Instrução de uso: Laquinimod

Nome comercial da droga – Nerventra

O nome latino da substância Laquinimod

Laquinimodum (gênero. Laquinimodi)

Nome químico

5 Chloro N etilo 4 metilo hydroxy 1 2 oxo N phenyl 1,2 dihydroquinoline 3 carboxamide (e como sal de sódio)

Fórmula grossa

C19H17ClN2O3

Grupo farmacológico:

Outro immunomodulators

A classificação (ICD-10) nosological

Esclerose múltipla de G35: Esclerose Disseminada; Esclerose múltipla; esclerose múltipla periódica; esclerose múltipla secundária e progressiva; Exacerbação de esclerose múltipla; formas variadas de esclerose múltipla

Código de CAS

248282-07-7

Características da substância Laquinimod

Immunomodulator com efeito protetor em relação ao sistema nervoso central, destinado para tratamento oral de esclerose múltipla.

Farmacologia

Ação farmacológica - immunomodulating.

Immunomodulator, que tem um efeito protetor em relação ao sistema nervoso central.

O mecanismo da ação de laquinimod não é totalmente entendido, contudo, várias direções da sua atividade foram reveladas. Especialmente, o laquinimod tem um efeito de modulação sobre o sistema imune, penetra o BBB e tem um efeito direto sobre as células do sistema nervoso central, não tendo um efeito imunossupressor comum. Em modelos experimentais, isto foi manifestado em uma redução em demyelination e uma redução no número de axons.

A eficácia de laquinimod, estabelecido em pacientes com a esclerose múltipla recaindo remetendo, foi expressa em redução da atividade da doença, redução atrophic processos no cérebro, redução do risco da repetição da doença e o número de reincidências confirmadas por MRI com lesões focais contrastantes com gadolinium, bem como redução de velocidade da Inabilidade de progressão de pacientes.

Pharmacokinetics

O perfil pharmacokinetic de laquinimod é caracterizado por alto bioavailability, um alto grau da atadura à proteína plásmica (mais de 98%), despejo baixo (0.09 l / h), Vd baixo (aproximadamente 10 L), o terminal T1 / 2 longo (aproximadamente 80 h). O pharmacokinetics de laquinimod é linear em doses terapêuticas de 0.05 a 0.24 mgs / dia. Quando aplicado uma vez por dia Laquinimod consegue concentrações de equilíbrio dentro de 14 dias. As variações na concentração quando aplicado uma vez por dia são insignificantes (aproximadamente 30%).

Absorção

Quando administrado, o bioavailability absoluto de laquinimod é aproximadamente 90%. Quando empreendido um estômago vazio, a absorção é rápida, e Cmax no plasma é conseguido dentro de 1 hora depois da administração. Com a entrada simultânea da comida de alta caloria gorda, Tmax aumenta em 5 horas, Cmax em 30%, AUC em 10%.

Distribuição

O VSS laquinimod é dose independente e é aproximadamente 10 litros. Laquinimod reversivelmente ata à proteína de plasma de sangue, principalmente com a albumina de soro. A atadura da proteína plásmica e é 98%.

Metabolismo

O despejo de sistema de Laquinimod é baixo, aproximadamente 0.09 l / h. Desde que o laquinimod não ata a erythrocytes, o seu despejo quando administrado é 0.16 l / h (despejo plásmico / 0.6), que corresponde a 0.2% do fluxo sanguíneo hepatic.

Os modos principais de metabolizar laquinimod são o hydroxylation de 6-, 8-quinoline e o N-demethylation do anel de quinoline, principalmente com a participação de CYP3A4 isoenzyme. Metabolites, a concentração do qual é menos de 1% depois da administração de laquinimod, não é farmacologicamente ativo.

Excreção

Laquinimod é excretado pelos rins e bile principalmente na forma de metabolites. Os estudos clínicos estabeleceram que aproximadamente 79% da dose são excretados dentro de 14 dias pelos rins (51%) e o intestino (28%). Aproximadamente 3.5% de Laquinimod são excretados inalterados. O T1 final / 2 é aproximadamente 80 horas.

Pharmacokinetics em casos clínicos especiais

Em pacientes com a insuficiência renal moderada (Cl creatinine 30-59 ml / minuto / 1.73 m2) com laquinimod em uma dose de Cmax de 0.6 mgs não se diferenciou dos valores em voluntários sãos, AUC aumentado em 1.4 vezes.

O pharmacokinetics de laquinimod em pacientes com a insuficiência renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto / 1.73 m2) não foi estudado, por isso, o uso de laquinimod neste grupo de pacientes não é recomendado.

Em pacientes com o brando para moderar a insuficiência hepatic (classe A e B na escala De-crianças-Pugh), tomando laquinimod em uma dose de Cmax de 0.6 mgs não se diferenciou dos valores em voluntários sãos, o AUC aumentado em 1.2 e 2.3 vezes, respectivamente.

Pharmacokinetics em pacientes com a insuficiência hepatic severa (a classe C na escala De-crianças-Pugh) não foi estudado, por isso, o uso de laquinimod neste grupo de pacientes não é recomendado.

Aplicação de substância Laquinimod

Esclerose múltipla que remete periódica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a Laquinimod, insuficiência hepatic severa (a classe C na escala De-crianças-Pugh), fracasso renal severo (Cl creatinine <30 ml / minuto / 1.73m2), aplicação simultânea com indutores de isozyme CYP3A4 - carbamazepine, efavirenz, fenobarbital, phenytoin, rifabutin, Rifampicin; Gravidez, o período de amamentação, crianças menos de 18 anos.

Restrições

Pacientes idosos, uso simultâneo com potente (itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) ou moderado (fluconazole, diltiazem, verapamil) nervos inibidores de CYP3A4 isoenzyme, insuficiência hepatic branda e moderada, fracasso renal brando e moderado.

Aplicação em gravidez e amamentação

O uso de laquinimod durante a gravidez e durante a amamentação é contra-indicado (dados insuficientes sobre segurança e eficácia). As mulheres da idade de gravidez devem usar métodos contraceptivos fiáveis tanto durante a terapia de Laquinimod como durante 4 semanas depois que é concluído.

Efeitos de lado da substância Laquinimod

As reações aversas mais comuns com a terapia laquinimod foram dor de cabeça (19.1%), dor nas costas / pescoço (14.6%), dor abdominal (10.3%). Dor nas costas / o pescoço, bem como um aumento em hepatic transaminase atividade (4.7%) foi identificado como marcadores de segurança.

As reações indesejáveis apresentadas abaixo foram identificadas durante as pesquisas clínicas da fase III. A frequência de reações aversas é classificada segundo QUEM recomendações: muito muitas vezes - não menos de 10%; Muitas vezes - não menos de 1% mas menos de 10%; Infrequentemente - não menos de 0.1% mas menos de 1%; Raramente - não menos de 0.01% mas menos de 0.1%; Muito raramente (inclusive casos isolados) - menos de 0.01%.

Da parte do sangue e sistema linfático: muitas vezes - anemia.

Do lado do sistema nervoso central: muito muitas vezes - dor de cabeça; Muitas vezes - um alarma.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - dor no abdome; Muitas vezes - constipação, lesões de dentes e gomas, bloating; Infrequente - secura da mucosa oral.

Da parte do fígado e tratado biliar: muitas vezes - atividade aumentada de fígado transaminases (ALT, GGT, LEI).

Do sistema respiratório: muitas vezes - tosse; Infrequentemente - bronchospasm.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - lesões de pele contagiosas.

Do musculoskeletal e tecido conetivo: muito muitas vezes - dor nas costas / pescoço; Muitas vezes - arthralgia; Infrequentemente bursitis.

Do lado dos rins e aparelho urinário: muitas vezes - infecções de aparelho urinário; Infrequente - impulso súbito de urinar.

Da parte do sistema reprodutivo e glândulas mamárias: muitas vezes - uma violação do ciclo menstrual, hemorragia uterina.

Outro: muitas vezes - o edema periférico, concentração fibrinogen aumentada, aumentou o soro amylase atividade.

Em estudos controlados pelo placebo, dor nas costas / a dor de pescoço foi observada em 14.6% de pacientes que recebem laquinimod em uma dose de 0.6 mgs, e em 8.3% de pacientes que recebem placebo. A dor grave foi observada em 0.7% da recepção de pacientes Laquinimod, e em 0.5% de pacientes que recebem placebo.

Em três casos da dor nas costas com o uso de laquinimod, foram descritos como reações aversas sérias. A condição dos dois pacientes melhorou-se depois da terapia sintomática, o terceiro paciente necessitou a terapia de fixação ao nível de L5-S1. Todos os pacientes continuaram participando no estudo.

A síndrome Budda-Chiari foi registrada uma vez em um paciente com um fator de coagulação V.

Em pesquisas clínicas, um aumento em hepatic transaminase atividade foi observado em 9.3% de pacientes que recebem laquinimod terapia, comparada com 5.3% no grupo de controle.

Um aumento clinicamente significante na atividade de enzima hepatic (de 3 pregas mais alto do que UGN) foi observado em 4.7% de pacientes que recebem laquinimod terapia, mais muitas vezes em homens. Em 74% de pacientes a atividade de enzimas hepatic diminuiu independentemente, apesar da terapia contínua. Não houve aumento de acompanhador na concentração de bilirubin total ou direto, nenhum sinal da insuficiência hepatic foi observado.

Apesar de desvios menores na hemoglobina do normal, não há correlação direta entre a redução na concentração de hemoglobina na toma de pacientes Laquinimod.

Interação

O metabolismo de Laquinimod é executado principalmente com a participação de isoenzyme CYP3A4.

Com o uso simultâneo de lachinimod e potente (eg itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) ou moderado (eg fluconazole, diltiazem, verapamil) os nervos inibidores do isoenzyme CYP3A4, o AUC de Laquinimod pode aumentar. Evite muito tempo (mais de 1 mês) o uso de tais combinações.

Interações separadas com nervos inibidores de isoenzyme CYP3A4:

- com a aplicação simultânea com ketoconazole em uma dose de 400 mgs / dia durante 28 dias em voluntários sãos, o AUC de Laquinimod aumentou 3.1 vezes sem modificar o índice máximo C;

- com a aplicação simultânea com fluconazole em uma dose de 200 mgs / dia durante 21 dias em voluntários sãos, o AUC de Laquinimod aumentou de 2.5 pregas sem modificar o máximo C;

- com o uso de acompanhador com cimetidine em uma dose de 1600 mgs / o dia durante 21 dias em voluntários sãos, AUC e Cmax não se modificou.

Se Laquinimod for usado com CYP3A4 isoenzyme inducers (eg carbamazepine, efavirenz, fenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin), a concentração de Laquinimod e, por conseguinte, a sua eficácia pode ser reduzida, por isso, o uso destas combinações não é recomendado.

Interações separadas com inducers de isoenzyme CYP3A4:

- com o uso simultâneo com rifampicin em uma dose de 600 mgs / dia durante 21 dias em voluntários sãos, o AUC de Laquinimod diminuiu de 5 pregas sem modificar o índice máximo C.

Interação com outras drogas

Substrates de isoenzyme CYP1A2. Com uso simultâneo de cafeína com doses repetidas de Laquinimod (0.6 mgs) em voluntários sãos, AUC e máximo C de cafeína reduzida por 5 e 2 vezes, respectivamente. Laquinimod é um inducer potente de isoenzyme CYP1A2 e pode levar a uma redução marcada na concentração no plasma de sangue da droga, que é metabolizada pela ação deste isoenzyme. Usando Laquinimod com CYP1A2 isoenzyme substrates com um índice terapêutico estreito (por exemplo, ropinirole, clozapine, theophylline), é necessário ajustar a dose de CYP1A2 isoenzyme substrates e controlar o estado clínico do paciente no início da aplicação ou quando Laquinimod é cancelado. No início da aplicação de Laquinimod nesta combinação, é necessário aumentar a dose de substrates de isoenzyme CYP1A2 para manter a sua eficácia. Com o cancelamento de Laquinimod, a dose de CYP1A2 isoenzyme substrates deve ser reduzida para prevenir uma dose excessiva que pode levar ao desenvolvimento de reações aversas sérias no lado substrate de CYP1A2 isoenzyme.

Substrates de isoenzyme CYP3A4. Na aplicação simultânea de doses repetidas de Laquinimod (0.6 mgs) com midazolam em voluntários sãos, um aumento em midazolam AUC foi observado aproximadamente de 1.5 pregas sem modificar o máximo C de midazolam.

Laquinimod é um nervo inibidor débil de CYP3A4 isoenzyme, que deve considerar-se quando usado concomitantly com drogas com um índice terapêutico estreito.

Dose excessiva

No decorrer de estudos clínicos, não houve evidência de uma dose excessiva de laquinimod. Tomando uma dose que excede a dose recomendada 4 vezes (2.4 mgs / dia), o perfil de segurança permaneceu semelhante ao perfil de segurança em pacientes que tomam a dose recomendada.

Tratamento: terapia sintomática.

Vias de administração

No interior.

Precauções da substância Laquinimod

O uso de Laquinimod pode ser acompanhado por um leve, asymptomatic aumento em hepatic transaminase atividade (ALT, GGT, LEI), que pode ocorrer normalmente durante os 6 primeiros meses do tratamento. Volte ao nível inicial da atividade normalmente ocorre dentro de 3 meses com o tratamento contínuo.

Em pacientes com a insuficiência hepatic severa (a classe C na escala De-crianças-Pugh), o uso de Laquinimod é contra-indicado.

Em pacientes com o fracasso renal severo (Cl creatinine <30 ml / minuto / 1.73 m2), o uso de Laquinimod é contra-indicado.

Laquinimod é um inducer potente de CYP1A2 isoenzyme do sistema cytochrome P450 e o uso simultâneo com drogas metabolizadas por CYP1A2 isoenzyme pode levar a uma redução marcada na sua concentração plásmica.

Se Laquinimod for usado simultaneamente com substrates de CYP1A2 isoenzyme com um índice terapêutico estreito, o ajuste de dose e a observação clínica cuidadosa do paciente no início do tratamento com Laquinimod ou com o seu cancelamento podem ser necessitados. No início do tratamento Laquinimod, a dose de CYP1A2 isoenzyme substrate precisaria de ser aumentada para manter a sua eficácia. Com a retirada de Laquinimod, a dose do substrate de isoenzyme CYP1A2 deve ser reduzida para prevenir a dose excessiva e, por conseguinte, o desenvolvimento de reações aversas sérias (ver "a Interação").

Com o uso simultâneo de Laquinimod e os nervos inibidores potentes ou moderados do CYP3A4 isoenzyme, o Laquinimod AUC pode aumentar. É necessário evitar prolongado (mais de 1 mês) aplicação simultânea de Laquinimod e nervos inibidores potentes ou moderados de CYP3A4 isoenzyme (ver "a Interação").

Com o uso simultâneo de Laquinimod com inducers de isoenzyme CYP3A4, a concentração de Laquinimod no plasma de sangue e a sua eficácia pode diminuir. Não é recomendado a aplicação simultânea de Laquinimod com inducers de isoenzyme CYP3A4 (ver "a Interação").

No primeiro período depois da iniciação do tratamento com Laquinimod, uma redução de asymptomatic na concentração da hemoglobina, normalmente de uma natureza passageira, sem necessitar a descontinuação de Laquinimod ou o uso da terapia antianêmica, pode ser observada.

Influência na capacidade de dirigir transportes e mecanismos. Os estudos especiais não foram conduzidos. Contudo, em caso do desenvolvimento de reações indesejáveis do lado do sistema nervoso central, o cuidado deve ser tomado executando ações que necessitam uma concentração aumentada da atenção e a velocidade de reações psicomotoras.