Instrução de uso: Insulina degludec + Liraglutide (Insulinum degludecum + Liraglutidum)

Grupo farmacológico

Insulina em combinação

A classificação (ICD-10) de Nosological

Diabete de E11 "Não dependente de insulina" mellitus

Diabete de Acetonuric, Decompensation de metabolismo de carboidrato, Diabete açúcar independente da insulina, o tipo 2 de açúcar de Diabete, Diabete do Tipo 2, diabete "Não dependente de insulina", diabete de dependente de Não-insulina mellitus, diabete "Não dependente de insulina" mellitus, resistência de Insulina, Insulina diabete resistente mellitus, Coma lactobacillus diabético, Violação de metabolismo de carboidrato, diabete do Tipo 2 mellitus, Diabete mellitus o tipo II, Diabete mellitus em idade adulta, Diabete mellitus em velha idade, Diabete independente da insulina, Diabete mellitus o tipo 2, tipo II de diabete independente da insulina de Açúcar

Características

Uma combinação hypoglycemic, composta da insulina degludec e liraglutide (produzido pelo método da biotecnologia do ADN recombinant (deoxyribonucleic ácido) utilização da tensão Saccharomyces cerevisiae), que têm mecanismos complementares da ação para melhorar o controle de glycemic. Análogo de insulina de longa duração.

Farmacologia

Ação farmacológica - hypoglycemic.

Mecanismo de ação

A insulina degludec é uma insulina de base que, depois da administração de irmã de caridade, forma multhexamers solúvel formação de um armazém na gordura subcutânea, wherece há uma absorção contínua e lenta da insulina na circulação sanguínea, fornecendo um efeito hypoglycemic ultralongo, chato e estável da variabilidade cotidiana baixa.

A insulina degludec especificamente ata ao receptor de insulina humano, fornecendo o mesmo efeito farmacológico que insulina humana.

O efeito hypoglycemic da insulina degludec é devido à utilização aumentada de glicose por tecidos depois da atadura da insulina aos receptores de músculo e células gordas e a inibição simultânea de glicose do fígado.

Liraglutide é um análogo de GLP-1 humano com a homologia de 97% a GLP-1 endógeno humano, que ata e ativa o receptor GLP-1. O perfil de ação de longa duração de liraglutide com a administração n-to-c é fornecido por três mecanismos: a autoassociação, que resulta em uma absorção atrasada; Atar a albumina; a resistência mais alta a DPP-4 e endopeptidase neutral (NEP), que leva a um aumento em T1 / 2 do plasma.

O efeito de liraglutide é devido a uma interação específica com os receptores GLP-1 e melhorar o controle de glycemic reduzindo a glicose de sangue de jejum e depois da comida. Liraglutide estimula a substância segreda da insulina e reduz a substância segreda excessivamente alta de glucagon em uma maneira dependente da glicose. Com um aumento na concentração de glicose no sangue, a estimulação da substância segreda de insulina e a inibição da substância segreda glucagon ocorrem. De modo inverso, durante a hipoglicemia, o liraglutide reduz a substância segreda de insulina e não mexe na substância segreda de glucagon. O mecanismo de reduzir a glicose de sangue também associa-se com um atraso leve no esvaziamento do estômago. Liraglutide reduz o peso corporal e o tecido gordo por mecanismos que reduzem a fome e reduzem o consumo de energia.

Pharmacodynamics

A combinação da insulina degludec + liraglutide tem um perfil de pharmacodynamic estável com uma duração da ação que reflete a combinação de perfis individuais da insulina degludec e liraglutide, que lhe permite ser administrado uma vez por dia em qualquer momento, apesar do regime de alimentação. Melhora o controle de glycemic da baixada persistente de glicose de sangue de jejum e depois da comida.

A redução na concentração de glicose pós-prandial foi confirmada em uma continuação de 4 horas com um café da manhã padrão no qual os pacientes com o controle de glycemic insatisfatório participaram com monoterapia metformin ou terapia metformin combinada com pioglitazone. A combinação da insulina degludec + liraglutide resultou em uma redução significativamente mais pronunciada no aumento pós-prandial na concentração de glicose plásmica (avaro durante 4 horas em comparação com a insulina). Comparando a combinação da insulina degludec + liraglutide e liraglutide, os resultados fechados foram obtidos.

Substância segreda de insulina / função de células de beta pancreáticas

A combinação da insulina degludec + liraglutide melhora a função de células de beta do pâncreas comparando com a insulina degludec, como mostrado no modelo homeostatic para avaliar a função de células de beta do pâncreas (HOMA-beta). A substância segreda de insulina melhorada comparada com a insulina degludec foi demonstrada em uma subanálise de 4 horas com um café da manhã padrão no qual os pacientes com o controle de glycemic mau foram tratados com metformin tratado como monoterapia ou na combinação com pioglitazone durante 52 semanas.

Eficácia clínica e segurança

Adição a drogas hypoglycemic orais

Adição a terapia de metformin na forma de monoterapia ou em combinação com pioglitazone. A eficácia e a segurança da combinação da insulina degludec + liraglutide em comparação com a insulina degludec e liraglutide com todas as drogas uma vez por dia foram estudadas em um de 26 semanas, tornado aleatório, controlado, etiqueta aberta, estudo de etiqueta aberta com um período de prolongamento de 26 semanas implicando pacientes com a diabete do Tipo 2 mellitus. A dose inicial de uma combinação de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec foi 10 passos de dose e 10 unidades respectivamente, a dose foi ajustada 2 vezes por semana aumentando ou diminuindo (2 insulina degludec unidades / 0.072 mgs liraglutide) a uma concentração de glicose de plasma de objetivo de 4-5 mmol / l no plasma de jejum. Em pacientes do grupo de liraglutide, a dose inicial foi 0.6 mgs, e um aumento na dose a uma dose de manutenção de 1.8 mgs foi executado segundo um horário de aumento de dose fixo de 0.6 mgs uma vez por semana. A dose máxima da insulina degludec + liraglutide combinação foi 50 passos de dose. Na insulina degludec grupo, a dose máxima não foi estabelecida.

Usando a combinação da insulina degludec + liraglutide, a redução em HbA1c na 26a semana foi 1.9% em comparação com o valor de base, que demonstra uma eficácia mais alta comparada com liraglutide (diferença-0.64%, p <0.0001) e não menos Eficácia comparada com a insulina degludec (diferença-0.47%, p <0.0001). O peso corporal foi reduzido em 0.5 quilogramas com a combinação da insulina degludec + liraglutide, a diferença entre a combinação da insulina degludec + liraglutide e insulina degludec-2.22 quilogramas (p <0.0001), que confirma uma eficácia mais alta comparada com a insulina degludec. Usando a combinação da insulina degludec + liraglutide, uma redução significativa do risco total da hipoglicemia foi demonstrada em comparação com a insulina degludec. Mostrou-se que usando a combinação da insulina degludec + liraglutide, a frequência do desenvolvimento de hipoglicemia na variedade inteira de valores de HbA1c foi menos em comparação com o uso da insulina degludec.

80.6 O % de pacientes que receberam a insulina degludec + liraglutide combinação realizou o objetivo HbA1c <7% depois de 26 semanas do tratamento. O resultado foi por meio de estatística significativamente maior do que isto observado tanto para insulina degludec (65.1%) como para liraglutide (60.4%), p <0.0001. A concentração de glicose plásmica que jejua diminuiu de 9.2 a 5.6 mmol / L com a combinação da insulina degludec + liraglutide, de 9.4 a 5.8 mmol / L com a insulina degludec, de 9 a 7.3 mmol / L com o uso de liraglutide. A redução foi semelhante à combinação de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec, mas foi significativamente mais alta do que com liraglutide (diferença-1.76 mmol / l, p <0.0001). A dose de insulina no fim do estudo foi 38 unidades da combinação da insulina degludec + liraglutide e 53 unidades da insulina degludec (diferença-14.9, p <0.0001).

Depois de 26 semanas da terapia, 60.4% de pacientes que receberam a insulina degludec + liraglutide combinação realizaram o objetivo HbA1c <7% sem inveterado * episódios de hipoglicemia. A proporção de pacientes foi significativamente mais alta do que no grupo de insulina degludec (40.9%) e semelhante a isto no grupo de liraglutide (57.7%). A incidência de episódios inveterados da hipoglicemia usando a combinação da insulina degludec + liraglutide foi menos do que com o uso da insulina degludec, apesar do controle de glycemic.

* A hipoglicemia inveterada é definida como grave (episódio que necessita a ajuda de outra pessoa) e / ou branda (concentração de glicose plásmica <3.1 mmol / L, apesar de sintomas).

O indicador da frequência do desenvolvimento da hipoglicemia grave, definida como um episódio que necessita a ajuda de outra pessoa, foi 0.01 (2 pacientes fora de 825) para o ano paciente da exposição com o uso da insulina degludec + liraglutide, 0.01 (2 pacientes fora de 412) Insulina degludec e 0 (0 pacientes fora de 412) com o uso de liraglutide. A frequência do desenvolvimento da hipoglicemia noturna foi o mesmo usando a combinação de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec.

Em pacientes que receberam a combinação da insulina degludec + liraglutide, além de tudo, houve menos efeitos de lado da parte do tratado gastrintestinal do que em pacientes que recebem liraglutide. Isto pode ser devido a um aumento mais lento na dose de liraglutide no início da terapia com uma combinação da insulina degludec + liraglutide comparado com isto no início da terapia com liraglutide.

A eficácia e a segurança da combinação da insulina degludec + liraglutide persistiram até a 52a semana da terapia. A redução em HbA1s durante 52 semanas comparadas com o valor de base foi 1.84% usando a combinação da insulina degludec + liraglutide, a diferença em comparação com liraglutide é-0.65% (p <0.0001) e-0.46% em comparação com a insulina Degludec (p <0.0001). O peso corporal foi reduzido em 0.4 quilogramas com a combinação da insulina degludec + liraglutide, a diferença em comparação com a insulina degludec-2.8 quilogramas (p <0.0001), e a incidência da hipoglicemia inveterada permaneceu 1.8 eventos por exposição de Ano paciente, apoiando uma redução significativa do risco da hipoglicemia inveterada comparada com a insulina degludec.

Adição a monoterapia com uma droga do grupo de derivados sulfonylurea ou uma combinação de metformin e derivados sulfonylurea. A eficácia e a segurança da combinação da insulina degludec + liraglutide quando acrescentado ao tratamento com a droga sulfonylurea como monoterapia ou na combinação com metformin foram estudadas em um de 26 semanas, aleatório, controlado pelo placebo, estudo cego duplo com o conceito "do tratamento à meta", em que 435 diabete do Tipo 2 de pacientes mellitus, dos quais 289 recebeu uma combinação da insulina degludec + liraglutide. A dose inicial da combinação foi doses de 10 passos; A dose foi ajustada 2 vezes por semana aumentando ou diminuindo por 2 passos da dose (2 unidades da insulina degludec / 0.072 mgs de liraglutide) à concentração de glicose de plasma de objetivo em um estômago vazio de 4-6 mmol / l. Usando a combinação da insulina degludec + liraglutide, a redução em HbA1s na semana 26 foi 1.45% em comparação com a base, que é mais eficaz do que o placebo (diferença-1.02%, p <0.0001). O peso corporal com a combinação da insulina degludec + liraglutide aumentado em 0.5 quilogramas, a diferença entre a combinação e placebo foi 1.48 quilogramas (p <0.0001). Usando uma combinação da insulina degludec + liraglutide, uma incidência por meio de estatística significativamente mais alta da hipoglicemia inveterada foi observada comparada com o placebo (3.52% comparados com 1.35% de pacientes, uma proporção de 3.74, p <0.0001).

79.2 O % de pacientes que receberam a insulina degludec + liraglutide combinação realizou o objetivo de HbA1c <7% depois de 26 semanas do tratamento, comparado com 28.8% de pacientes que recebem placebo (p <0.0001). A concentração de glicose plásmica que jejua diminuiu de 9.1 a 6.6 mmol / L com a combinação da insulina degludec + liraglutide, de 9.1 a 8.8 mmol / L com o placebo (diferença 2.3 mmol / L, p <0.0001). A dose de insulina da combinação da insulina degludec + liraglutide no fim do estudo foi 28 unidades.

A tarifa do desenvolvimento da hipoglicemia grave no ano paciente da exposição foi 0.02 (2 pacientes fora de 288) com a combinação da insulina degludec + liraglutide e 0 (0 pacientes fora de 146) com o placebo.

Transferência de terapia de insulina de base

A eficácia e a segurança da combinação da insulina degludec + liraglutide comparado com a insulina degludec uma vez por dia foram estudadas em um estudo cego duplo aleatório de 26 semanas com o conceito "do tratamento à meta" implicação de pacientes com a diabete do tipo 2 mellitus com o controle de glycemic mau terapia de insulina em background de Base (20-40 unidades) e metformin sozinho ou na combinação com um sulfonylurea / preparação de barro. A insulina de base e sulfonylureas / preparações de barro foram descontinuados quando tornado aleatório. A dose inicial de uma combinação de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec foi 16 passos de dose e 16 unidades, respectivamente; A dose foi ajustada 2 vezes por semana aumentando ou reduzindo por 2 passos da dose (2 unidades da insulina degludec / 0.072 mgs liraglutide) à concentração de glicose de plasma de objetivo em um estômago vazio 4-5 mmol / l. A dose permitida máxima da insulina de combinação degludec + liraglutide foi 50 passos da dose e insulina degludec - 50 unidades.

A redução em HbA1c no fim do estudo em comparação com o valor de base usando a combinação da insulina degludec + liraglutide foi 1.9%, que demonstra uma eficácia mais alta comparada com a insulina degludec em uma dose máxima de 50 unidades (diferença de-1.05%, p <0, 0001). O peso corporal diminuiu em 2.7 quilogramas com o uso da insulina degludec + liraglutide combinação, que indica uma redução significante no nível de insulina de degludec (diferença-2.51 quilogramas, p <0.0001), e o risco total da hipoglicemia que se desenvolve foi o mesmo quando as Combinações aplicadas de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec, apesar de valores inferiores de HbA1c no fim do estudo quando a combinação foi usada.

60.3 O % de pacientes que receberam a insulina degludec + liraglutide combinação realizou o objetivo HbA1c <7% depois de 26 semanas do tratamento, comparado com 23.1% de pacientes que recebem insulina degludec, p <0.0001. A concentração de glicose plásmica que jejua diminuiu de 9.7 a 6.2 mmol / L com a combinação da insulina degludec + liraglutide e de 9.6 a 7 mmol / L com a insulina degludec (diferença-0.73 mmol / L, p <0, 05). A dose de insulina tanto da combinação da insulina degludec + liraglutide como de insulina deglucose no fim do estudo foi 45 unidades.

Depois de 26 semanas da terapia, o objetivo HbA1c <7% foram realizados em 48.7% de pacientes sem episódios da hipoglicemia inveterada, que foi significativamente maior do que no grupo de insulina degludec (15.6%).

A incidência da hipoglicemia grave foi 0.01 (1 paciente fora de 199) com a insulina degludec mais liraglutide e 0 (0 pacientes fora de 199) com a insulina degludec. A frequência do desenvolvimento da hipoglicemia noturna foi o mesmo usando a combinação de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec.

Outros dados clínicos

Hipertensão arterial. Em pacientes com o controle insatisfatório de glycemia contra metformin na forma da monoterapia ou na combinação com pioglitazone, a combinação da insulina degludec + liraglutide reduziu a média TRISTE por Hg de 1.8 mm. Arte. Comparado com uma redução de Hg de 0.7 mm. Arte. Usando insulina degludec e em Hg de 2.7 mm. Arte. Usando liraglutide. Em pacientes com o controle insatisfatório de glycemia, tomando sulfonylureas na forma da monoterapia ou na combinação com metformin, a redução foi Hg de 3.5 mm. Arte. Usando uma combinação de insulina degludec + liraglutide e Hg de 3.2 mm. Arte. (Milímetro de mercúrio) com placebo. A diferença foi por meio de estatística insignificante. Em pacientes com o controle de glycemic insatisfatório contra a terapia de insulina de base, a redução TRISTE avara foi Hg de 5.4 mm. Arte. Usando uma combinação de insulina degludec + liraglutide e Hg de 1.7 mm. Arte. Usando a insulina degludec, uma diferença por meio de estatística significante foi Hg de-3.71 mm. Arte. (P = 0.0028).

Náusea. A proporção de pacientes que informaram a náusea em qualquer momento da terapia com a combinação da insulina degludec + liraglutide foi menos de 4%; a Náusea foi passageira na maior parte de pacientes.

Dados de segurança pré-clínicos

O programa de pesquisa pré-clínico da insulina degludec / liraglutide incluiu estudos de toxicidade básicos de até 90 dias em uma espécie de animal (ratos de Wistar). A tolerância local foi avaliada em coelhos e porcos.

Os dados pré-clínicos baseados em estudos de toxicidade de dose repetidos não revelaram nenhum perigo de seres humanos.

As respostas locais em dois estudos de coelhos e porcos foram limitadas a respostas inflamatórias brandas.

Os estudos usando uma combinação da insulina degludec + liraglutide para avaliar carcinogenesis, mutagenesis e desordens de fertilidade não foram conduzidos. Os seguintes dados são baseados nos resultados de estudos individuais da insulina degludec e liraglutide.

Insulina Degludec

Dados pré-clínicos baseados em estudos de segurança farmacológicos, toxicidade de dose repetida, a toxicidade potencial e reprodutiva cancerígena não revelou nenhum perigo de seres humanos.

A proporção da atividade metabólica e mitogenic da insulina deglucose é semelhante àquela da insulina humana.

Liraglutide

Os dados pré-clínicos baseados em estudos de segurança farmacológicos, toxicidade de dose repetida e genotoxicity não revelaram nenhum perigo de seres humanos.

Em um estudo de dois anos da carcinogenicidade em ratos e ratos, os tumores das C-células de glândula de tireóide foram revelados, que não levou a um resultado letal. A dose não-tóxica em ratos não é estabelecida. Não foram vigiados os macacos que receberam a terapia durante 20 meses, o desenvolvimento destes tumores. Os resultados obtidos de estudos de roedor consistem em devido a que os roedores mostram a sensibilidade especial ao mecanismo específico non-genotoxic mediado pelo receptor GLP-1. A significação dos dados obtidos para uma pessoa é baixa, mas não pode ser completamente excluída. A aparência de outros neoplasmas associados com a terapia não foi observada.

Em estudos dos animais, não houve efeito adverso direto de liraglutide na fertilidade, mas houve um aumento leve na incidência da primeira morte embrionária com a dose mais alta aplicada. A administração de liraglutide no meio do período gestacional causou uma redução no peso corporal da mãe e crescimento fetal com um efeito inexplicado sobre as costelas em ratos, e em coelhos - anormalidades na estrutura do esqueleto. O crescimento de recém-nascidos foi reduzido em ratos durante a terapia com liraglutide, e esta redução persistiu depois do fim da amamentação no grupo que recebe grandes doses. Não se conhece o que causou tal redução no crescimento de ratos recém-nascidos: uma redução em consumo de leite por recém-nascidos devido ao efeito de GLP-1 ou uma redução em produção de leite por indivíduos maternos devido a uma redução da sua entrada calórica.

Pharmacokinetics

Em geral, o pharmacokinetics da insulina degludec e liraglutide com a administração de insulina degludec + liraglutide combinação não se modificou clinicamente significativamente em comparação com injeções individuais da insulina deglucose e liraglutide.

As propriedades pharmacokinetic da combinação da insulina degludec + liraglutide são dadas abaixo a menos que não indicado que os dados apresentados são obtidos administrando a insulina degludec ou liraglutide separadamente.

Sucção

A exposição total da insulina degludec foi o mesmo depois da administração de uma combinação de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec sozinho, enquanto Cmax foi 12% mais alto. A exposição total de liraglutide foi o mesmo depois da administração de uma combinação da insulina degludec + liraglutide e liraglutide sozinho, enquanto Cmax foi mais baixo em 23%. A diferença foi considerada como clinicamente insignificante, desde que a dose inicial da insulina degludec + liraglutide combinação e ajuste de dose depende da concentração de glicose de objetivo no determinado paciente.

Baseado nos resultados da população o pharmacokinetic análise, a exposição da insulina degludec e liraglutide aumentou na proporção à dose da insulina degludec + liraglutide na variedade de dose inteira.

O perfil pharmacokinetic da combinação da insulina degludec + liraglutide permite-lhe ser administrado uma vez por dia, e Css da insulina degludec e liraglutide é realizado depois de 2-3 dias da administração diária.

Distribuição

A insulina degludec e liraglutide basicamente atam à proteína de plasma de sangue (> 99% e> 98%, respectivamente).

Metabolismo

Insulina Degludec. O esgotamento da insulina degludec é semelhante àquela da insulina humana; Todos formaram-se metabolites são inativos.

Liraglutide. Durante 24 horas depois da administração de uma dose única de [3H]-liraglutide a voluntários sãos, o componente principal no plasma permaneceu lyraglutide inalterado. Dois metabolites foram descobertos (9% e 5% do nível da radioatividade total no plasma de sangue). Liraglutide é metabolizado endógenamente, de mesmo modo à grande proteína, sem a participação de qualquer órgão específico como o caminho principal da excreção.

Excreção

T1 / 2 (meia-vida) da insulina degludec é aproximadamente 25 horas, T1 / 2 liraglutide são aproximadamente 13 horas.

Grupos pacientes especiais

Pacientes de idade promovida

Segundo os resultados da população pharmacokinetic a análise de dados, inclusive dados sobre a combinação da insulina degludec + liraglutide em pacientes menos de 83 anos da idade, a idade não teve um efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics da combinação.

Gênero

Segundo os resultados da população pharmacokinetic análise, o sexo não tinha efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics da combinação da insulina degludec + liraglutide.

Étnica

Segundo os resultados da população pharmacokinetic análise, que incluiu dados sobre pacientes de Caucasoid, descida Negróide, asiática e hispânica e índia, a étnica não tem um efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics da combinação da insulina degludec + liraglutide.

Função de fígado prejudicada

Insulina Degludec. Não houve diferenças clinicamente significantes no pharmacokinetics da insulina deglucal entre pacientes com a função de hepatic prejudicada e indivíduos sãos.

Liraglutide. Os pharmacokinetics de liraglutide foram avaliados em pacientes com graus variados da função de fígado prejudicada em um estudo de dose única. O estudo incluiu pacientes com a função de fígado prejudicada do brando (5-6 pontos segundo a classificação da Criança Pugh) até o grau severo (> 9 pontos segundo a classificação da Criança Pugh). A exposição não foi aumentada em pacientes com a função de hepatic prejudicada em comparação com indivíduos sãos, assim, uma violação da função de fígado não exerceu nenhum efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics de liraglutide.

Insuficiência renal

Insulina Degludec. Não houve diferenças clinicamente significantes no pharmacokinetics da insulina deglucose entre pacientes com função renal prejudicada e sujeitos sãos.

Liraglutide. Os pharmacokinetics de liraglutide foram avaliados em pacientes com graus variados da disfunção renal em um estudo de dose única. Os pacientes com a função renal prejudicada do brando (calculou Cl creatinine 50-80 ml / minuto) ao severo (calcu lar creatinine <30 ml / minuto) e pacientes com a etapa terminal da diálise de requerimento de doença de rim crônica estiveram incluídos no estudo. A perturbação da função renal não exerceu nenhum efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics de liraglutide.

Crianças

Os estudos da eficácia e a segurança da combinação da insulina degludec + liraglutide em crianças e adolescentes menor da idade de 18 não foram conduzidos.

Indicações

A combinação da insulina degludec + liraglutide é indicada para realizar o controle de glycemic em adultos com a diabete do tipo 2 mellitus na combinação com agentes hypoglycemic orais.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a insulina degludec ou liraglutide; uso contra-indicado devido a falta de dados sobre eficácia e segurança nos seguintes grupos de pacientes: crianças menos de 18 anos de idade; Período de gravidez e amamentação; fracasso de coração crônico III-IV classe funcional (segundo a classificação NYHA); função de fígado prejudicada; função renal prejudicada de gravidade severa; Diabete mellitus o tipo 1, ketoacidosis diabético; doença intestinal inflamatória e gastroparesis diabético.

Restrições de uso

I-II de classe de fracasso de coração crônico segundo a classificação NYHA (a experiência do uso é limitada); doenças de glândula de tireóide; pancreatitis crônico na anamnésia (ver "Precauções").

gravidez e lactação

A experiência clínica de usar uma combinação da insulina degludec + liraglutide, insulina degludec ou liraglutide em mulheres grávidas ausenta-se. O uso de uma combinação da insulina degludec + liraglutide durante a gravidez é contra-indicado. Planejando ou o ataque da gravidez, a terapia com uma combinação da insulina degludec + liraglutide deve ser descontinuada.

Em estudos da função reprodutiva em animais, não houve diferença entre insulina degludec e insulina humana quanto a embryotoxicity e teratogenicity. A toxicidade reprodutiva foi demonstrada em estudos dos animais de liraglutide (ver Dados de Segurança Pré-clínicos). O risco potencial a seres humanos é desconhecido.

A experiência clínica de usar a combinação da insulina degludec + liraglutide durante a amamentação ausenta-se. Não é conhecido ou liraglutide ou insulina o degloodec penetra no leite de peito humano. Com relação à falta da experiência da aplicação, a combinação da insulina degludec + liraglutide é contra-indicada durante a amamentação.

Em ratos, a insulina deglutec penetra no leite de peito, a sua concentração no leite de peito foi mais baixa do que no plasma de sangue. Em estudos dos animais, demonstrou-se que a penetração de liraglutide e metabolites de uma estrutura semelhante no leite de peito são baixos.

Efeitos de lado

Os estudos clínicos da combinação da insulina degludec + liraglutide não mostraram nenhum aumento na incidência de reações aversas específicas em comparação com os componentes individuais da combinação: insulina degludec e liraglutide. A hipoglicemia e as perturbações gastrintestinais estiveram as reações indesejáveis o mais frequentemente observadas durante a terapia com uma combinação da insulina degludec + liraglutide (ver "Reações aversas selecionadas").

As reações indesejadas associadas com o uso da combinação da insulina degludec + liraglutide são enumeradas abaixo conforme a classificação de sistemas de órgão e a frequência da ocorrência. As categorias da frequência da ocorrência são definidas como se segue: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (de ≥1 / 100 a <1/10); Infrequentemente (de ≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (de ≥1 / 10000 a <1/1000); Muito raramente (<1/10000) e desconhecido (a frequência não pode ser determinada dos dados disponíveis).

As reações não desejadas registradas durante os ensaios controlados da fase 3

Do sistema imune: infrequentemente - urticária; Raramente - hipersensibilidade; Desconhecido - reações anafilácticas.

Do lado de metabolismo e nutrição: muito muitas vezes - hipoglicemia; Muitas vezes - apetite reduzido; Infrequentemente - desidratação.

Do tratado gastrintestinal: muitas vezes - náusea, diarreia, vômito, constipação, dispepsia, gastrite, dor abdominal, flatulência, gastroesophageal refluxo, bloating; Desconhecido - pancreatitis (inclusive necrotizing pancreatitis).

Da pele e tecidos subcutâneos: infrequentemente - borbulha, coçando; Raramente - adquiriu lipodystrophy.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muitas vezes - reações no sítio de injeção; edema periférico infrequente.

Dados de laboratório e instrumentais: desconhecido - tarifa de coração aumentada.

Reações indesejáveis individuais

Hipoglicemia. A hipoglicemia pode desenvolver-se se a dose de uma combinação da insulina degludec + liraglutide exceder o que é necessário. A hipoglicemia grave pode levar à perda da consciência e / ou convulsões, prejuízo temporário ou irrevogável de função cerebral ou até morte. Os sintomas da hipoglicemia tendem a desenvolver-se repentinamente. Podem incluir suor frio, pele pálida, fadiga, irritabilidade ou tremor, inquietude, fadiga excepcional ou fraqueza, confusão, concentração de dificuldade, sonolência, fome severa, prejuízo visual, dor de cabeça, náusea e palpitações.

Reações alérgicas. As reações alérgicas (manifestado por tais sinais e sintomas como urticária, borbulhas, coçando e / ou língua e lábios) foram observadas com o uso da insulina degludec e liraglutide, os dois componentes da combinação. Vários casos de reações anafilácticas com tais sintomas adicionais como hypotension arterial, palpitações, dispneia e edema periférico foram observados durante a aplicação de pós-marketing de liraglutide. As reações anafilácticas podem ser potencialmente ameaça de vida.

Reações indesejáveis do tratado gastrintestinal. Em pacientes que recebem a combinação da insulina degludec + liraglutide pacientes, os eventos gastrintestinais indesejáveis foram observados, inclusive náusea, diarreia, vômito, constipação, dispepsia, gastrite, dor abdominal, flatulência, gastroesophageal refluxo, bloating, e apetite reduzido. Estes sintomas gastrintestinais não desejados podem ocorrer mais muitas vezes durante a iniciação da terapia com a combinação da insulina degludec + liraglutide, e as suas manifestações normalmente diminuem dentro de alguns dias ou semanas com a terapia contínua.

Reações no sítio de administração. Os pacientes que recebem insulina degludec + liraglutide combinação tinham reações no sítio de injeção (hematoma no sítio de injeção, dor, hemorragia, erythema, nódulos, inchação, descoramento, coceira, hyperemia e compactação no sítio de injeção). Estas reações, por via de regra, foram brandas e transitórias e na maioria dos casos foram resolvidas durante a terapia contínua.

Lipodystrophy. No sítio de injeção o lipodystrophy pode desenvolver-se (inclusive lipogypertrophy, lipoatrophy). A aderência às regras para modificar o sítio de injeção dentro de uma área anatômica pode ajudar a reduzir o risco de desenvolver esta reação.

Aumento em tarifa de coração (tarifa de coração). Em estudos clínicos usando a combinação da insulina degludec + liraglutide, houve um aumento na tarifa de coração em comparação com a base por uma média de 2-3 golpes por minuto (golpe por minuto). Não foram estabelecidos os efeitos clínicos de longo prazo da tarifa de coração aumentada.

Interação

Interação de Pharmacodynamic

Os estudos da interação com a combinação da insulina degludec + liraglutide não foram conduzidos.

Um número de substâncias afetam o metabolismo de glicose e podem necessitar uma combinação de ajuste de dose da insulina degludec + liraglutide.

A necessidade de uma combinação da insulina degludec + liraglutide reduz outros reagentes hypoglycemic, nervos inibidores de MAO (monoamine oxidase), beta não-seletiva adrenoblockers, nervos inibidores EXCELENTES (angiotensin conversão de enzima), salicylates, esteróides anabólicos e sulfonamida.

A necessidade de uma combinação da insulina degludec + liraglutide aumenta contraceptivos hormonais orais, thiazides, GCS (glucocorticosteroids), preparações hormonais de tireóide, sympathomimetics, somatropin e danazol. A beta-blockers pode mascarar sintomas da hipoglicemia.

Octreotide / lanreotide pode aumentar ambos ou reduzir a necessidade de uma combinação da insulina degludec + liraglutide.

O álcool e o etanol que contém drogas podem realçar tanto e reduzir o efeito hypoglycemic da combinação da insulina degludec + liraglutide.

Interação de Pharmacokinetic

Em vitro, uma capacidade muito baixa de liraglutide e insulina degludec a interações pharmacokinetic com outras drogas associadas com o sistema cytochrome P450 e atando à proteína plásmica foi demonstrada. Um atraso leve no esvaziamento gástrico com o uso de liraglutide pode afetar a absorção de medicações orais usadas de concomitantly. Nos estudos de interação, nenhum atraso clinicamente significante na absorção foi demonstrado.

Warfarin e outros derivados coumarin. Nenhum estudo de interação foi conduzido. A interação clinicamente significante com substâncias ativas com solubilidade baixa ou índice terapêutico estreito, como warfarin, não pode ser excluída. Depois de iniciar terapia com a combinação da insulina degludec + liraglutide em pacientes que recebem warfarin ou outros derivados coumarin, a monitorização mais frequente de MHO é recomendada.

Paracetamol. Liraglutide não afetou a exposição total de paracetamol depois da administração de uma dose única de 1000 mgs. O montante de paracetamol foi reduzido em 31%, e Tmax mediano foi aumentado em 15 Correção de um minuto da dose com a aplicação de acompanhador de paracetamol não é necessitado.

Atorvastatin. Liraglutide não modificou a exposição total de atorvastatin até um ponto clinicamente significante depois de uma dose única de 40 mgs atorvastatin. Por isso, a correção da dose de atorvastatin quando usado na combinação com liraglutide não é necessitada. Na aplicação ëè ð àãëóòèäà Ñmàõ atorvastatin foi abaixado em 38%, e Tmàh mediano é aumentado de 1 até 3 ch.

Griseofulvin. Liraglutide não modificou a exposição total de griseofulvin depois de uma dose única de 500 mgs. A idade griseofulvin foi aumentada em 37%, enquanto Tmax mediano não se modificou. A correção da dose de griseofulvin e outros compostos com solubilidade baixa e alto poder de penetração não é necessitada.

Digoxin. A introdução de uma dose única de 1 mg digoxin na combinação com liraglutide levou a uma redução em AUC digoxin em 16% e uma redução de Cmax em 31%. O tempo mediano para conseguir Cmax foi aumentado de 1 a 1.5 horas. Em vista destes resultados, a correção da dose de digoxin não é necessitada.

Lysinopril. O uso de uma dose única de 20 mgs lisinopril na combinação com liraglutide levou a uma redução em AUC de lisinopril em 15%, uma redução do máximo C em 27%. Tmax mediano de lisinopril foi aumentado de 6 para 8 horas. Em vista destes resultados, a correção da dose de lisinopril não é necessitada.

Contraceptivos hormonais orais. Depois de aplicar uma dose única do contraceptivo oral, o liraglutide levou a uma redução em Cmax de ethinyl estradiol e levonorgestrel por 12 e 13%, respectivamente. Tmax de ambos os compostos no contexto do uso de liraglutide foi aumentado em 1.5 horas. Não houve efeito clinicamente significante sobre a exposição sistêmica de ethinylestradiol ou levonorgestrel. Assim, o efeito sobre o efeito contraceptivo no uso combinado de contraceptivos hormonais orais e liraglutide não é esperado.

Incompatibilidade

As substâncias acrescentadas à combinação da insulina degludec + liraglutide na forma de uma solução da administração de irmã de caridade podem causar a destruição dos ingredientes ativos.

A combinação da insulina degludec + liraglutide na forma de uma solução da administração de irmã de caridade não pode ser acrescentada a soluções de infusão.

Esta droga não deve ser mista com outros produtos medicinais.

Dose excessiva

Os dados sobre uma dose excessiva de uma combinação da insulina degludec + liraglutide são limitados.

Sintomas: quando uma dose da insulina degludec + liraglutide é acrescentada à dose que excede a dose necessária, o paciente pode cair doente da hipoglicemia.

Tratamento: a hipoglicemia leve pode ser parada pela ingestão da dextrose ou outros produtos contêm o açúcar. Por isso, aos pacientes aconselham a transportar sempre produtos contêm o açúcar.

Os episódios severos da hipoglicemia, quando o paciente é incapaz de ajudar-se, podem ser parados em / m ou por / injetando glucagon (0.5-1 mgs) por uma pessoa treinada ou / e injetando uma solução de dextrose por um profissional médico. É necessário em / em entrar em uma solução da dextrose, se dentro de 10-15 minutos não há resposta à introdução de glucagon. Depois da restauração da consciência ao paciente recomenda-se tomar a comida rica no carboidrato da profilaxia da reincidência.

Vias de administração

Subcutaneamente

Precauções

Hipoglicemia

A hipoglicemia pode aparecer se uma dose da insulina degludec + liraglutide for acrescentada demasiado grande em relação à necessidade do paciente. À hipoglicemia pode resultar em uma refeição que omite ou uma atividade física ativa inesperada. Quando combinado com uma droga de sulfonylurea, o risco da hipoglicemia pode ser reduzido reduzindo a dose da droga sulfonylurea. As doenças de acompanhador dos rins, fígado ou doença com glândula supra-renal, tireóide ou glândula pituitária podem necessitar uma modificação na dose da insulina degludec + liraglutide. Os pacientes com a melhora significante no controle de glycemia (por exemplo, com a terapia intensificada) podem experimentar uma modificação nos precursores dos sintomas habituais da hipoglicemia, sobre a qual devem ser apropriadamente informados. Em pacientes com o curso prolongado da diabete mellitus, os precursores dos sintomas habituais da hipoglicemia podem desaparecer. Como com todos os produtos que contêm insulina de base, o efeito prolongado de uma combinação da insulina degludec + liraglutide pode levar a uma recuperação atrasada depois da hipoglicemia.

Hiperglicemia

A introdução de doses inadequadas e / ou a descontinuação da terapia hypoglycemic pode levar ao desenvolvimento da hiperglicemia e, possivelmente, o desenvolvimento da coma hyperosmolar. No caso da descontinuação da terapia com a combinação da insulina degludec + liraglutide, as instruções devem ser fornecidas para iniciar a alternativa hypoglycemic terapia. Além disso, o desenvolvimento da hiperglicemia pode levar a doenças de acompanhador, especialmente contagiosas, e assim causar um aumento na necessidade da terapia hypoglycemic. Normalmente os primeiros sintomas da hiperglicemia desenvolvem-se gradualmente, dentro de algumas horas ou dias. Estes incluem a sede, a urinação frequente, a náusea, o vômito, a sonolência, a congestão e a secura da pele, boca seca, perda do apetite, bem como o cheiro de acetona no ar exalado. Na situação da hiperglicemia severa, deve introduzir a insulina que atua de maneira curta. A ausência da terapia, a hiperglicemia consequentemente leva ao desenvolvimento da coma hyperosmolar / ketoacidosis diabético, que pode levar à morte.

Uso simultâneo de drogas do grupo thiazolidinedione e preparações de insulina

Os casos do CHF no tratamento de pacientes com thiazolidinediones na combinação com preparações de insulina foram informados, especialmente se tais pacientes tiverem fatores de risco do CHF. Este fato deve ser considerado marcando a terapia de combinação de pacientes com thiazolidinediones e uma combinação da insulina degludec + liraglutide. Quando esta terapia de combinação é prescrita, é necessário conduzir um exame médico de pacientes para identificar sinais e sintomas de CHF, ganho de peso e a presença do edema periférico. Em caso do pioramento de sintomas do fracasso de coração em pacientes, o tratamento com thiazolidinediones deve ser parado.

Perturbações visuais

A intensificação da terapia de insulina (um componente da insulina degludec + liraglutide combinação) com uma melhora aguda no controle de glycemic pode ser acompanhada por uma deterioração temporária nas manifestações de retinopathy diabético, enquanto uma melhora prolongada no controle de glycemic reduz o risco da progressão de retinopathy diabético.

A formação de anticorpos

A administração de uma combinação da insulina degludec + liraglutide pode levar à formação de anticorpos à insulina degludec e / ou liraglutide. Em casos raros, a formação de anticorpos pode necessitar que uma combinação de ajuste de dose da insulina degludec + liraglutide previna o desenvolvimento de hiperglicemia ou hipoglicemia. Em um número muito pequeno de pacientes, a terapia de combinação com a insulina degludec + liraglutide pode causar a formação de anticorpos específicos à insulina degludec; Anticorpos que transversal reagem com insulina humana ou anticorpos a liraglutide. A formação de anticorpos não se associa com uma redução na eficácia da combinação da insulina degludec + liraglutide.

pancreatitis agudo

O uso do receptor GLP-1 agonists associou-se com um risco de desenvolver pancreatitis agudo. Em estudos clínicos e uso de pós-registro, relatórios de pancreatitis agudo com o uso de liraglutide, um componente da insulina degludec + liraglutide combinação foi obtido. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de pancreatitis agudo. Em caso do desenvolvimento suspeitado de pancreatitis, o uso de uma combinação da insulina degludec + liraglutide deve ser descontinuado; em caso da Confirmação de pancreatitis agudo, a terapia não deve ser reiniciada com uma combinação. O cuidado deve ser tomado usando uma combinação em pacientes com pancreatitis na história.

Doenças de glândula de tireóide

Em estudos clínicos usando o receptor de GLP-1 agonists, inclusive liraglutide, a insulina degludec + liraglutide combinação as reações de tireóide componentes, indesejáveis foram observadas, inclusive um aumento na concentração calcitonin no sangue, papo e neoplasma de tireóide, especialmente em pacientes com uma doença de Tireóide existente. Neste sentido, a combinação da insulina degludec + liraglutide nestes pacientes deve ser usada com a prudência.

Doença intestinal inflamatória e gastroparesis diabético

A experiência de usar a combinação da insulina degludec + liraglutide em pacientes com a doença intestinal inflamatória e gastroparesis diabético ausenta-se. Neste sentido, o uso da combinação em tais pacientes é contra-indicado.

Desidratação

Em estudos clínicos, os sinais e os sintomas da desidratação, inclusive disfunção renal e fracasso renal agudo, foram observados em pacientes que recebem receptor de GLP-1 agonists, incl. Liraglutide, um componente de uma combinação de insulina degludec + liraglutide. Os pacientes que recebem uma combinação da insulina degludec + liraglutide devem ser informados sobre o risco potencial da desidratação associada com efeitos de lado gastrintestinais e observar que medidas por precaução previnem hypovolemia.

Eletrofisiologia de coração (QTc)

Os estudos do efeito da combinação da insulina degludec + liraglutide no intervalo QTc não foram executados. O efeito de liraglutide na repolarização myocardial foi estudado no estudo com a determinação do intervalo QTc. Liraglutide no momento da concentração de equilíbrio quando administrado em doses diárias até 1.8 mgs não levou a uma extensão do intervalo QTc. Quanto à insulina degludec, não houve diferença por meio de estatística significante entre a insulina degludec e a preparação de referência para modificar a duração do intervalo QTc em comparação com o valor de base baseado na análise ECG em uma pesquisa clínica de 12 meses.

Fertilidade

A experiência clínica de usar a combinação da insulina degludec + liraglutide com respeito à fertilidade ausenta-se. Se o paciente desejar ficar grávida, então o tratamento com a insulina degludec + liraglutide deve ser parado.

Prevenção de introdução errônea

Os pacientes devem ser informados sobre a necessidade de verificar sempre a etiqueta na caneta de seringa antes da injeção para evitar acidentalmente injetar outra droga injetável para tratar a diabete em vez de uma combinação da insulina degludec + liraglutide.

Grupos pacientes especiais

Pacientes de idade promovida (≥65 anos). A combinação da insulina degludec + liraglutide pode ser usada em pacientes idosos. A necessidade aumentou o controle de glycemic e o ajuste de dose individual.

Insuficiência renal. Usando a combinação da insulina os degludec + liraglutide em pacientes com a função renal prejudicada de grau brando ou moderado, controle de glycemic aumentado e ajuste de dose individual são necessários. O uso da insulina degludec + liraglutide em pacientes com a função renal prejudicada, inclusive pacientes com a etapa terminal da doença de rim crônica, é contra-indicado.

Violação da função do fígado. No momento, a experiência de usar a combinação da insulina degludec + liraglutide em pacientes com a função de fígado prejudicada é limitada, e por isso o seu uso neste grupo de pacientes é contra-indicado.

Crianças e adolescentes. O uso da combinação da insulina degludec + liraglutide em crianças e adolescentes menor da idade de 18 é contra-indicado devido à falta de dados de eficácia e segurança.

As populações nas quais nenhum estudo foi conduzido

Os estudos da comutação a uma combinação da insulina degludec + liraglutide com a terapia de insulina de base em uma dose> 40 unidades não foram executados.

Os estudos da transição da terapia com o receptor GLP-1 agonists não foram conduzidos.

Os estudos usando uma combinação da insulina degludec + liraglutide na combinação com nervos inibidores DPP-4, barro ou insulina prandial não foram executados.

Influência na capacidade de dirigir transportes e mecanismos. Quando a hipoglicemia, a capacidade de pacientes de concentrar-se e a velocidade da reação podem ser comprometidas. Isto pode ser perigoso em situações onde estas capacidades são especialmente necessárias (por exemplo, dirigindo transportes ou trabalhando com mecanismos).

Aos pacientes devem aconselhar a tomar medidas para prevenir o desenvolvimento da hipoglicemia na gestão de transportes ou trabalho com mecanismos. Isto é especialmente importante para pacientes com uma falta ou redução na gravidade de precursores dos sintomas da hipoglicemia ou episódios frequentes da hipoglicemia. Nestes casos, devem prestar a atenção ao desejo de dirigir um veículo ou executar tal trabalho.