Instrução de uso: Belatacept

Nome comercial da droga – Nulojix

O nome latino da substância Belatacept

Belataceptum (gênero. Belatacepti)

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

O Rim de T86.1 transplanta a morte e a rejeição: Reação de rejeição aguda de um rim transplantado; rejeição de tecido refratária em pacientes depois allogeneic transplantação de rim

Presença de Z94.0 de rim transplantado: transplantação de rim de Allogeneic; transplante de rim de Allogeneic; Rim allograft; Allotransplantation do rim; Transplantação de Rim

Características da substância Belatacept

Meios imunossupressores. Belatacept é uma proteína solúvel composta de um domínio extracelular modificado do antígeno 4 cytotoxic T-lymphocytes (CTLA-4), em que dois ácidos amino (leucine em 104 posições do ácido glutâmico, alanine em 29 posições de tyrosine) com a parte do fragmento de Fc de IgG1 humano. Belatacept é uma proteína recombinant obtida usando técnicas de engenharia genéticas na cultura de células mamífera isolada.

Farmacologia

Ação de modo - Imunossupressor.

Pharmacodynamics

Belotacept seletivamente modula a chave costimulatory sinal necessitado para a ativação completa de T-lymphocytes. T-lymphocytes ativados são os mediadores principais da resposta imunológica à rejeição do órgão transplantado. Para ativar totalmente T-lymphocytes, 2 sinais de células apresentam o antígeno são necessitados: o primeiro é por meio do reconhecimento de um antígeno específico por receptores de T-célula (o sinal 1); Um segundo (não-específico) costimulatory sinaliza atando CD80 e moléculas CD86 expressas na membrana superficial a receptores CD28 expressos no T lymphocyte membrana. Beltacept especificamente bloqueia a interação de CD28 com CD80 e CD86, seletivamente inibindo a chave costimulatory sinal necessitado para a ativação de T lymphocytes. Em consequência da modificação do fragmento CTLA-4, o belatacept ata mais ativamente a CD80 e moléculas CD86 do que a forma original de CTLA4-IgG1. Isto permite realizar o nível do immunosuppression necessário para suprimir a rejeição de enxerto e prevenir a sua disfunção.

Em estudos em vitro, o belatacept inibiu a proliferação de T lymphocytes e reduziu a produção de cytokines (IL-2, interferon-γ, IL-4 e TNF-alfa). A inibição da resposta de T-lymphocytes ao antígeno allogeneic é o fator mais importante que previne rejeição de transplante. Em pesquisas pré-clínicas sobre a transplantação de rim em primazes, belatacept na forma da monoterapia ou na combinação com a terapia padrão significativamente aumentou a vida de enxerto em comparação com o placebo, reduzindo a produção de anticorpos contra os antígenos do órgão de doador.

Pharmacokinetics

Abaixo são os valores de parâmetros pharmacokinetic (valores avaros e intervalos de confiança) em voluntários sãos depois de uma administração única de 10 mgs / quilograma (n = 15); Pacientes com um rim transplantado depois de administrações repetidas de 10 mgs / kg1 (n = 14) e pacientes com um rim transplantado depois de administrações repetidas de 5 mgs / kg2 (n = 14).

Cmax (mkg / ml): 300 ± 77 (190-492); 247 ± 68 (161-340) e 139 ± 28 (80-176).

AUC3 (mkg · h / ml): 26,398 ± 5175 (18964-40684); 22252 ± 7868 (13575-42144) e 14090 ± 3860 (7906-20510).

T1 / 2 (dias): 9.8 ± 2.8 (6.4-15.6); 9.8 ± 3.2 (6.1-15.1) e 8.2 ± 2.4 (3.1-11.9).

Despejo sistêmico (ml / h / quilograma): 0.39 ± 0.07 (0.25-0.53); 0.49 ± 0.13 (0.23-0.7) e 0.51 ± 0.14 (0.33-0.75).

Vss evidente (l / quilograma): 0.09 ± 0.02 (0.07-0.15); 0.11 ± 0.03 (0.067-0.17) e 0.12 ± 0.03 (0.09-0.17).

1Dose 10 mgs / o quilograma foi administrado no dia 1 - dia da operação, antes da transplantação; 5, 14 e 28 dias depois de transplantação.

2 Uma dose de 5 mgs / quilograma foi administrada uma vez cada 4 semanas (± 3 dias), começando no fim da 16a semana depois da transplantação.

3For pacientes com o transplante de rim, o AUC foi determinado depois de múltiplas administrações a intervalos de 4 semanas.

O pharmacokinetics de belatacept em voluntários sãos e pacientes com um rim transplantado foi comparável. Com uma infusão intravenosa única de voluntários sãos, houve um aumento proporcional nos valores de Cmax e AUC na variedade de dose de 1 para 20 mgs / quilograma. A concentração de soro consegue o estado de equilíbrio na 8a semana quando administrado no primeiro período de postransplante e permanece estável com a terapia constante durante 6 meses. Na determinação em 1, 4 e 6 meses depois da transplantação, os valores de Cmin avaros foram 22.7 (11.1-45.2); 7,6 (2,1-18) e 4 (1,5-6,6) μg / ml, respectivamente.

O pharmacokinetics de belatacept não se modificou com o seu uso durante 1 ano depois da transplantação de rim. C o minuto de belatacept foi mantido durante 5 anos depois da transplantação no contexto do regime recomendado da terapia com belatacept.

A acumulação sistêmica de belatacept no corpo foi mínima com a administração repetida prolongada da droga em uma dose de 5-10 mgs / quilograma a intervalos de 1 mês.

Pharmacokinetics em categorias especiais de pacientes

Considerou-se que o despejo mais alto de belatacept é observado em pacientes com o peso corporal aumentado.

A idade, o sexo, a corrida, função de rim (a avaliação do valor da filtração glomerular), função de fígado (a avaliação da concentração de albumina), diabete mellitus e sessões de diálise não afetam o despejo de belatacept.

Aplicação da substância Belatacept

Belatacept na combinação com GCS e mycophenolate mofetil é usado para prevenir a rejeição do transplante de rim em adultos. Antes do começo desta terapia, a nomeação de um antagonista de receptores IL-2 (basiliximab) é recomendada.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a belatacept; Seronegative ou posição serological não identificada com respeito ao vírus de Epstein-Barr; período de lactação; Idade a 18 anos (segurança e eficácia não estabelecida).

Restrições

Belatacept deve ser usado com a prudência em pacientes com infecções periódicas crônicas; predisposição de estados a infecções (diabete mellitus). A introdução de belatacept deve ser descontinuada no caso do desenvolvimento de uma doença contagiosa.

Gravidez e amamentação

Há informação insuficiente sobre o uso de belatacept em mulheres grávidas. Beltacept pode ser usado na gravidez só se o benefício potencial à mãe for maior do que o risco potencial ao feto.

Também não há dados sobre se belataceptum penetra no leite de peito. Neste sentido, a amamentação com o uso de belatacept não deve ser.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Efeitos de lado de Belatacept

O seguinte é reações de droga indesejáveis (NLR) usando belatacept em pesquisas clínicas. NLRs são apresentados para órgãos e sistemas e frequência: muito muitas vezes (10%); Muitas vezes (1% e <10%); Infrequentemente (0.1% e <1%); Raramente (0.01% e <0.1%).

Infecções e invasões: muito muitas vezes - infecções de aparelho urinário, infecções de tratado respiratórias superiores, bronquite, nasopharyngitis, infecção de CMF; Muitas vezes - sepsia, gastroenterite, simples e herpes zoster, candidiasis, incl. A bucal influenza, influenza, abaixa infecções de tratado respiratórias, pneumonia, rhinitis, sinusite, pyelonephritis, fere infecções, poliovirus infecções, onychomycosis, gastroenterite viral, inflamação de tecido subcutâneo, líquen multicor, infecção causada por Escherichia coli, infecções localizadas; Infrequentemente - nephropathy causado por polyomavirus, herpes genital, staphylococcal infecções, CMF-colite, leukoencephalopathy multifocal progressivo, infecção fungosa do sistema nervoso central.

Tumores benignos e malignos (inclusive cistos e pólipos): muitas vezes - papillomas cutâneo, squamous carcinoma de célula da pele, carcinoma de célula basal, lymphocele; Infrequentemente, lymphoproliferative desordens causado pelo vírus de Epstein-Barr.

Da parte dos órgãos de hematopoiesis: muito muitas vezes - anemia, leukopenia; Muitas vezes - thrombocytopenia, neutropenia, leukocytosis, lymphopenia, polycitopenia; Infrequentemente monocytopenia.

Do sistema imune: muitas vezes - uma redução na concentração de IgG, uma redução na concentração de IgM.

Desordens metabólicas: muito muitas vezes - hypophosphatemia, hypokalemia, hyperkalemia, dyslipidemia, hiperglicemia, hypocalcemia, hypercholesterolemia; Muitas vezes - hypomagnesemia, hyperuricemia, aumento ou redução em peso corporal, acidose, diabete, desidratação.

Desordens mentais: muito muitas vezes - insônia, inquietude.

Desordens neurológicas: muito muitas vezes - dor de cabeça; Muito muitas vezes - tremor, paresthesia; Infrequentemente - encefalite, síndrome de Guillain-Barre.

Do CVS: muito muitas vezes - hipertensão arterial, hypotension arterial; Muitas vezes - trombose venosa, tachycardia, bradycardia, hematomas, atrial fibrillation.

Da parte do sistema respiratório: muito muitas vezes - tosse, dispneia; Muitas vezes - rouquidão, dor na cavidade oral e laringe, edema pulmonar.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - constipação, diarreia, náusea, vômito, dor abdominal; Muitas vezes - stomatitis, incl. Aftoso, dispepsia, gastrite; Infrequentemente - desordens gastrintestinais.

Do fígado e tubos de bile: muitas vezes - atividade aumentada de enzimas de fígado, cytolytic hepatite.

Da pele e tecido subcutâneo: muitas vezes - acne, prurido, alopecia, a borbulha, hyperhidrosis, aumentou a sudação da noite, dano de pele.

Do sistema osteomuscular e tecido conetivo: muito muitas vezes - arthralgia, dor nas costas, dor nos membros; Muitas vezes - mialgia, musculoskeletal dor.

Do lado dos rins e aparelho urinário: muito muitas vezes - um aumento na concentração de creatinine, proteinuria, dysuria, o rim transplanta a disfunção; Muitas vezes - necrose do tubules renal, nephropathy crônico do transplante de rim, trombose da veia renal, hematuria, proteinuria, hydronephrosis, fracasso renal, incontinência urinária; Muitas vezes - trombose da artéria renal.

Sintomas gerais e reações no sítio de injeção: muito muitas vezes - dor quando administrado, dor no sítio de injeção, edema periférico, febre; Muitas vezes - fadiga, saúde fraca, dor torácica, divergência das bordas da ferida, trombose de fístula arteriovenous.

Em estudos clínicos em mais de 2% de pacientes, os seguintes eventos aversos sérios foram observados pelo 3o ano do uso de belatacept: as infecções de aparelho urinário, infecção de CMF, febre, aumentaram o soro creatinine concentração, pyelonephritis, diarreia, gastroenterite, disfunção de transplante de rim, leukopenia, Pneumonia, anemia, carcinoma de célula basal, desidratação.

As reações aversas mais frequentes (mais de 20% de pacientes) ao 3o ano do uso de belatacept foram diarreia, anemia, infecções de aparelho urinário, edema periférico, constipação, hipertensão, febre, náusea, disfunção de transplante, tosse, vômito, leukopenia, hypophosphataemia E uma dor de cabeça.

As reações indesejáveis, como thromboembolism renal e infecção CMF, caída doente no terceiro ano do tratamento com belatacept, resultaram em descontinuação da terapia ou retirada da droga em mais de 1% de pacientes.

Interação

Belatacept é uma proteína recombinant que não é metabolizada por cytochrome P450 e sistemas de enzima UDF-GT, e por isso não se espera que tem a capacidade de induzir a inibição ou a indução destas enzimas. Além disso, quando a atividade de cytochrome P450 ou UDF-GT isoenzymes modificações em consequência da toma de medicações de acompanhador, nenhum efeito sobre metabolismo e eliminação de belatacept é esperada.

Quando a dose de mycophenolate mofetil é administrada, a vida de ácido mycophenolic (o metabolite ativo de mycophenolate mofetil) é aproximadamente 40% mais alta quando co-administrado com belatacept do que quando combinado com cyclosporine, desde que o belatacept não mexe em hepatoenteric mycophenolic reciclagem ácida. A significação clínica do aumento na vida de ácido mycophenolic é desconhecida.

A terapia imunossupressora reduz o efeito da vacinação.

Belatacept não pode ser administrado concomitantly com outras drogas por um sistema de infusão único.

Dose excessiva

Belatacept é administrado como uma infusão intravenosa sob a supervisão médica. As doses até 20 mgs / quilograma não causaram efeitos tóxicos óbvios.

Em caso de uma dose excessiva, recomenda-se que o doutor seja vigiado e, se necessário, tratamento sintomático. Nenhum caso da dose excessiva foi informado.

Vias de administração

IV.

Instruções especiais

Pós-transplante a desordem lymphoproliferative

Marcando belatacept, o risco de postransplantação lymphoproliferative aumentos de doença (principalmente com o envolvimento do sistema nervoso central). A atenção especial deve ser dada a pacientes com desordens neurológicas e cognitivas recentemente diagnosticadas e modificações comportamentais, bem como pioramento da sintomatologia já existente.

Em estudos clínicos, o uso de belatacept em pacientes seronegative para o vírus de Epstein-Barr levou a uma incidência significativamente mais alta do pós-transplante lymphoproliferative doença comparada com pacientes seropositive. Por isso, antes que a nomeação de belatacept deve determinar a posição serological do paciente deste vírus. Contra-indicado no uso de belatacept em pacientes com seronegative ou posição serological não identificada.

Outros fatores de risco do desenvolvimento do pós-transplante lymphoproliferative doença são a infecção CMF e o uso de drogas antilymphocytic em caso da rejeição aguda do transplante. O cuidado deve ser tomado usando estas drogas. Recomenda-se prevenir a infecção CMF durante pelo menos 3 meses depois da cirurgia de transplantação de rim.

Infecções

O uso de immunosuppressants, inclusive belatacept, pode aumentar a sensibilidade a infecções bacterianas, virais, fungosas e protozoal, inclusive infecções oportunistas, tuberculose, herpes, que pode levar sério, inclusive. Fatal, consequências. A prevenção da infecção CMF é recomendada durante pelo menos 3 meses depois da transplantação, especialmente em pacientes em perigo. A prevenção de PCP é recomendada durante pelo menos 6 meses depois da transplantação. Antes da nomeação de belatacept, uma pele tuberculin teste deve ser executada para descobrir a presença da infecção de tuberculose. Se houver uma reação positiva antes que a nomeação de belatacept, a terapia antituberculosa padrão deva ser executada.

Leukoencephalopathy multifocal progressivo (PML)

PML é uma infecção oportunista rara do sistema nervoso central causado por JC-polyomavirus. PML é normalmente diagnosticado por exames cerebrais usando MRI ou CT, bem como examinando o fluido cerebrospinal sobre a presença do ADN JC-poliomavirus pelo método de reação de cadeia polymerase. Em caso da suspeita de PML e se for impossível confirmar o diagnóstico por métodos padrão, uma biópsia cerebral pode ser usada. A atenção especial deve ser prestada a pacientes com sintomas recentemente diagnosticados de desordens neurológicas e cognitivas, bem como a pacientes com modificações comportamentais e desordens cognitivas. Se PML for descoberto, o paciente deve considerar a redução da dose de terapia imunossupressora ou cancelamento dele, considerando o risco da rejeição do rim transplantado.

Nephropathy causado pelo vírus polyoma

Em vista do risco aumentado de desenvolver nephropathy causado por polyomavirus, a monitorização é necessária para identificar o risco de cair doente desta doença em pacientes que recebem terapia imunossupressora. Identificando sinais de nephropathy viral, a possibilidade de reduzir a terapia imunossupressora deve considerar-se conforme as recomendações do uso de mycophenolate mofetil. O regime de dosagem de belatacept não é aconselhável para modificar; A redução das suas doses e a modificação no regime de dosagem em estudos clínicos não foi estudada.

Tumores

Com relação ao risco aumentado de cair doente de tumores malignos, inclusive o cancro de pele, os pacientes com immunosuppressants devem proteger a pele da exposição à radiação UV.

Reações alérgicas

As reações alérgicas à administração de belatacept foram observadas em 5% de pacientes que recebem belatacept durante 3 anos. Se uma reação alérgica séria ou anaphylaxis ocorrerem, o uso de belatacept deve ser descontinuado.

Vacinação

Durante o tratamento com belatacept e dentro de 3 meses depois do seu cancelamento, a vacinação com vacinas vivas não deve ser executada. As medicações que afetam o sistema imune, inclusive belatacept, podem reduzir a eficácia da vacinação.

Influência na capacidade de dirigir transportes e trabalho com mecanismos. A influência na capacidade de dirigir transportes e trabalho com mecanismos não é estabelecida. O paciente deve ser informado que com o desenvolvimento de mal-estar e fraqueza durante o período de tratamento, é necessário abster-se de dirigir transportes motores e praticar atividades potencialmente perigosas que necessitam uma concentração aumentada da atenção e a velocidade de reações psicomotoras.