 36 (32.1%), <5% e <5%; Febre 11 (10.3%) e 14 (12.5%), 0 (0%) e 0 (0%).

Do tratado digestivo: constipação * 38 (35.5%) e 41 (36.6%), <5% e <5%; Diarreia 37 (34.6%) e 40 (35.7%), <5% e <5%; Vomitar * 15 (14%) e 16 (14.3%), <5% e 0 (0%).

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: dor nas costas * 37 (34.6%) e 36 (32.1%), 15 (14%) e 11 (9.8%); dor de Musculoskeletal no peito 25 (23.4%) e 22 (19.6%), <5% e 0 (0%); o Músculo contrai-se 23 (21.5%) e 22 (19.6%), <5% e <5%; Arthralgia 18 (16.8%) e 17 (15.2%), <5% e <5%; fraqueza de músculo 15 (14%) e 15 (13.4%), 6 (5.6%) e 4 (3.6%); Dor nos ossos de 13 (12.1%) e 8 (7.1%), <5% e <5%; dor de Musculoskeletal 13 (12.1%) e 19 (17%), <5% e <5%; Dor nas extremidades 8 (7.5%) e 16 (14.3%), 0 (0%) e <5%.

Infecções e invasões: infecção do tratado respiratório superior 40 (37.4%) e 32 (28.6%), <5% e <5%; Pneumonia * 30 (28%) e 38 (33.9%), 21 (19.6%) e 32 (28.6%); infecção de aparelho urinário * 11 (10.3%) e 19 (17%), 2 (1.9%) e 10 (8.9%); Sepsia * <10% e <10%, 6 (5.6%) e 5 (4.5%).

Do lado de metabolismo e transtornos alimentares: uma redução em apetite 25 (23.4%) e 21 (18.8%), <5% e 0 (0%); Hypercalcemia * 23 (21.5%) e 13 (11.6%), 11 (10.3%) e 1 (0.9%); Hypokalemia 13 (12.1%) e 13 (11.6%), <5% e <5%; Hiperglicemia 12 (11.2%) e 17 (15.2%), <5% e <5%; Hyponatremia 12 (11.2%) e 14 (12.5%), <5% e <5%; Desidratação * <10% e <10%, 5 (4.7%) e 6 (5.4%); Hypocalcemia 6 (5.6%) e 13 (11.6%), 0 (0%) e <5%.

Da parte do sistema respiratório, peito e órgãos mediastinal: dispneia * 38 (35.5%) e 50 (44.6%), 8 (7.5%) e 14 (12.5%); Tosse 18 (16.8%) e 25 (22.3%), 0 (0%) e 0 (0%); hemorragia nasal 18 (16.8%) e 12 (10.7%), <5% e 0 (0%); tosse produtiva 10 (9.3%) e 14 (12.5%), 0 (0%) e 0 (0%); dor de Oropharyngeal 6 (5.6%) e 12 (10.7%), 0 (0%) e 0 (0%).

Do lado do sistema nervoso: vertigem 24 (22.4%) e 20 (17.9%), <5% e <5%; neuropathy 23 periférico (21.5%) e 20 (17.9%), 0 (0%) e 0 (0%); Dor de cabeça 16 (15%) e 15 (13.4%), 0 (0%) e <5%; Tremor 11 (10.3%) e 15 (13.4%), 0 (0%) e 0 (0%).

Da pele e tecidos subcutâneos: 22 apressados (20.6%) e 18 (16.1%), 0 (0%) e <5%; Coçando 16 (15%) e 10 (8.9%), 0 (0%) e 0 (0%); pele seca 10 (9.3%) e 12 (10.7%), 0 (0%) e 0 (0%); Hyperhidrosis 8 (7.5%) e 18 (16.1%), 0 (0%) e 0 (0%); a Noite sua 5 (4.7%) e 14 (12.5%), 0 (0%) e 0 (0%).

Modificações em indicadores de laboratório: um aumento no nível de creatinine no sangue * 20 (18.7%) e 11 (9.8%), 6 (5.6%) e 3 (2.7%); Redução em peso corporal 16 (15%) e 10 (8.9%), 0 (0%) e 0 (0%); Um aumento em peso corporal de 1 (0.9%) e 12 (10.7%), 0 (0%) e 0 (0%).

Desordens mentais: inquietude 14 (13.1%) e 8 (7.1%), 0 (0%) e 0 (0%); Confusão de consciência * 13 (12,1%) e 15 (13,4%), 6 (5,6%) e 3 (2,7%); Insônia 7 (6.5%) e 18 (16.1%), 0 (0%) e 0 (0%).

Do aparelho urinário e de rim: fracasso renal 16 (15%) e 11 (9.8%), 9 (8.4%) e 8 (7.1%).

As reações aversas observadas em Estudo 2 (dados desde o primeiro de março de 2013)

Os dados apresentados abaixo (uma combinação de pamildomide na combinação com a dose baixa dexamethasone contra dexamethasone em uma grande dose) são classificados segundo os sistemas e os órgãos em termos preferenciais. O primeiro grupo de dígitos depois de cada termo (antes da vírgula) é o número total de reações aversas que ocorreram com uma frequência de 5% com uma combinação de pamildomide combinado com a dose baixa dexamethasone (N = 300) e pelo menos 2% mais muitas vezes do que com o tratamento Dexamethasone em uma grande dose (N = 150). O segundo grupo de dígitos (depois do ponto decimal) - dados semelhantes sobre reações aversas do 3o ou 4o grau da gravidade, observada em 1% de pacientes com uma combinação de pamildomide combinou-se com dexamethasone em uma dose baixa e pelo menos 1% mais muitas vezes do que Quando tratado com a grande dose dexamethasone. Entre parênteses - os dados em % do número de participantes nos testes. O asterisco "*" marcou reações aversas, os casos severos das quais foram observados em pelo menos 3 pacientes no grupo de participantes que receberam pamidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone, e ocorreu em uma frequência de pelo menos 1% mais alto do que no grupo que recebe dexamethasone em uma grande dose. A percentagem marcada "**" não encontrou os critérios que devem considerar-se um efeito de lado de pamildomide nesta categoria de casos (isto é todas as reações aversas ou de terceiro grau ou o quarto grau reações aversas).

O número de pacientes com pelo menos uma reação aversa foi 297 (99%) e 149 (99.3%), 259 (86.3%) e 127 (84.7%).

Da parte do sangue e sistema linfático: neutropenia * 154 (51.3%) e 31 (20.7%), 145 (48.3%) e 24 (16%); Thrombocytopenia 89 (29.7%) ** e 44 (29.3%) **, 66 (22%) ** e 39 (26%) **; Leukopenia 38 (12.7%) e 8 (5.3%), 27 (9%) e 5 (3.3%); neutropenia febril * 28 (9.3%) e 0 (0%), 28 (9.3%) e 0 (0%).

Desordens gerais e desordens no sítio de administração: fadiga aumentada e asthenia 140 (46.7%) e 64 (42.7%), 26 (8.7%) ** e 18 (12%) **; Hyperthermia * 80 (26.7%) e 35 (23.3%), 9 (3%) ** e 7 (4.7%) **; edema periférico 52 (17.3%) e 17 (11.3%), 4 (1.3%) ** e 3 (2%) **; Dor 11 (3.7%) ** e 3 (2%) **, 5 (1.7%) e 1 (0.7%).

Infecções e invasões: infecção de tratado respiratória superior * 93 (31%) e 19 (12.7%), 9 (3%) e 1 (0.7%); Pneumonia * 58 (19.3%) e 20 (13.3%), 47 (15.7%) e 15 (10%); sepsia de Neutropenic * 3 (1%) ** e 0 (0%) **, 3 (1%) e 0 (0%).

Da parte do tratado digestivo: diarreia 66 (22%) e 28 (18.7%), 3 (1%) ** e 2 (1.3%) **; Constipação 65 (21.7%) e 22 (14.7%), 7 (2.3) e 0 (0%); Náusea 45 (15%) e 17 (11.3%), 3 (1%) ** e 2 (1.3%) **; Vomitar 23 (7.7%) e 6 (4%), 3 (1%) e 0 (0%).

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: dor nas costas * 59 (19.7%) e 24 (16%), 15 (5%) e 6 (4%); dor de osso * 54 (18%) e 21 (14%), 22 (7.3%) e 7 (4.7%); o Músculo contrai-se 46 (15.3%) e 11 (7.3%), 1 (0.3%) ** e 1 (0.7%) **; Arthralgia 26 (8.7%) e 7 (4.7%), 2 (0.7%) ** e 1 (0.7%) **; Dor nas extremidades 20 (6.7%) ** e 9 (6%) **, 6 (2%) e 0 (0%).

Da parte do sistema respiratório, peito e órgãos mediastinal: dispneia * 76 (25.3%) e 25 (16.7%), 17 (5.7%) e 7 (4.7%); Tosse 60 (20%) e 15 (10%), 2 (0.7%) ** e 1 (0.7%) **; COPD * 5 (1.7%) ** e 0 (0%) **, 4 (1.3%) e 0 (0%).

Do lado do sistema nervoso: neuropathy 52 periférico (17.3%) e 18 (12%), 5 (1.7%) ** e 2 (1.3%) **; Vertigem 37 (12.3%) e 14 (9.3%), 4 (1.3%) ** e 2 (1.3%) **; Dor de cabeça 23 (7.7%) e 8 (5.3%), 1 (0.3%) ** e 0 (0%) **; Tremor 17 (5.7%) e 2 (1.3%), 2 (0.7%) ** e 0 (0%) **; nível depressivo de consciência 5 (1.7%) ** e 0 (0%) **, 3 (1%) e 0 (0%).

Do lado de metabolismo e transtornos alimentares: uma redução em apetite 38 (12.7%) e 12 (8%), 3 (1%) ** e 2 (1.3%) **; Hypokalemia 28 (9.3%) ** e 12 (8%) **, 12 (4%) e 4 (2.7%); Hypocalcemia 12 (4%) ** e 9 (6%) **, 5 (1.7%) e 1 (0.7%).

Da pele e tecidos subcutâneos: 23 apressados (7.7%) e 2 (1.3%), 3 (1%) e 0 (0%); Coçando 22 (7.3%) e 5 (3.3%), 0 (0%) ** e 0 (0%) **; Hyperhidrosis 15 (5%) e 1 (0.7%), 0 (0%) ** e 0 (0%) **.

Modificações em indicadores de laboratório: uma redução no número de neutrophils 15 (5%) e 1 (0.7%), 14 (4.7%) e 1 (0.7%); Uma redução no número de plaquetas 10 (3.3%) ** e 3 (2%) **, 8 (2.7%) e 2 (1.3%); Uma redução no número de células sanguíneas brancas 8 (2.7%) ** e 1 (0.7%) **, 8 (2.7%) e 0 (0%); Aumento em ALT 7 (2.3%) ** e 2 (1.3%) **, 5 (1.7%) e 0 (0%); Aumento no nível de AST 4 (1.3%) ** e 2 (1.3%) **, 3 (1%) e 0 (0%); Uma redução no número de lymphocytes 3 (1%) ** e 1 (0.7%) **, 3 (1%) e 0 (0%).

Do aparelho urinário e de rim: fracasso renal 31 (10.3%) ** e 18 (12%) **, 19 (6.3%) e 8 (5.3%).

Danos, intoxicação e complicações que resultam do procedimento: fenda de quadril * 5 (1.7%) ** e 1 (0.7%) **, 5 (1.7%) e 1 (0.7%).

Da parte do sistema reprodutivo e doença de peito: dor na pelve 6 (2%) ** e 3 (2%) **, 4 (1.3%) e 0 (0%).

Outras reações aversas

O seguinte não é as reações aversas supracitadas em pacientes com múltiplo myeloma que recebe pologidomide, que deve considerar-se devido à sua importância.

Do coração: infarto do miocárdio, atrial fibrillation, stenocardia, fracasso de coração congestivo.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: vertigem.

Do tratado gastrintestinal: dor no abdome.

Desordens gerais e desordens no sítio de administração: deterioração da condição física geral, dor não-cardíaca no tórax, desordens de poliorganismo.

Do sistema hepatobiliary: hyperbilirubinemia.

Infecções e invasões: pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci, infecção de vírus syncytial respiratória, neutropenic sepsia, bacteremia, pneumonia causada por vírus syncytial respiratório, celulite, urosepsis, choque séptico, a colite associou-se com Clostridium intratável, pneumonia streptococcal, pneumonia focal, Infecção viral, infecção dos pulmões.

Modificações em indicadores de laboratório: nível ALT aumentado, baixada de nível de hemoglobina.

Danos, intoxicação e complicações que resultam do procedimento: queda, fenda de compressão, fenda de compressão da espinha.

Do lado de metabolismo e transtornos alimentares: hyperkalemia, atraso desenvolvente.

Do sistema nervoso: um nível depressivo de consciência, desfalecendo.

Desordens mentais: uma modificação em estado mental.

Do lado dos rins e aparelho urinário: retenção urinária, hyponatremia.

Da parte do sistema reprodutivo e doença de peito: dor na região pélvica.

Da parte do sistema respiratório, peito e órgãos mediastinal: doença de pulmão intersticial, embolia pulmonar, desordens respiratórias, bronchospasm.

Desordens vasculares: hypotension.

Pós-marketing de pesquisa

No posmarketing dos estudos do pamidomide, conduzido no mundo, as seguintes reações aversas foram identificadas: pancytopenia, tumor lysis síndrome (SLO), reações alérgicas (eg angioedema, urticária), hepatic elevação de enzima, hepatic insuficiência (inclusive morte). Desde que estas reações são descobertas espontaneamente em uma população de um tamanho não identificado, não sempre é possível estimar inequivocamente a sua frequência ou inequivocamente associar a sua ocorrência com o uso de drogas.

Interação

Efeito de pologidomide em outras drogas

Acredita-se que pologidomide não causa interações de droga pharmacokinetic clinicamente significantes associadas com inibição ou indução de cytochrome P450 isoenzymes ou ativação ou inibição de sistemas de transporte, quando combinado com o substrates destas enzimas ou médios de transporte. A possibilidade de tais interações de droga, inclusive o efeito de pologidomide no pharmacokinetics de COCs, não foi clinicamente avaliada (ver "Efeitos de Lado" e "Precauções").

Influência de outras drogas em pologidomide

Pomalidomide é parcialmente metabolizado por isoenzymes CYP1A2 e CYP3A4 / 5 e é um substrate de P-gp. O uso combinado de pamildomide com o nervo inibidor ativo CYP3A4 / 5 e P-gp ketoconazole ou com inducer CYP3A4 potente / 5 carbamazepine clinicamente significativamente não afetou a ação de pologidomide. O uso combinado do nervo inibidor ativo de CYP1A2 fluvoxamine na presença de ketoconazole aumentou o efeito de pamildomide em 104% em um intervalo de confiança de 90% (88-122%) comparados com a combinação de pologidomide + ketoconazole. Se um nervo inibidor ativo de CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin e fluvoxamine) for usado em conjunto com pamildomide, então tais pacientes devem controlar cuidadosamente NLP.

Dexamethasone

A terapia combinada com pamalidomide em doses repetidas até 4 mgs e dexamethasone em doses de 20-40 mgs (suavemente inducible inducer de algum CYP isoenzymes, inclusive CYP3A) em pacientes com múltiplo myeloma não foi acompanhada por uma violação do pharmacokinetics de pologidomide em comparação com a monoterapia com pologidomide.

O efeito de dexamethasone em warfarin não foi estudado, por isso, recomenda-se que a concentração de warfarin seja estreitamente controlada à sombra da terapia de combinação.

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Pomalidomide é metabolizado principalmente por CYP1A2 e CYP3A, além disso é um substrate de P-gp.

As drogas que podem aumentar a concentração de pomeledomide no plasma de sangue

Nervos inibidores de CYP1A2. A exposição de pamildomide aumenta quando combinado com um nervo inibidor forte de CYP1A2 (fluvoxamine) na presença de um nervo inibidor forte de CYP3A4 / 5 e P-gp (ketoconazole). Ketoconazole a ausência de um nervo inibidor de CYP1A2 não aumenta a exposição de pologidomide. O uso combinado de nervos inibidores fortes de CYP1A2 (eg ciprofloxacin e fluvoxamine) deve ser evitado. Se o uso simultâneo de nervos inibidores fortes de CYP1A2 na presença de nervos inibidores fortes de CYP3A4 e P-gp for necessitado, a dose de pologidomide deve ser reduzida em 50%.

O efeito do nervo inibidor CYP1A2 a ausência de nervos inibidores de CYP3A4 e P-gp não foi estudado. Os efeitos tóxicos devem ser controlados se os nervos inibidores CYP1A2 forem acrescentados ao tratamento sem o uso combinado de um nervo inibidor de CYP3A4 e P-gp, e se necessário, reduzirem a dose.

As drogas que podem reduzir a concentração de pomeledomide no plasma de sangue

Fumagem. A fumaça de cigarro pode reduzir a exposição de pamildomide devido à indução de CYP1A2. Os pacientes devem ser avisados sobre uma redução possível na eficácia de pologidomide na fumagem.

Indutores CYP1A2. O uso combinado de pamildomide com inducers de CYP1A2 não foi estudado, mas pode reduzir a exposição de pologidomide.

Dose excessiva

Pomalidomide em altas doses únicas até 50 mgs em voluntários sãos e em doses de 10 mgs com a dosagem diária repetida em pacientes com múltiplo myeloma não causou efeitos indesejáveis sérios devido à dose excessiva.

As recomendações específicas do tratamento de uma dose excessiva de pologidomide ausentam-se. Não se conhece se pomildomide e o seu metabolites estão sendo tirados pela diálise. Em caso de uma dose excessiva, a terapia sustentadora é recomendada.

Vias de administração

No interior.

Medidas por precaução

O tratamento com pomeledomide deve ser começado e executado sob a supervisão de um hematologist experimentado ou chemotherapist.

Complicações de Hematologic. Em pacientes com o periódico / múltiplo myeloma resistente, neutropenia é o mais comumente informado no 3o ou o 4o grau grupo de NLR; o seguinte em frequência - anemia e thrombocytopenia. Os pacientes têm de controlar reações hematologic não desejadas, especialmente neutropenia. Os pacientes devem ser informados sobre a necessidade de informar aumentos de temperatura em uma maneira oportuna. Os doutores devem controlar pacientes de sintomas da hemorragia aumentada, inclusive a hemorragia nasal, especialmente com a terapia de acompanhador com drogas que aumentam o risco da hemorragia. Um teste de sangue completo deve ser executado antes do tratamento, logo semanalmente durante 8 primeiras semanas, então 1 vez por mês. Precisaria de modificar a dose de pamildomide, o uso de substitutos de sangue e / ou preparações de fator de crescimento.

Complicações de Thromboembolic. As complicações thromboembolic venosas (trombose de veia principalmente profunda e embolia pulmonar) e desordens thrombotic arteriais desenvolveram-se em pacientes com pologidomide na combinação com dexamethasone. Os pacientes com fatores de risco de thromboembolism, inclusive tromboses prévias, devem ser cuidadosamente controlados. É necessário tomar todas as medidas possíveis para minimizar fatores de risco (por exemplo, fumagem, hipertensão, hyperlipidemia). Os pacientes e os doutores devem controlar os sinais e os sintomas do thromboembolism. Os pacientes devem ser avisados que devem buscar a ajuda médica de sintomas como a brevidade de respiração, dor torácica, inchação das mãos e pés. A ausência de contra-indicações, o tratamento com anticoágulos (como ácido de acetylsalicylic, warfarin, heparin ou clopidogrel) é recomendado, especialmente em pacientes com fatores de risco adicionais da trombose.

A decisão de conduzir medidas preventivas é tomada depois de uma avaliação completa dos fatores de risco de cada paciente. Em pesquisas clínicas, os pacientes receberam o ácido acetylsalicylic profilático ou outra terapia antithrombotic. O uso de drogas erythropoietic é acompanhado por um risco de complicações thrombotic, inclusive thromboembolism. Por isso, o erythropoietic drogas, bem como outras drogas que podem aumentar o risco de thromboembolism, deve ser usado com a prudência.

neuropathy periférico. Os pacientes com neuropathy periférico> o 2o grau da gravidade não estiveram incluídos nos estudos clínicos de pologidomide. Decidindo a nomeação do tratamento com pamildomide, tais pacientes têm de ser cautelosos.

Disfunção severa do coração. Os pacientes com a disfunção cardíaca severa (fracasso de coração congestivo (a classe III ou IV de NYHA), infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes do estudo, angina de peito movediça ou pobremente controlada) não estiveram incluídos nos estudos clínicos de pologidomide. Decidindo a nomeação do tratamento com pamildomide, tais pacientes têm de ser cautelosos.

Tumor lysis síndrome (SLO). O maior risco de OA está presente em pacientes com uma grande carga de tumor no momento da iniciação de tratamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente controlados com medidas preventivas apropriadas.

Tumores primários de outra localização. A formação de tumores malignos primários de outra localização foi registrada em pacientes que recebem pologidomide. O médico deve examinar cuidadosamente pacientes antes e durante o tratamento com métodos padrão de proteger neoplasmas para identificar o tumor primário de outra posição e, se necessário, prescrever o tratamento apropriado.

Reações alérgicas. Os pacientes com reações alérgicas severas à talidomida ou lenalidomide na anamnésia não estiveram incluídos nos estudos clínicos de pamildomide. Tais pacientes podem ter um risco aumentado de reações de hipersensibilidade se desenvolvem e não devem receber pamildomide.

Vertigem e confusão. Há relatórios de vertigem e confusão no contexto de pologidomide. Os pacientes devem evitar situações onde a vertigem e a confusão podem apresentar um problema e não tomam outras drogas que podem causar as mesmas desordens sem conselho médico prévio.

Precauções de disposição e manejo. As cápsulas de pologidomide não podem ser abertas ou quebradas. Quando o pó de pologidomide sobe na pele, deve ser lavado imediatamente com sabão e água. Quando contato com pimildomide com membranas mucosas, devem ser completamente enxaguados com a água.

O polissacarídeo não usado e os materiais contaminados devem ser desfeitos conforme exigências estabelecidas. Na terminação do tratamento, as drogas não usadas são recomendadas a ser devolvidas a uma instituição médica.

Impacto na capacidade de dirigir e trabalhar com o maquinismo. Pomalidomide tem pouco ou influência moderada na capacidade de dirigir ou fazer funcionar o maquinismo. Alguns efeitos de lado de pamelidomide, como fadiga, confusão, confusão e vertigem, podem afetar adversamente a capacidade de dirigir e executar atividades potencialmente perigosas que necessitam atenção aumentada e velocidade de reações psicomotoras. Quando tais fenômenos indesejáveis aparecem, deve abster-se destas atividades.

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Embrião e fetotoxicity

Pomalidomide é um análogo da talidomida e é contra-indicado para o uso na gravidez. A talidomida é um teratogen conhecido de uma pessoa que causa defeitos de nascença graves ou morte de um embrião e feto. O uso de pamildomide é só permitido por meio da participação no Programa de Proteção de Gravidez (ver "Instruções especiais").

As mulheres com o potencial reprodutivo conservado devem evitar a gravidez tomando pamildomide e durante pelo menos 4 semanas depois da realização da terapia.

As mulheres devem decidir abster-se de relações sexuais ou usar 2 métodos fiáveis da contracepção 4 semanas antes do tratamento inicial com pamidomide, durante a terapia, durante as interrupções de tratamento e durante 4 semanas depois da abolição da terapia com pamildomide.

Antes da partida da terapia, dois testes de gravidez negativos devem ser obtidos. O primeiro teste não deve ser executado depois do que 10-14 dias e o segundo não depois do que 24 horas antes da nomeação da terapia pomaladomide, logo semanalmente para o primeiro mês e logo cada mês para mulheres com um ciclo menstrual regular ou cada 2 semanas para mulheres com ciclos menstruais irregulares.

Os homens. Pomalidomide é definido no fluido seminal de pacientes que receberam esta droga. Por isso, os homens sempre devem usar látex ou preservativos sintéticos durante as relações sexuais com mulheres com o potencial de gravidez conservado durante a toma pologidomide e até 28 dias depois da realização da terapia, mesmo se foram submetidos a uma vasectomia. Os homens que tomam pologidomide não devem ser doadores de esperma.

Doação de sangue. Os pacientes não devem estar doadores de sangue durante o período do tratamento com pomidomide e mais 1 mês depois que realização desta droga, podem dar Blood a um paciente grávida cujo feto não deve ser exposto à ação de pamildomide.

VTE e thromboembolism arterial

Em pacientes que recebem pologidomide, os casos de VTE (trombose de veia profunda e embolia pulmonar) e thromboembolism arterial (infarto do miocárdio e golpe) foram observados. No Estudo 2, no qual a terapia de anticoágulo foi prescrita, o thromboembolism ocorreu em 8% de pacientes que receberam uma combinação de pamildomide na combinação com a dose baixa dexamethasone e 3.3% de pacientes que recebem grande dose dexamethasone. VTE ocorreu em 4.7% de pacientes que recebem pologidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone e 1.3% que recebem grande dose dexamethasone. Os casos de thromboembolism arterial incluem a definição de thromboembolism arterial, ischemic condições cerebrovasculares e IHD. Tais casos ocorreram em 3% de pacientes que recebem pologidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone, e em 1.3% de pacientes que recebem grande dose dexamethasone.

Os pacientes com fatores de risco existentes, inclusive tromboses prévias, podem ser mais em perigo para desenvolver VTE e thromboembolism arterial, e as medidas devem ser tomadas para minimizar estes fatores (por exemplo, hyperlipidemia, hipertensão, fumando). Recomenda-se prevenir a trombose e escolher um estilo de vida baseado nos fatores de risco disponíveis para o paciente individual.

Toxicidade de Hematologic

Em estudos 1 e 2, o neutropenia foi a reação aversa mais comum do 3o até o 4o grau em pacientes que recebem pologidomide na combinação com dexamethasone em uma dose baixa, seguida da anemia e thrombocytopenia. Neutropenia de qualquer gravidade foi observado em 51% de pacientes em ambos os estudos. A proporção de neutropenia do grau 3-4 foi 46%, e a proporção de neutropenia febril foi 8%.

A toxicidade de Hematological, especialmente neutropenia, deve ser controlada. Um teste de sangue completo deve ser feito semanalmente durante 8 primeiras semanas e logo segundo uma base mensal. Pode descansar um pouco em ajuste de dose ou tratamento.

Hepatotoxicity

Em pacientes que recebem pologidomide, houve casos da insuficiência hepatic, inclusive letais. Também houve um aumento no nível de ALT e bilirubin. A função de fígado deve ser controlada segundo uma base mensal. Se o nível de aumentos de enzimas hepatic, o tratamento deve ser parado e a avaliação clínica executada. Depois de restaurar os índices aos valores iniciais, a terapia em uma dose reduzida pode considerar-se.

Reações de hipersensibilidade

Houve relatórios de angioedema e reações dermatológicas severas. Em casos de angioedema, exfolheação da pele, bloating ou qualquer outra reação dermatológica severa, é necessário parar o uso de pamildomide e não tratamento de resumo.

Vertigem e confusão

Em estudos 1 e 2, 14% e 7% de pacientes, respectivamente, sofreram de vertigem e confusão em pacientes que receberam pamildomide na combinação com a dose baixa dexamethasone; casos semelhantes do 3o ou 4o grau de gravidade - em 1 e 3% de pacientes, respectivamente. Os pacientes devem instrui-los a evitar situações nas quais a vertigem ou a confusão podem apresentar um problema e não tomar outras drogas que podem causar a vertigem ou a confusão sem atenção médica própria.

Neuropathy

Em estudos 1 e 2, entre pacientes que recebem pologidomide na combinação com a dose baixa dexamethasone, o neuropathy foi observado em 18% de pacientes, aproximadamente 12% de pacientes experimentaram neuropathy periférico. No Estudo 2, o grau 3 neuropathy foi observado em 2% de pacientes. Não houve casos de reações aversas neuropathic do 4o grau da gravidade em ambos os estudos.

O risco de cair doente de um tumor primário de outra posição

Estudando polymidomide como uma droga, sofrendo pesquisas clínicas que não se relacionam a múltiplo myeloma, os casos da leucemia myelogenous aguda são observados.

Tumor lysis síndrome (SLO)

Em pacientes que recebem pologidomide, pode haver um OA; Este risco existe para pacientes com uma alta carga de tumor antes da nomeação de pologidomide. Tais pacientes devem ser sob a monitorização constante e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Instruções especiais

Programa de proteção de gravidez

A aderência estrita a todas as exigências do Programa de Proteção de Gravidez deve apelar a todos os pacientes se a falta do potencial genital não for confiantemente provada.

Para mulheres sem potencial de gravidez

As mulheres que estão sendo tratadas ou quem são o parceiro sexual do paciente não se consideram férteis na presença de pelo menos um dos fatores enumerados:

- a idade ≥50 anos e duração de amenorrhea natural ≥1 anos (amenorrhea devido à terapia de antitumor ou durante a amamentação não exclui a presença do potencial genital);

- primeiro fracasso dos ovários, confirmados por um ginecologista;

- salpingo-oophorectomy bilateral ou histerectomia na anamnésia;

- genótipo XY, a síndrome de Torneiro, defeito anatômico do útero.

Aconselhamento

O uso de pamildomide em mulheres com o potencial reprodutivo conservado é contra-indicado no caso de que uma das seguintes condições não é fatível.

Uma mulher deve:

- Entenda a possibilidade do efeito teratogenic de pamildomide no feto;

- Entenda a necessidade do uso contínuo de métodos eficazes da contracepção durante 4 semanas antes da partida do tratamento, durante o tratamento e 4 semanas depois do fim do tratamento com pamildomide;

- até em caso de amenorrhea, cumpra com todas as regras da contracepção eficaz;

- esteja capaz de cumprir com todas as regras da contracepção eficaz;

- Saber e entender as consequências possíveis no caso da gravidez no contexto de receber pamildomide, bem como a necessidade do tratamento urgente do conselho em caso da gravidez suspeitada;

- Entenda a necessidade de cumprir com todas as regras da contracepção eficaz à sombra de pologidomide, a recepção do qual pode ser começada imediatamente depois de receber os resultados negativos do teste de gravidez

- esteja sabendo a necessidade de uma gravidez testam-no e executam-no cada 4 semanas;

- confirmar que entende o risco e precauções necessárias associadas com o uso de pamildomide.

O doutor deve assegurar-se que uma mulher com um potencial de gravidez conservado:

- encontra todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez, inclusive um nível adequado da compreensão das suas exigências;

- concorda com as acima mencionadas condições.

Use em homens

Os dados de estudos do pharmacokinetics de pologmidomide em voluntários (homens) indicam que pologiadomide pode ser contido na esperma do paciente. Por precaução, todos os homens que tomam pomidomid devem cumprir com as seguintes condições.

Um homem deve:

- entenda o risco possível de efeitos teratogenic de pamildomide no contato sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com um potencial de gravidez conservado;

- Entenda a necessidade de usar preservativos para o contato sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com um potencial de gravidez conservado que não usa métodos contraceptivos fiáveis durante o período de tratamento e dentro de 7 dias depois da interrupção e / ou realização do tratamento. Mesmo depois de uma vasectomia, um homem deve usar um preservativo com o contato sexual com uma mulher grávida, desde que a ausência de espermatozóides, a sua esperma pode conter pamildomide;

- Entenda que se um parceiro ficar grávida durante o seu tratamento com pamildomide ou dentro de 7 dias depois de descontinuar terapia com pamildomide, deve informar imediatamente o seu / o seu doutor que trata sobre ele, e o parceiro é recomendado a consultar um teratologist de exame e consulta.

Regras contraceptivas

As mulheres com o potencial reprodutivo conservado devem usar um dos métodos altamente eficazes da contracepção durante 4 semanas antes da partida do tratamento, durante o tratamento e durante 4 semanas depois da terminação do tratamento com pamildomide até no caso de um intervalo no tratamento. A exceção é feita por pacientes que por muito tempo completamente se abstêm de relações sexuais, que é confirmado segundo uma base mensal. Se o paciente não tiver um método afetivo da contracepção, deve entregar-se a um ginecologista do método da contracepção e o começo do seu uso.

Os exemplos de métodos altamente eficazes da contracepção incluem:

- implantes hormonais subcutâneos;

- sistemas intrauterinos aquele lançamento levonorgestrel;

- preparações de armazém de acetato medroxyprogesterone;

- legação dos tubos de Falópio;

- As relações sexuais com um parceiro que sofreu uma vasectomia; a Vasectomia é confirmada por dois fluido seminal negativo analisa;

- As pastilhas contêm a progesterona que inibem a ovulação (eg, desogestrel).

A admissão COC não é recomendada para pacientes com múltiplo myeloma devido a um risco aumentado de complicações thromboembolic em background do trata