Instrução de uso: Ganirelix (Ganirelixum)

Nome químico

N-Acetyl-3-D-alanyl-p-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N6 (3-pyridinyl) - [(ethylamino) (Ethylimino) metilo]-D-Lysyl-L-leucyl-N6 - [(ethylamino) (ethylimino) metilo]-L-Lysyl-L-prolyl-D-alaninamide (como diacetate)

Grupo farmacológico

Hormônios do hypothalamus, glândula pituitária, gonadotropins e os seus antagonistas

A classificação (ICD-10) de Nosological

N97 infertilidade Feminina

Infertilidade feminina em anovulation, infertilidade de Hyperprolactinemic, Hyperprolactinaemia com infertilidade, infertilidade Endócrina, Infertilidade devido à disfunção hypothalamic-pituitária, infertilidade de Infertilidade, Infertilidade, Infertilidade no contexto de hyperprolactinaemia, infertilidade Funcional, o Matrimônio é estéril, Infertilidade da gênese ovariana, Estimulação do crescimento de um folículo único

Z31.1 inseminação Artificial

Cerca de ovo, ICSI (Intra Injeção de Esperma Citoplasmática), estimulação ovariana Controlada, superovulação Controlada, superovulação Controlada em inseminação artificial, Tratamento de inseminação, Fertilização ovulação artificial, Prematura, O programa IVF, O programa de em fertilização vitro, Superovulação

Código CAS124904-93-4

Características

Gonadotropin-pôr-em-liberdade antagonista hormonal (GnRH). decapeptide sintético com alta atividade antagônica contra GnRH natural. O acetato de Ganirelix é um derivado de GnRH natural com substituições ácidas amino em posições 1, 2, 3, 6, 8 e 10. É solúvel na água.

Farmacologia

A ação farmacológica é antigonadotropic.

O lançamento pulsatile de GnRH estimula a síntese e a substância segreda de luteinizing e hormônio que estimula o folículo. A frequência da emissão de MÃO ESQUERDA no meio e última fase follicular é aproximadamente 1 ejeção por hora. Estas pulsações são acompanhadas por um aumento a curto prazo em níveis de MÃO ESQUERDA de soro. No meio do ciclo, um aumento significante no lançamento de GnRH leva a um aumento no nível da MÃO ESQUERDA, que inicia um número de processos fisiológicos, inclusive a ovulação, o recomeço de meiosis no oocyte, luteinization. Luteinization leva a um aumento no nível da progesterona no soro com uma redução de acompanhador no nível de estradiol.

O acetato de Ganirelix competitivamente bloqueia os receptores de GnRH gonadotrophs do adenohypophysis. Causa a inibição reversível rápida da substância segreda gonadotropin endógena pela glândula pituitária sem a estimulação inicial do seu lançamento. A opressão da substância segreda de MÃO ESQUERDA é mais pronunciada do que a supressão da substância segreda FSH. Depois da terminação da administração de ganirelix, o nível da MÃO ESQUERDA e FSH completamente volta aos valores iniciais dentro de 48 horas.

O pharmacokinetics de acetato ganirelix foi avaliado pela sua administração em uma dose de 0.25 mgs uma vez diariamente durante 7 dias a voluntários femininos sãos (n = 15). Depois que a administração de irmã de caridade é rapidamente absorta, Cmax é conseguido aproximadamente durante 1 hora e é depois de uma administração de irmã de caridade única de 14.8 ± 3.2 ng / ml. bioavailability absoluto depois de uma injeção única de 0.25 mgs é 91.1%, o volume da distribuição é 43.7 ± 11.4 l. A atadura com a proteína plásmica em vitro é 81.9%. A concentração de equilíbrio no sangue é realizada depois de 3 dias do tratamento. Pharmacokinetics é dependente da dose na variedade de dose de 0.125-0.5 mgs.

Um estudo do metabolismo de acetato ganirelix mostrou que depois da administração única de substância radiolabeled a voluntários femininos sãos, a droga foi descoberta no plasma (50-70% da radioatividade total) até 4 horas depois da injeção e na urina (Doses de 17.1-18.4%) até 24 horas. Em fezes na forma inalterada não é descoberto, mas é determinado na forma de 1-4 péptidos e 1-6 péptidos. Estudando a excreção de acetato ganirelix, considerou-se que depois iv injeção de 1 mg de acetato 14C-ganirelix uma média de 97.2% da radioatividade foi encontrada em fezes e urina (75.1% e 22.1%, respectivamente) durante 288 horas depois E a excreção urinária é concluída dentro de um período de 24 horas, ao passo que uma excreção de reflexão de curva com fezes emerge no planalto 192 horas depois da injeção.

T1 / 2 foi 12.8 ± 4.3 horas de uma injeção única e 16.2 ± 1.6 horas de múltiplas injeções a voluntários femininos sãos (n = 15).

Pesquisas clínicas

A eficácia de acetato ganirelix foi avaliada em pesquisas clínicas controladas com a inclusão de pacientes com a posição endócrina normal, bem como as características normais do ultra-som pélvico. Os critérios de exclusão do estudo incluíram a síndrome de ovário polycystic, bem como uma reserva ovariana menor ou necessite de disso.

Os estudos clínicos usaram recombinant follitropin beta da injeção, que foi administrada de manhã, começando do 2o - o 3o dia do ciclo menstrual em uma dose de 150 IU. A manhã do 7o - o 8o dia do ciclo, isto é Começando com o 6o dia da introdução de recombinant FSH (rekFSH), ganirelix acetato foi administrado, enquanto a dose de re-FSHP foi ajustada dependendo da resposta individual dos ovários à estimulação. A introdução de re-FSHP e ganirelix continuou até que pelo menos 3 folículos conseguissem um tamanho de 17 mm ou mais, depois do qual gonadotropin humano chorionic (hGH) foi introduzido para a maturação final de folículos e a introdução de re-FSHP e ganirelix foi parado. Oocytes foram retirados e ECO (na fertilização vitro) ou ICSI (injeção de esperma intracitoplasmática) executado.

Em um multicentro, estudo duplo cego, aleatório, a ótima dose de drogas tinha de impedir o lançamento prematuro da MÃO ESQUERDA na hiperestimulação ovariana controlada foi identificado. O estudo implicou 332 pacientes que sofreram a hiperestimulação ovariana controlada com o uso de rexFSH. O acetato de Ganirelix foi usado em doses de 0.0625 mgs a 2 mgs. No momento da administração de hGH, o nível de soro mediano da MÃO ESQUERDA diminuiu com a dose crescente de ganirelix, e os números médios (nos suportes de forma triangular indicou 5-95 percenteis) de níveis de soro de E2 (17 beta estradiol) foram 1475 (645-3720), 1110 (424-3780) E 1160 (384-3910) pg / ml em doses de ganirelix 0.0625; 0.125 e 0.25 mgs, respectivamente. Os picos mais baixos das concentrações E2 de 823, 703 e 441 pg / ml foram determinados em doses mais altas de acetato ganirelix 0.5; 1 e 2 mgs, respectivamente.

A frequência mais alta da implantação de embriões (21.9%) e o ataque da gravidez (25%) foi observada com uma dosagem de 0.25 mgs ganirelix.

Um aumento a curto prazo na MÃO ESQUERDA não foi perigoso para realizar a gravidez com o uso de doses de 0.125 mgs ganirelix (3 de 6 pacientes) e 0.25 mgs (1/1). Além disso, nenhum dos pacientes com um aumento marcado no GRAU DE DOUTORADO> 10 IU / l mostrou luteinization prematuro (nível de progesterona plásmico previsto que excede 2 ng / ml).

Em um multicentro, etiqueta aberta, pesquisas aleatórias avaliando a eficácia e a segurança de ganirelix (com a inclusão de 463 pacientes que receberam garnetrex em uma dose de 0.25 mgs), o lançamento de MÃO ESQUERDA prematuro antes de hCG (um aumento na MÃO ESQUERDA ≥ 10 IU / L com o acompanhador aumento significante no Soro de progesterona mais de 2 ng / ml ou uma redução significante no soro estradiol) foi observado em menos de 1% de casos.

Carcinogenicidade, mutagenicity, efeitos sobre fertilidade

Os estudos de longo prazo da toxicidade de acetato ganirelix em animais para avaliar a sua carcinogenicidade potencial não foram executados. Não induziu mutações no teste de Ames (S.typhimurium e E.coli) e aberrações cromossômicas em vitro em um teste usando células de ovário de hamster chinesas.

Indicações

Inibição de aumento máximo prematuro em substância segreda de MÃO ESQUERDA em mulheres abaixo de hiperestimulação ovariana controlada em programas de tratamento de infertilidade usando tecnologias reprodutivas assistidas.

Contra-indicações

Hipersensibilidade, incl. A GnRH ou qualquer outro análogo de GnRH, gravidez ou gravidez suspeitada.

gravidez e lactação

Contra-indicado em gravidez ou gravidez suspeitada (antes que tratamento, a gravidez deva ser excluída).

Quando o acetato ganirelix foi administrado a ratos grávidas e coelhos do 7o dia ao futuro próximo, em doses até 10 e 30 mcg / dia, respectivamente (aproximadamente 0.4 e 3.2 vezes a dose de seres humanos, baseados na Superfície de área do corpo), houve um aumento na percentagem da ressorção da descendência. Não houve aumento em desordens fetais. Não houve modificações relacionadas à droga na fertilidade, as características físicas ou comportamentais na descendência de fêmeas do rato que recebem ganirelix acetato durante a gravidez e a lactação. O efeito sobre a ressorção fetal é uma consequência de uma modificação no nível hormonal devido às propriedades antigonadotropic da droga, que pode levar à perda fetal em seres humanos (não deve ser usado em mulheres grávidas).

A categoria de ação do feto por FDA é X.

Contra-indicado na amamentação (é desconhecido se a droga penetra no leite de peito).

Efeitos de lado

As reações aversas que foram observadas em pesquisas clínicas controladas concluídas do primeiro dia da aplicação de acetato ganirelix (n = 794) à confirmação da gravidez pelo ultra-som em 1% de pacientes que se drogam e não foram diretamente relacionadas à toma da medicação.

Dor abdominal (ginecológica) (4.8%), embrião / morte fetal (3.7%), dor de cabeça (3.0%), síndrome de hiperestimulação ovariana (2.4%), vaginais sangrento (1.8%), Reações no sítio de injeção (1.1%), náusea (1.1%), dor abdominal (gastrintestinal) (1.0%).

No posmarketing de estudos, os casos raros de reações de hipersensibilidade foram observados, inclusive reações anaphylactoid depois da primeira dose.

Anomalias congênitas

Segundo os resultados de estudos clinicamente concluídos, fora de 283 recém-nascidos nascidos com mulheres que usam ganirelix acetato, 3 tinha anomalias congênitas sérias (inclusive hydrocephalus / meningocele, omphaloceles) e 18 tinha anomalias congênitas menos severas (incl. Nevo, etiquetas de pele, seio sacro, hemangioma, torticollis / assimetria de caveira, pé torto, extra dedos, subluxação do quadril, torticollis / alto palato, hérnia umbilical, hérnia inguinal, hydrocele, testículo sem oposição, hydronephrosis. A conexão causal entre estas anomalias congênitas e acetato de Ganirelix não foi descoberta.

Interação

O uso com outras drogas não foi estudado suficientemente, por isso, a probabilidade de interações medicamentosas não pode ser excluída.

Vias de administração

PC.

Precauções

Pode ser só nomeado por um especialista com a experiência no tratamento da infertilidade.

No posmarketing de estudos, os casos raros de reações de hipersensibilidade foram observados, inclusive reações anaphylactoid depois da primeira dose (ver "Efeitos de lado").

Antes da terapia inicial, o paciente deve ser avisado sobre a duração do tratamento, a necessidade de controlar procedimentos e o risco de reações aversas possíveis. O médico assistente deve ser informado sobre as medicações que o paciente tomou pouco antes da partida do tratamento ou continua tomando na paralela com a prescrição da droga.

A segurança e a eficácia da droga não foram estabelecidas para mulheres que pesam menos de 50 quilogramas ou mais de 90 quilogramas.

Em caso de cursos repetidos do tratamento, a droga deve ser só usada depois de uma avaliação cuidadosa do grau do risco potencial e a eficácia do tratamento.