Instrução de uso: Certolizumab paegol

Nome comercial da droga – Simziya

O nome latino da substância Certolizumab paegol

Certolizumabi paegolum (gênero. Certolizumabi paegoli)

Fórmula grossa

C2115H3252N556O673S16

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

A doença de K50 Crohn [enterite regional]: a doença de Crohn; a doença de Crohn com fístula; Granuloma do intestino; enterite de Granulomatous; a doença de Crohn; ileitis regional; Ileitis Terminal; Enterite regional

Psoríase L40.5 Arthropathy (M07.0-M07.3 *, M09.0 *): artrite de Psoriatic; forma de Arthropathic de psoríase

M06.9 artrite Reumatóide, não especificada: artrite reumatóide; síndrome de dor em doenças reumáticas; Dor em artrite reumatóide; Inflamação em artrite reumatóide; formas degenerativas de artrite reumatóide; artrite reumatóide de crianças; Exacerbação de artrite reumatóide; reumatismo articular agudo; artrite reumática; poliartrite reumática; artrite reumatóide; poliartrite reumática; artrite reumatóide; artrite reumatóide; artrite reumatóide de curso ativo; periarthritis reumatóide; poliartrite reumatóide; artrite reumatóide aguda; reumatismo agudo

M07.3 Outro psoriatic arthropathies (L40.5 +): artrite de Psoriatic; forma generalizada de artrite psoriatic; artrite de Psoriatic

M45 Ankylosing spondylitis: Ankylosing spondylarthrosis; doença de Marie-Strumpel; Ankylosing spondylitis; Ankylosing spondylitis; síndrome de dor em doenças inflamatórias agudas do sistema musculoskeletal; síndrome de dor em doenças inflamatórias crônicas do sistema musculoskeletal; a doença de Bechterew; Ankylosing spondylitis; Doenças da coluna espinal; spondylitis reumático; doença de Bechterew-Marie-Strumpel

Código de CAS

428863-50-7

Farmacologia

Ação de modo - imunossupressor.

Zertolizumab pegol é um nervo inibidor de TNFα. TNFα é o cytokine principal apoio do processo inflamatório em artrite reumatóide, doença de Crohn, psoriatic artrite e spondylitis axial. O CERTOLISUMAB PEGOL tem uma alta atividade específica contra TNF-α humano (IC90 está 4 ng / ml para a inibição de TNF-α em vitro durante o ensaio cytotoxic de murine fibrosarcoma células L929); não tem atividade contra a lymphotoxin-alfa (TNFβ).

Mostrou-se que cortolizumab pelol neutraliza a membrana TNFα humano atado e solúvel em uma maneira dependente da dose. A incubação de monocytes humano com cerolizumab por patogol resultou em uma inibição dependente da dose de TNF-α lipopolysaccharide-induzido e síntese IL-1β.

Certolizumab pegol não contém um fragmento que se cristaliza (Fc), que é normalmente contido em um anticorpo completo, e por isso não fixa o complemento e não leva ao desenvolvimento de cytotoxicity celular dependente do anticorpo em vitro.

Certolizumab pegol não induz apoptosis em vitro de monocytes e lymphocytes do sangue periférico humano, nem leva a degranulation de neutrophils.

A suscetibilidade do tecido a cerolizumab pegol foi estudada em exceto vivo e em experimentos de vitro executados no tecido vivo para avaliar a interação possível com cryosections do tecido humano normal congelado. Com o uso de um conjunto padrão de tecidos humanos, nenhuma evidência da reatividade zangada com cervolizumab foi obtida por patogol.

Pharmacodynamics

A concentração aumentada de TNF-α é determinada no fluido synovial de pacientes com a artrite reumatóide e desempenha um papel importante na progressão de inflamatório, proliferative e modificações destrutivas nas uniões, que é a manifestação principal da doença.

As propriedades biológicas de TNFα incluem a ativação de moléculas da adesão de célula e chemokines, a ativação de moléculas da classe I e II da ativação complexa e direta histocompatibility principal de leucócitos. O TNF-α estimula a formação de mediadores celulares da inflamação, inclusive IL-1, PG, óxido GORDO, nítrico.

Aumentar a concentração de TNFα desempenha um papel-chave nos mecanismos pathophysiological do desenvolvimento de doença de Crohn, artrite reumatóide, psoriatic artrite e spondylitis axial. Cortolizumab pegol seletivamente ata a TNFα, suprimindo o seu papel como o mediador principal da inflamação. Na doença de Crohn, TNFα é definido em uma concentração significante nas áreas afetadas da parede intestinal, e a sua concentração nas fezes de pacientes com a doença de Crohn reflete a gravidade clínica da doença.

Depois do tratamento de cortolizumab com peogol, uma redução na concentração da Proteína de C-reactive (CRP) no sangue foi observada em pacientes com a doença de Crohn.

Contra o fundo do tratamento de catarolizumab com patogol, pacientes com spondyloarthritis axial desenvolvido na idade adulta, uma redução marcada em sintomas de inflamação foi observada nas uniões de sacroiliac e nas uniões intervertebrais - tanto na população inteira de pacientes com spondylitis axial como nos subgrupos de pacientes com ankylosing spondylitis E spondyloarthritis axial sem sinais de radiographic.

O uso de cortolizumab pegola foi acompanhado por uma melhora marcada nos indicadores de realização básicos, que incluíram a mobilidade da espinha e funções físicas, intensidade de dor, fraqueza e qualidade de vida. Os pacientes com a artrite psoriatic ativa que estrearam na idade adulta, mostraram uma melhora significante em todas as tarifas de eficácia principais contra o fundo do uso de cortolizumab pegola. Nas 12as e 24as semanas do tratamento de cortolizumab com patogol em pacientes com a artrite psoric, houve uma melhora em parâmetros que caracterizam a atividade periférica da doença (por exemplo, o número de uniões inchadas, o número do doloroso / uniões encadeadas, a gravidade de dactylitis e a prevalência de enthesitis). As melhoras significantes na função física, dor artrítica reduzida, reduziram a fadiga comparada com o placebo foram observados. Os pacientes trataram com pegol tratado com cerolizumab informou uma melhora significante na sua qualidade de vida.

Pharmacokinetics

Sucção. Depois da administração de irmã de caridade de Cmax de cerolizumab, o pegola no plasma de sangue é conseguido depois de 54-171 horas. O bioavailability de cerolizumab pegola é aproximadamente 80% (de 76 para 88%).

Distribuição. Em pacientes com artrite reumatóide e doença de Crohn, segundo uma análise de população dos parâmetros do pharmacokinetics de cerolizumab pegola, o equilíbrio Vd foi avaliado na variedade de 6 para 8 litros.

Metabolismo. O metabolismo de cerolizumab pegola em estudos clínicos não foi estudado. Em estudos experimentais de animais, mostrou-se que a excreção de cerolizumab pegola é principalmente executada pelos rins.

Excreção. Pegylation (covalent o anexo do glicol de polietileno (PINO) à proteína) contribui para um atraso na remoção destes compostos da circulação sanguínea devido a vários mecanismos, inclusive o despejo renal reduzido, proteolysis, e immunogenicity. Assim, a conjugação com o PINO de cerolizumab pegola, que é um '-fragmento de Fab do anticorpo, aumenta o T1 / 2 '-fragmento de Fab a um valor comparável com T1 / 2 do anticorpo inteiro.

T1 / 2 cervolizumab pegola é aproximadamente 14 dias de todas as doses estudadas. Em indivíduos sãos, a tarifa da excreção de cortolizumab pegola com a administração intravenosa é de 9.21 a 14.38 ml / h. Na doença de Crohn, o despejo de cerolizumab peagol com p / à administração é 17 ml / h, segundo a população pharmacokinetic análise.

Semelhantemente na artrite reumatóide, o despejo de cetolizumab pegola para p / à administração é 21 ml / h, segundo a população pharmacokinetic análise.

Comparando pacientes com a artrite reumatóide que têm pesos corporais diferentes, mostra-se que em pacientes com um peso corporal de 70 quilogramas, o despejo de cerolizumab pegola é 29% mais baixo e 38% mais alto do que em pacientes com um peso corporal de 40 e 120 quilogramas, respectivamente.

O '-fragmento Fab é um composto de proteína que degrada a proteína simples e ácidos amino durante o proteolysis. O PINO de Deconjugated é rapidamente excretado do plasma, mas o volume excretado pelos rins não é estabelecido. A concentração de cerolizumab pegola no plasma de sangue é definitivamente proporcional para a quantidade da dose.

Os parâmetros de pharmacokinetics em pacientes com artrite reumatóide e doença de Crohn não se diferenciam dos parâmetros correspondentes em voluntários sãos.

Grupos pacientes especiais

Função renal prejudicada. Supõe-se que em pacientes com a insuficiência renal, o despejo de cerolizumab peagol é reduzido, mas nenhum estudo clínico especial foi executado para avaliar o efeito do fracasso renal no pharmacokinetics de cerolizumab pegola, e por isso há dados insuficientes para recomendar um regime de dosagem especial do moderado ao fracasso renal severo.

Violação da função do fígado. Os estudos clínicos especiais para estudar o pharmacokinetics de cerolizumab pegola em pacientes com a função de fígado prejudicada não foram executados.

Pacientes idosos (≥65 anos de idade)

Os resultados da população pharmacokinetic análise não mostraram nenhuma correlação com a idade de pacientes.

Soalho. O sexo dos pacientes não influiu nos parâmetros do pharmacokinetics de cepolisumab pegola. Quando o despejo diminui com a redução de peso corporal, as mulheres podem ter uma exposição um tanto mais sistemática a cepolizumab pegola.

O uso de acompanhador de methotrexate e outros agentes biológicos, bem como associação racial de pacientes, não afetou o pharmacokinetics de cerolizumab pegola em pacientes com doença de Crohn e artrite reumatóide.

Só o peso corporal e a presença de anticorpos a cerolizumab pegol tinham um efeito significante sobre o seu pharmacokinetics. No entanto, os resultados da análise pharmacodynamic não confirmaram a vantagem terapêutica do uso de regimes de dose calculados pelo peso corporal de pacientes. A presença de anticorpos a cerolizumab pegol aumentou o seu despejo em 3.6 vezes.

Aplicação da substância Certolizumab paegol

A artrite reumatóide é um tratamento da artrite reumatóide do moderado ao alto grau da atividade em adultos (da idade de 18 anos) na combinação com methotrexate com a resposta insuficiente ao tratamento com drogas antiinflamatórias básicas, inclusive methotrexate, ou como monoterapia da intolerância ou inexpediency do novo tratamento com methotrexate. Mostrou-se que cortolizumab pegol quando combinado com methotrexate reduz a progressão do dano conjunto, avaliado pela radiografia, e melhora funções físicas.

A Doença de Crohn - Tratamento da doença de Crohn com moderado a alto grau de atividade de doença em adultos com fracasso de tratamento drogas antiinflamatórias básicas.

spondyloarthritis axial - tratamento de spondylitis axial ativo severo em adultos, inclusive ankylosing spondylitis (ankylosing ativo severo spondylitis com a resposta insuficiente ao tratamento NSAID ou com a sua intolerância em adultos) e spondylitis axial sem sinais de raio x de ankylosing spondylitis (spondylitis axial ativo severo sem sinais de raio x de ankylosing spondylitis mas com evidência objetiva da inflamação deve aumentar a concentração da proteína C-ReA tive e / ou com modificações apropriadas em MRI, quando uma resposta inadequada à terapia com NSAIDs ou a sua intolerância).

A artrite de Psoriatic é o tratamento da artrite psoriatic ativa em adultos na combinação com methotrexate com a resposta insuficiente à terapia com drogas antiinflamatórias básicas ou como uma monoterapia em caso da intolerância ou inexpediency no novo tratamento com methotrexate.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a catarolizumab pegola; Sepsia ou o risco de sepsia, bem como infecções crônicas ou localizadas graves na etapa ativa (inclusive tuberculose, abcesso, outras infecções oportunistas, inclusive infecções fungosas (histoplasmosis, candidiasis, aspergillosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, nocardiosis, listeriosis, etc.)., Pneumocystis e infecções virais, inclusive a hepatite B viral na etapa de reativação, insuficiência cardíaca III-IV classe funcional segundo o NYHA, o uso simultâneo de anakinra, abatacept e etanercept, idade 18 anos.

Gravidez e amamentação

A categoria de ação do feto por FDA é B.

As mulheres da idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos fiáveis durante o tratamento e durante pelo menos 10 semanas depois do fim.

A transferência transplacental ativa de IgG ocorre devido a atar do fragmento de Fc do anticorpo ao receptor de Fc neonatal (FcRn). Zertolizumab pegol só compõe-se do fragmento de Fab do anticorpo e não contém o fragmento de Fc. Em um estudo da realização reprodutiva em ratos, mostrou-se que durante a gravidez, TN3 γ1 (o anticorpo de representante total ao cortolizumab pegol, inclusive o fragmento de Fc) foi transferido para o feto. Contudo, TN3 PF (o fragmento do representante Fab do anticorpo ao celolizumab pegol sem um fragmento de Fc) foi transferido para o feto em montantes pequenos ou incomensuráveis em comparação com a concentração do fragmento de Fc no plasma de sangue da mãe, que indica o papel importante do fragmento de Fc na transferência de transplacental.

Além disso, os dados que confirmam esta observação foram obtidos em vitro utilização do modelo de malha fechada do transporte de placental humano. Mostrou-se que a concentração de cerolizumab pegola no contorno fetal foi mais baixa ou perto do limite mais baixo da sua determinação quantitativa.

Em um estudo clínico independente, em 10 pacientes com a doença de Crohn que receberam cervolizumab pegol durante a gravidez, a concentração de cortolizumab pegola no sangue de mães, sangue do cordão umbilical, e também o sangue de recém-nascidos (N = 12) foi medido no dia da entrega. A concentração de cerolizumab pegola foi muito baixa no sangue de cordão umbilical (<0.41-1.66 μg / ml) e no sangue neonatal (<0.41-1.58 μg / ml) comparado com a concentração no sangue maternal (1.87 - 59.57 μg / ml). A concentração do PINO foi em baixo do limite de detecção em todas as amostras de sangue de cordão umbilical e sangue recém-nascido.

Os dados pré-clínicos e clínicos permitem a julgar a ausência da transferência transplacental FcRn-dependente ativa de cerolizumab pegola.

Desde que os dados de estudos bem controlados de ptogol em mulheres grávidas não estão disponíveis, não deve ser usado durante a gravidez, exceto em casos da necessidade óbvia.

Com relação à inibição de TNFα de cerolizumab, o pegol usado durante a gravidez pode afetar os parâmetros da resposta imunitária normal do recém-nascido.

Embora a concentração de cortolizumab pegola no sangue de crianças seja baixa, a significação clínica destes dados é pouco nítida.

O risco / proporção de benefício usando vacinas vivas durante as 12 primeiras semanas da vida de um bebê deve ser avaliado por pediatras. Contudo, cerolizumab o pegol não suprime a resposta imunitária humoral usando vacinas inanimadas em adultos.

Em roedores machos, uma redução no motility de espermatozóides e uma tendência de diminuir no seu número sem um efeito visível sobre a fertilidade dos animais foi encontrada.

Em um estudo clínico avaliando os efeitos de cercolizumab pegola em contas de esperma qualitativas (volume de esperma, conta de esperma e concentração, mobilidade progressiva, percentagem de mobilidade total, viabilidade e morfologia de espermatozóides), 20 homens sãos foram tornados aleatório para receber uma injeção de irmã de caridade única 400 mgs Cercolizumab pegola ou placebo. Durante as 14 semanas da continuação, o efeito de cerolizumab pegola em contas de esperma qualitativas não foi comparado com o placebo.

Não se conhece se cortolizumab é alocado com o leite de peito de pavão. Contudo, conhece-se que Ig pode penetrar no leite de peito, portanto o risco de um bebê amamentado não pode ser eliminado. Se o tratamento de cortolizumab com patogol for necessário durante a lactação, a amamentação deve ser descontinuada.

Efeitos de lado de Certolizumab paegol

Artrite reumatóide

As reações aversas o mais frequentemente observadas relacionadas à infecção e grupos de invasão estiveram em 14.4% de pacientes que recebem pargol e 8% de pacientes no grupo de placebo; desordens gerais e reações no sítio de administração - em 8.8% de pacientes que recebem cerolizumab pegol e 7.4% - placebo, bem como desordens da pele e tecido subcutâneo - em 7 e 2.4%, respectivamente.

A terapia foi descontinuada devido ao desenvolvimento de eventos aversos em 4.4% de pacientes que recebem pertript e 2,7% de pacientes no grupo de placebo.

A doença de Crohn

Em pacientes com a doença de Crohn em estudos controlados, os eventos aversos sérios foram observados em 10.8% de casos no grupo que recebe pertript e em 8.6% no grupo de placebo.

As reações aversas mais frequentes foram rhinopharyngitis (11.1 e 6.7%, respectivamente), náusea (8 e 6.7%, respectivamente), infecções do sistema urinário (5.1% e 4.4%, respectivamente), dor abdominal (9, 3 e 8.8%, respectivamente), arthralgia (6.7% e 3.9%, respectivamente), dor de cabeça (14.8% e 13.8%, respectivamente).

Por causa de reações indesejáveis, 11.3% de pacientes que receberam cervolizumab pegol pararam a terapia e 12.6% placebo recebido. As reações aversas mais frequentes que levam à retirada da terapia foram: diarreia (0.5% e 0.2%, respectivamente), dor abdominal (0.9% e 0.4%, respectivamente) e náusea (0.4% e 0.2% respectivamente).

Spondyloarthritis axial

Em um estudo controlado pelo placebo, um perfil de segurança foi avaliado em 325 pacientes com spondylitis axial ativo que receberam cerolizumab pegol durante até 30 meses. O perfil da segurança de cepolinizate pagola quando usado em pacientes com spondylitis axial foi semelhante a isto em pacientes com a artrite reumatóide e a experiência prévia com o uso de cortolizumab pegola.

Artrite de Psoriatic

Em um estudo controlado pelo placebo, um perfil de segurança foi avaliado em 409 pacientes com a artrite psoriatic que receberam cerolizumab pegol durante até 30 meses.

O perfil de segurança de cortolizumab pegola quando usado em pacientes com a artrite psoriatic foi semelhante a isto em pacientes com a artrite reumatóide e a experiência prévia com o uso de cortolizumab pegola.

Abaixo são enumerados as reações indesejáveis observadas nos estudos de cepolizumab pegola, que são agrupados segundo a incidência: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100, <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muito raramente (<1/10000); a Frequência não é estabelecida (é impossível estimar de dados disponíveis).

Doenças contagiosas e parasíticas: muitas vezes - infecções bacterianas (inclusive abcesso), infecções virais (inclusive os causados pelo vírus do herpes, influenza, papillomavirus); Infrequentemente, sepsia (inclusive múltiplo fracasso de órgão e choque séptico), tuberculose, infecções fungosas (inclusive infecções oportunistas).

Tumores benignos, neoplasmas malignos e neoplasmas não especificados (inclusive cistos e pólipos): as doenças malignas infrequentes do sangue e sistema linfático, inclusive linfoma e leucemia, neoplasmas sólidos, tumores de pele malignos que não implicam melanoma, lesões pré-tumorosas (leukoplakia da mucosa oral, nevo de Melanocytic), tumores benignos e cistos (inclusive papilloma da pele); Raramente - neoplasmas do tratado gastrintestinal, melanoma.

Da parte do sangue e sistema linfático: muitas vezes - eosinophilia, eosinopenia, leukopenia (lymphopenia e neutropenia); Infrequentemente - anemia, thrombocytopenia, lymphadenopathy, thrombocytosis; Raramente - pancytopenia, splenomegaly, erythrocytosis, modificações morfológicas em leucócitos.

Da parte do sistema imune: infrequentemente - o vasculitis, SLE (lupus sistêmico erythematosus), aumentou sensibilidade de droga, psoríase e doenças relacionadas, desordens alérgicas, reação positiva a autoanticorpos; Raramente - angioedema, sarcoidosis, doença de soro, panniculitis (inclusive erythema nodosum).

Do sistema endócrino: raramente - uma violação da glândula de tireóide.

Do lado de metabolismo e nutrição: infrequentemente - desordens de eletrólito, dyslipidemia, uma violação de apetite, modificação de peso; Raramente - uma modificação na concentração de glicose no plasma de sangue, hypoalbuminemia, hypoproteinemia, hemosiderosis.

Desordens mentais: infrequente - inquietude (inclusive stress mental), modificações de humor (e sintomas relacionados); Raramente - tentativas suicidas, delírio, redução de atividade mental, agressão.

Do lado do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça (inclusive enxaqueca), desordens de sensibilidade; Infrequentemente - neuropathy periférico, vertigem, tremor, neurite ótica; Raro - demyelinating doenças, inclusive a neurite do nervo cranial, o ataque convulsivo, extrapyramidal desordens, neuralgia do nervo trigeminal, prejudicou a coordenação de movimentos e senso de equilíbrio, dysphonia, masky expressão facial, perturbação de sono.

Do lado do órgão de visão: infrequentemente - uma violação de percepção visual (inclusive acuidade visual reduzida), uveitis e blepharitis, dacryoadenitis e dacryocystitis.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: infrequentemente - vertigem, barulho nas orelhas; Raramente - audição de perda.

Da parte do CAS: muitas vezes - um aumento em pressão de sangue; Infrequentemente - cardiomyopathy, fracasso de coração, IHD, arrhythmias (inclusive atrial fibrillation (ciliary arrhythmia), palpitações, hemorragia, hemorragia, VTE (embolia pulmonar, thrombophlebitis), esvaimento, abaixando pressão de sangue, avolumando-se da cara, extremidades, ecchymosis (hematoma, petechia); Raramente - pericarditis, bloqueio da MÉDIA, choque, golpe, aterosclerose, a síndrome de Raynaud, reticular ledo, telangiectasia.

Da parte do sistema respiratório, peito e órgãos mediastinal: infrequentemente - pleural efusão (e sintomas associados), asma bronquial e as suas manifestações, dispneia, modificações congestivas e inflamatórias nos pulmões, tosse; Raramente - doenças de pulmão intersticiais, pneumonite, ulceração da mucosa nasal.

Do tratado digestivo: muitas vezes - náusea, vomitando; Infrequentemente - ascites, sintomas da doença de Crohn (stenosis), ulcerous lesões e perfuração de várias partes do tratado digestivo, inflamação da membrana mucosa do tratado digestivo, dispepsia, stomatitis, bloating, secura da membrana mucosa da boca e faringe; Raramente - a obstrução intestinal, fissuras engolem, anais dolorosas, aumentou motility intestinal.

Do fígado e tratado biliar: muitas vezes - hepatite, atividade aumentada de enzimas de fígado; Infrequentemente - a doença de fígado, inclusive a cirrose, cholestasis, aumentou bilirubin a concentração no plasma de sangue; Raramente - cholelithiasis.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - uma borbulha; Infrequentemente - a alopecia, o ataque da psoríase ou a ponderação dos seus sintomas, dermatite, eczema, prejudicaram a função de glândula de suor, a ulceração de pele, aumentou fotosensibilidade, acne, desordens de pigmentação de pele, pele seca, lesões de chapa de prego e cama de prego; neutrophilic febril Raramente agudo dermatosis, exfolheação e pele desquamation, bullous dermatite, ulceração de pele, líquen rosa, striae, rosacea, desordem de estrutura de cabelo.

Da parte do sistema musculoskeletal: infrequentemente - artrite, uma violação de função de músculo; Raramente - uma violação da função de tendões.

Do sistema urinário: infrequentemente - uma violação de função de rim, hematuria, nephrolithiasis, urethritis, cistite; Raramente - nephropathy, nefrite.

Do sistema reprodutivo e peito: infrequentemente - irregularidade menstrual, hemorragia uterina, amenorrhea, disfunção das glândulas mamárias, azoospermia; Raramente - nascimento prematuro, corrimento vaginal, disfunção sexual, balanitis.

Desordens gerais e reações no sítio de injeção: muitas vezes - hyperthermia, dor (localização não especificada), asthenia, prurido (localização não especificada), reações no sítio de injeção; Infrequentemente - formação de fístulas (sem especificação de localização), frios, síndrome parecida a uma influenza, violação de sensibilidade de temperatura, suores da noite, relâmpagos quentes; Dano à pele, cura lenta de feridas.

Dados de laboratório e instrumentais: infrequentemente - a atividade aumentada de CK, AP, total bilirubin, aumentou tempo de coagulação sanguínea, modificações na análise de urina geral; Raramente - um aumento na concentração de ácido úrico no sangue.

Com o uso de drogas da classe de antagonistas de TNF-α, tais reações aversas como carcinoma de células de Merkel, esclerose múltipla, a síndrome de Guillain-Barre também associa-se, mas a frequência da sua ocorrência com o uso de cortolizumab pegola é desconhecida.

Infecções

Em ensaios controlados em pacientes com a artrite reumatóide, os novos casos de doenças contagiosas foram observados em uma frequência de 1.03 pacientes por ano em pacientes tratados com cortolizumab com pegol e 0.92 pacientes por ano nos que recebem placebo. As infecções foram principalmente devido a doenças do tratado respiratório superior e mais baixo, sistema urinário e doenças herpetic virais.

Em estudos controlados de casos de doenças contagiosas sérias, mais pacientes (0.07 pacientes por ano) foram tratados com pegol no grupo tratado com cerolizumab do que nos que recebem placebo (0.02 pacientes por ano). As doenças contagiosas sérias mais frequentes foram a pneumonia e a tuberculose. Um aumento no risco da infecção com um aumento na duração do uso de cepolizumab pegola não foi estabelecido.

A incidência de infecções em ensaios controlados em pacientes com a doença de Crohn foi 38.6% no grupo que recebe pertript e 30.6% no grupo de placebo. As doenças contagiosas de tratados respiratórios foram principalmente observadas (18.9% em pacientes que recebem pterol e em 12.4% no placebo). A incidência de infecções sérias clinicamente significantes durante os ensaios controlados foi 2.6% do paciente por ano entre os que recebem cerolizumab pegol e 1.3% do placebo. Infecções sérias doenças incluídas tanto bacterianas como virais, pneumonia e pyelonephritis.

Tuberculose

O uso de drogas do grupo de nervos inibidores TNFα pode ser acompanhado pelo desenvolvimento da tuberculose ativa. Há relatórios de casos severos e letais da tuberculose contra o fundo do tratamento cervolizumab com pegol. Em pesquisas clínicas de todas as indicações conhecidas, entre os 5,118 pacientes que receberam o tratamento de cervolizumab com pegol, a incidência da tuberculose foi aproximadamente 0.61 por 100 pacientes por ano. O maior número de casos foi observado em países, endêmicos para a tuberculose. Os relatórios incluíram casos da tuberculose pulmonar e disseminada e, em casos raros, infecções oportunistas. Os casos raros da morte em pacientes com tuberculose e infecções oportunistas foram observados.

Doenças malignas e lymphoproliferative

Em ensaios controlados de nervos inibidores TNFα, mais casos de neoplasma maligno e linfoma foram informados em pacientes que recebem pertril cortolizumab comparado com o grupo de controle.

Dos 4049 pacientes com a artrite reumatóide que receberam cerolizumab pegol, o linfoma foi diagnosticado em 5 pacientes. Em pacientes com a artrite reumatóide, especialmente com a atividade de doença severa, o risco do linfoma que se desenvolve é aumentado.

Dos 2,657 pacientes que receberam cervolizumab pegol para a doença de Crohn, 1 paciente foi diagnosticado com o linfoma; Também 1 caso do linfoma foi observado no grupo de controle, inclusive 1319 pessoas. A incidência de neoplasmas malignos e linfoma em estudos clínicos de cerolizumab pegola não pode ser comparada com os resultados de estudos de outros nervos inibidores TNFα e servir de uma base para predizer a incidência destas doenças com o uso de cortolizumab pegola em uma mais larga população paciente. Em pacientes com a doença de Crohn que necessitam a terapia prolongada com immunosuppressants, o risco do linfoma que se desenvolve é aumentado em comparação com a população inteira, mesmo se não forem tratados com nervos inibidores TNFα.

Em um estudo clínico, um paciente com a artrite psoriatic foi diagnosticado com o linfoma.

CHF

Contra o fundo do tratamento de cortolizumab com pegol, tanto os novos casos do CHF como a progressão de sintomas mais adiantados do CHF foram observados. A maioria destes casos foram brandos ou moderados na gravidade e diagnosticaram durante o primeiro ano do tratamento.

Immunogenicity

Artrite reumatóide. O número total de pacientes com artrite reumatóide e anticorpos a cerolizumab pegola, que foram pelo menos determinados uma vez, foi 9.6% em estudos controlados pelo placebo. Em aproximadamente 1/3 destes pacientes, os anticorpos expuseram a neutralização de atividade em vitro. Em pacientes que simultaneamente receberam immunosuppressants (methotrexate), a tarifa da formação de anticorpo foi mais baixa do que em pacientes que não os receberam inicialmente. A formação de anticorpos associou-se com uma concentração mais baixa de cerolizumab pegola no plasma de sangue, e em alguns pacientes - com a sua eficácia mais baixa.

A doença de Crohn. Na doença de Crohn, 8% de pacientes que receberam o tratamento de longo prazo com cerolizumab peagol, anticorpos determinados para ele, aproximadamente 6% deles os anticorpos foram neutralizados em vitro. Não há relação evidente entre a formação de anticorpos e a eficácia de cerolizumab pegola. Em pacientes que simultaneamente receberam immunosuppressants, o nível da produção de anticorpo foi mais baixo do que em pacientes que não os tomaram (3 e 11%, respectivamente).

Artrite de Psoriatic. O número total de pacientes com a artrite psoriatic em um estudo controlado pelo placebo que tinham anticorpos a cerolizumab pegol pelo menos uma vez durante 24 semanas foi 11.7%. A formação de anticorpos associou-se com uma concentração mais baixa de cortolizumab pegola no plasma de sangue. O número de pacientes com anticorpos a cerolizumab pegol não foi bastante para dar uma avaliação definida da relação entre o anticorpo titre e a eficácia de cepolizumab pegola.

spondylitis axial. Em um estudo controlado pelo placebo com spondyloarthritis axial, o número total de pacientes que tinham anticorpos a cerolizumab pegol pelo menos uma vez durante 24 semanas foi 4.4%. A formação de anticorpos associou-se com uma concentração mais baixa de cortolizumab pegola no plasma de sangue. O número de pacientes com anticorpos a cerolizumab pegol não foi bastante para dar uma avaliação definida da relação entre o anticorpo titre e a eficácia de cepolizumab pegola.

A formação de anticorpos

Em estudos clínicos, 4% de pacientes com a doença de Crohn que receberam cerolizumab pegol, e 2% de pacientes que recebem placebo, marcaram a formação de anticorpos antinucleares (ANA). Em estudos de nervos inibidores TNFα, incl. Cortolizumab pegola, em alguns pacientes com a artrite reumatóide, a formação de ANA também foi observada. Em estudos clínicos de cerolizumab pegola em artrite reumatóide e doença de Crohn, alguns pacientes desenvolveram sintomas semelhantes à síndrome parecida a lupus. O efeito do tratamento prolongado de cortolizumab com pegol no desenvolvimento de um processo autoimune não foi estabelecido.

Reações de hipersensibilidade

Os seguintes sintomas, que são semelhantes a reações de hipersensibilidade, foram observados em casos raros depois da administração de pegola a pacientes: angioedema, dermatite alérgica, borbulha ardente, dispneia, relâmpagos quentes, baixada de pressão de sangue, reações no sítio de injeção, sensação de mal-estar, hyperthermia, borbulha, Doença de soro de leite e esvaimento.

Reações no sítio de administração

Em alguns pacientes, as seguintes reações no sítio da administração foram observadas com o patogol no sítio da administração: erythema, prurido, hematoma subcutâneo, dor, edema ou esmagamento.

Não houve casos do cancelamento da terapia devido ao desenvolvimento de reações locais.

Atividade aumentada de CKF

A incidência da atividade CK aumentada em pacientes com spondyloarthritis axial foi geralmente mais alta do que na população de pacientes com a artrite reumatóide, tanto no grupo pegol que recebe 4.7 como em 0.8%, respectivamente, e placebo em 2.8 e 0.4% respectivamente.

O aumento na atividade de CK em pacientes com spondylitis axial foi na maioria dos casos passageiro, clinicamente insignificante e não causou a terminação da participação no estudo em nenhum paciente.

Interação

O uso simultâneo de cercrolizumab peagol com GCS, NSAID, analgésicos, salicylates, drogas antibacterianas, antivirais, bem como immunosuppressants (azathioprine, mercaptopurine, methotrexate) não influiu nos parâmetros do pharmacokinetics de cercrolizumab pegola.

Dose excessiva

Nos estudos clínicos, a relação entre toxicidade e doses de cerolizumab pegola não foi documentada. Com a irmã de caridade a introdução de cortolizumab pegola em uma dose de até 800 mgs e IV injeção em uma dose de 20 mgs / os sintomas de dose excessiva de quilograma não foram observados. Em caso de sintomas da dose excessiva, a monitorização cuidadosa da condição do paciente e terapia sintomática é necessária.

Vias de administração

IRMÃ DE CARIDADE.

Precauções da substância Certolizumab paegol

Infecções

Os pacientes devem ser cuidadosamente protegidos para infecções, incl. Focos crônicos e locais de infecção, antes da nomeação de cortolizumab pegola, durante e depois de tratamento. Considerando o T1 longo / 2 cervolizumab pegola, o paciente que controla deve ser executado durante este período.

Os pacientes com uma infecção recentemente diagnosticada no contexto do tratamento cervolizumab com pegol devem ser estreitamente controlados.

Quando os antagonistas TNF, inclusive cortolizumab pegol, foram informados, sepsia, tuberculose e outras infecções graves com o bacteriano, mycobacterial, invasivo fungoso, viral e / ou os agentes patogênicos parasíticos foram informados.

Entre infecções oportunistas, o histoplasmosis o mais frequentemente informado, aspergillosis, candidiasis, coccidioidomycosis, nocardiosis, listeriosis e pneumocystis.

Em caso de uma infecção grave, o tratamento de cervolizumab com peogol deve ser descontinuado.

Antes da nomeação de cortolizumab peagol, a proporção de risco do benefício desta terapia deve ser cuidadosamente avaliada em pacientes com infecções crônicas ou periódicas ou oportunistas na história, em pacientes que sofrem acompanhador terapia imunossupressora, em pacientes que predispõem à infecção, bem como modificando o seu lugar de residência ou Viagens a áreas com a alta incidência da tuberculose, mycoses, histoplasmosis e outras infecções.

Em pacientes com a artrite reumatóide, os sintomas de uma doença contagiosa podem ser desgastados. Por isso, a primeira detecção de qualquer doença contagiosa, manifestações clínicas especialmente atípicas da infecção grave, é extremamente importante para o diagnóstico oportuno e a partida imediata do tratamento.

Tuberculose

Como com o uso de outros nervos inibidores TNFα, os casos da reativação da tuberculose ou os novos casos da tuberculose (inclusive a militarização pulmonar, extrapulmonary localização e forma disseminada) foram observados com o patogol no tratamento de cerolizumab.

Antes da nomeação de cortolizumab pegola, é necessário avaliar a relação entre os benefícios e os riscos desta terapia, considerando os fatores de risco para contagiar-se com a tuberculose.

Antes do tratamento de catarolizumab com pegol, todos os pacientes devem ser protegidos para excluir a tuberculose ativa ou latente (latente). Este exame deve incluir um estudo detalhado da história do paciente para excluir a tuberculose prévia, para identificar contatos possíveis com pacientes com a tuberculose e obter dados sobre a terapia imunossupressora contínua ou contínua. Todos os pacientes sofrem testes de proteção apropriados, por exemplo, o teste de pele tuberculin (ou outro estudo para identificar a tuberculose latente), e radiografia de caixa torácica. Deve ser considerado que em alguns casos é possível obter um resultado falso e negativo do teste de tuberculin, especialmente em pacientes com uma condição clínica severa e uma posição imune reduzida. Executando o teste de tuberculin, o tamanho papule de 5 mm ou mais considera-se positivo mesmo se a vacinação BCG foi anteriormente executada. Devem prestar a atenção à necessidade de um curso profilático do tratamento da tuberculose antes da nomeação de cortolizumab pegola a pacientes que, com evidência da tuberculose anteriormente transmitida ou sinais do fluxo latente, não podem confirmar terapia antituberculosa adequada prévia, bem como pacientes com fatores de risco da tuberculose, apesar de um resultado de prova negativo Da detecção da tuberculose latente. Para resolver a questão da necessidade de um curso da terapia de antituberculose de cada paciente individual, a consulta com um phthisiatrician é necessária.

Os pacientes devem ser estreitamente controlados, prestando atenção a sintomas como tosse persistente, saliva, perda de peso, febre subfebril, que pode indicar a tuberculose. Se a tuberculose ativa for diagnosticada antes ou durante a terapia, não comece ou continue o tratamento com catarolizumab com peogol e aproprie-se da terapia antituberculosa deve ser iniciado.

Reativação da hepatite B viral (HBV)

A reativação de HBV foi informada em pacientes que são carregadores crônicos deste vírus (inclusive aqueles com o antígeno superficial positivo) quem recebeu nervos inibidores TNFα, inclusive cerolizumab pegol. Em alguns casos, a doença foi mortal. Antes da nomeação de cortolizumab pegola, os pacientes devem sofrer uma proteção para identificar o vírus da hepatite B. Os pacientes que tiveram um teste positivo do vírus da hepatite B devem ser avisados de um especialista no tratamento da hepatite B.

Os pacientes que transportam o vírus da hepatite B, quem são tratados com cegololizumab por peolol, devem ser abaixo da vigilância constante para descobrir sinais e sintomas da infecção HBV ativa a tempo para o curso inteiro da terapia e durante os próximos poucos meses depois do fim do tratamento. Os dados correspondentes sobre o tratamento de pacientes com a infecção HBV com o acompanhador de drogas antiviral com antagonistas TNF para prevenir a reativação de HBV não foram obtidos.

Se os pacientes desenvolverem sintomas da reativação do vírus da hepatite B, então celezolizumab pegola deve ser descontinuado e deve ser prescrita uma terapia de manutenção antiviral e apropriada eficaz.

Vacinação

A vacinação de pacientes tratou com o tratamento pegol com cerolizumab é permitido, exceto o uso de vacinas atenuadas vivas ou vivas.

Não há evidência de uma resposta a vacinação ou transmissão secundária da infecção pela vacina viva a pacientes que recebem cerolizumab pegol. As vacinas vivas e as vacinas atenuadas vivas não são recomendadas para o tratamento com catarolizumab por peogol. Todas as medidas necessárias da vacinação devem ser executadas conforme o calendário de vacinação nacional atual, se possível antes da partida do tratamento de cervolizumab com pegol. Certolizumab pegol não inibe a resposta imunitária humoral a vacina de polissacarídeo pneumococcal ou vacina de influenza.

Doenças malignas e lymphoproliferative

Em estudos clínicos, o linfoma e os neoplasmas malignos foram mais comuns em pacientes tratados com cortolizumab pegol, comparado com pacientes no grupo de placebo. Contudo, um número limitado de pacientes no grupo de controle e um pouco tempo do seu tratamento não permite fazer conclusões inequívocas. Não houve estudos nos quais os pacientes com uma história de tumores malignos participaram, ou estudos nos quais o tratamento de catarolizumab com pegol teria continuado depois da detecção de neoplasmas malignos. Por isso, neste grupo de pacientes o tratamento de cervolizumab com patogol é recomendado a ser administrado com a prudência. Em pacientes com a artrite reumatóide, especialmente em um subgrupo com a atividade de doença muito alta, o risco do linfoma que se desenvolve é levantado.

Em pacientes com a doença de Crohn e outras doenças nas quais prolongou a terapia imunossupressora é prescrito, o risco do linfoma que se desenvolve, em comparação com a população paciente inteira, também pode ser aumentado mesmo se a terapia com nervos inibidores TNFα não for executada.

Os casos da leucemia aguda e crônica foram informados com o uso de nervos inibidores TNF-α na artrite reumatóide e outras indicações. Mesmo a ausência da terapia com nervos inibidores TNFα, o risco da leucemia que se desenvolve em pacientes com a artrite reumatóide é mais alto (aproximadamente 2 vezes) do que na população no conjunto. Há relatórios de neoplasmas malignos, incl. Com um resultado fatal, em adultos e crianças tratou com nervos inibidores TNF-α (na partida do tratamento antes da idade de 18 anos, inclusivamente). Aproximadamente a metade destes casos é diagnosticada com linfomas (inclusive linfoma de Hodgkin e linfomas de non-Hodgkin). Os casos restantes incluíram vários neoplasmas malignos, incl. E raro, que, por via de regra, se associaram com a terapia com immunosuppressants. Os neoplasmas malignos desenvolveram-se em média depois de 30 meses do tratamento (de 1 para 84 meses). A maior parte de pacientes receberam a terapia de acompanhador com immunosuppressants. Estes casos foram publicados no período de posmarketing e foram obtidos de várias fontes de informação sobre segurança, inclusive registros e mensagens de pós-marketing espontâneas.

Durante o pós-marketing de continuação, casos do linfoma de T-célula hepatic-splenic, um tipo raro do linfoma de T-célula com o curso extremamente agressivo da doença e, por via de regra, resultado fatal, foi registrado em pacientes que recebem terapia com nervos inibidores TNFα. A maior parte de casos associados com o uso de antagonistas TNF-α foram observados em adolescentes e jovens com doença de Crohn e colite ulcerativa. Os quase todos destes pacientes foram tratados com immunosuppressants, azathioprine e / ou 6-mercaptopurine na combinação com nervos inibidores TNFα em ou antes do diagnóstico.

Cancro de pele

Com o uso de nervos inibidores TNF-α, inclusive cerolizumab os pegol, melanoma e carcinoma de células de Merkel foram informados. Recomenda-se inspecionar periodicamente a pele de todos os pacientes, e especialmente aqueles que têm fatores de risco do cancro de pele.

COPD

Um estudo de outra droga do grupo de nervos inibidores TNFα em pacientes com COPD moderado e severo mostrou que um risco aumentado de neoplasmas malignos (principalmente com a localização de pescoço e cabeça e pulmão) no grupo de pacientes tratou com o nervo inibidor TNFα em comparação com o grupo de controle. Todos os pacientes foram fumantes ativos. Por isso, o cuidado deve ser tomado tratando pacientes com COPD com nervos inibidores TNF-α, bem como pacientes com um risco aumentado de cair doente de tumores malignos devido à fumagem ativa.

CHF

No tratamento de nervos inibidores TNFα, inclusive cerolizumab pegol, houve relatórios de casos do CHF e a sua progressão. Aproximadamente o terolizumab pegol deve ser usado com a prudência em pacientes com a classe NYHA I-II CHF de classe funcional.

O CERTOLISUMABEG PEGOL deve ser descontinuado com o primeiro CHF diagnosticado ou a detecção de sintomas da sua progressão. Recomenda-se prescrever a terapia sintomática.

Reações de hipersensibilidade

Os seguintes sintomas que podem parecer-se com reações de hipersensibilidade foram observados em pacientes em casos raros depois da administração de cortolizumab pegola: o angioedema, dispneia, reduziu a pressão de sangue, a borbulha de pele, a doença de soro e a urticária.

Algumas destas reações são observadas depois da primeira aplicação de cerolizumab pegola.

Se as acima mencionadas reações ocorrerem, a administração de cortolizumab peagol deve ser parada imediatamente e o tratamento apropriado começou.

Desordens neurológicas

O uso de antagonistas TNF-α em casos raros associou-se com o desenvolvimento da gravidade nova ou crescente de sintomas clínicos já existentes e / ou sinais radiológicos da doença demyelinating, inclusive a esclerose múltipla.

Em pacientes com uma doença demyelinating existente ou recentemente emergente, o risco / a proporção de benefício deve ser cuidadosamente pesada antes do tratamento inicial com catarolizumab com pegol. Os casos raros de doenças neurológicas, inclusive desordens convulsivas, neurite e neuropathies periférico, foram observados no tratamento de cervolizumab com pegol.

Immunosuppression

Devido a que TNFα é mediador do processo de inflamação e modula a resposta imunitária celular, no tratamento de cervolizumab com peogol, é impossível excluir a possibilidade de inibir o sistema imune do organismo e reduzir a resistência do corpo a infecções e aumentar o risco de cair doente de neoplasmas malignos.

A formação de anticorpos

O tratamento de cortolizumab com peogol pode ser acompanhado pela formação de anticorpos antinucleares e infrequentemente - o desenvolvimento da síndrome parecida a lupus.

Se o paciente desenvolver sintomas semelhantes a uma síndrome parecida a lupus à vista do tratamento com catarolizumab, o tratamento deve ser descontinuado. O efeito da terapia prolongada de cortolizumab com pegol no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido. Os estudos especiais de cervolizumab pegola em lupus sistêmico erythematosus não foram conduzidos.

Reações de Hematologic

Houve relatórios de casos raros de pancytopenia e casos muito raros da anemia aplástica com o uso de nervos inibidores TNFα. A cautela deve ser tida prescrevendo cervolizumab pegola a pacientes que têm uma história de modificações marcadas em resultados de prova de sangue. Todos os pacientes e os seus parentes devem estar sabendo a necessidade da assistência médica imediata se o paciente desenvolver a característica de sintomas e sinais de desordens hematologic ou infecção (eg, febre prolongada, garganta dolorida, formação de hematoma, hemorragia, pele pálida). Tais pacientes são recomendados a conduzir um exame médico, inclusive um teste de sangue clínico detalhado. Confirmando o diagnóstico de pancytopenia ou outras desordens hematologic significantes, o tratamento deve ser descontinuado.

Terapia de combinação

Os relatórios de infecções graves e neutropenia foram obtidos em pesquisas clínicas com o uso combinado de cortolizumab pegola com outros nervos inibidores de TNFα-anakinro (antagonista de IL-1) ou abatacept (o modulador da atividade C28 sobre a superfície de célula T), bem como com etanercept. O uso conjunto de cortolizumab pegola com estes agentes ou outras drogas antiinflamatórias básicas biológicas não mostrou uma vantagem clínica adicional e por isso não é recomendado.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos, uma incidência mais alta de doenças contagiosas foi observada em pacientes da idade de 65 anos e mais velha do que pacientes mais jovens, embora estes dados sejam limitados. A prudência é aconselhada usando cortolizumab pegola em pacientes idosos, a atenção especial é necessitada por pacientes deste grupo quanto ao desenvolvimento possível da infecção.

Efeito sobre sangue coagulability

Contra o fundo do uso de cortolizumab peagol, um aumento positivo falso em APTT é possível em pacientes que não têm desordens de coagulação. O aumento em APTT foi observado com o uso de vários métodos, inclusive um teste com o anticoágulo lupus. Nenhuma evidência foi obtida do efeito do tratamento de cortolizumab com pegol na coagulação sanguínea em vivo.

Em pacientes que recebem tratamento com catarolizumab peagol, a atenção especial deve ser prestada à interpretação de indicadores de coagulação sanguínea que ultrapassam os valores normais, apesar do método analítico.

A influência em outros parâmetros do sangue coagulability (eg thrombin tempo, QUARTILHO) não é estabelecida.

Intervenções cirúrgicas

Há dados insuficientes na segurança de procedimentos cirúrgicos em pacientes que recebem ptogol cervolizumab. Planejando uma operação cirúrgica, é necessário considerar que T1 / 2 de cervolizumab pegola é 14 dias. Se durante o tratamento de catarolizumab com patogol, um paciente precisar da intervenção cirúrgica, é necessário assegurar a monitorização constante do paciente da detecção oportuna de sinais de infecções e toma de medidas apropriadas.

Influência na capacidade de dirigir transportes e trabalho com o maquinismo. Depois da introdução de cortolizumab o pegola, vertigem, prejuízo visual e fadiga pode ocorrer, que pode produzir um efeito negativo na capacidade de executar atividades que necessitam concentração e alta velocidade de reações psicomotoras. Por isso, quando estes sintomas aparecem, deve abster-se de transportes gerentes e trabalhando com mecanismos complexos.