Proteína de péptido Neurotoxins

O químico doutor Doping diz do molusco de cones de benefícios de veneno neurotoxins o ato nos receptores e a modelagem de computador de drogas. Como o veneno mamba preto pode ajudar na criação de analgésicos? Os cones de conchas do mar mais perigosos? Quais são as possibilidades para fazer a medicina por meio da proteção aberta em silico?

A separação de neurotoxins em péptido e proteína é muito condicional. Quando estamos na borda, chama-se um polipéptido, e não sempre fácil dizer, é uma toxina ou proteína. Por exemplo, às vezes uma pequena proteína chamou a proteína de insulina, às vezes chamada um polipéptido. Proteína neurotoxins de venenos de cobra - esta é a pequena proteína de 60-75 resíduos ácidos amino. O que se interessam? Isto é uma molécula muito durável. Como isto se realiza? Cada toxina contém pelo menos quatro obrigações disulfide, isto é, para alterar a molécula entre resíduos cystine, e em alguns casos, e uma quinta obrigação disulfide. Isto é o que se realiza pela alta inflexibilidade de toxinas.

Em geral, estruturas cristalinas atualmente disponíveis de toxinas, estruturas de ressonância magnéticas nucleares. Chamam-nos toxinas três firmadas com laço porque, olhando para a estrutura tridimensional pode ver-se como se os três laços ou três dedos (o termo inglês exato - de três dedos), isto é toxinas de três dedos. Além disso, esta instalação é típica para a proteína que executa várias funções. Naqueles mesmos venenos de cobras, cobras de capelo por exemplo, contém a estrutura, olha para eles - como se um e a mesma proteína que a ação de objetivo ou completamente diferente, e alguns deles atue sobre o nicotinic acetylcholine receptores, chamados alfa-neurotoxins, e desempenharam um papel importante para há mais de quarenta anos - ajudou a destacar o primeiro nicotinic acetylcholine receptores na forma individual. A proteína da mesma estrutura, as toxinas de três dedos inibem acetylcholine imediatamente. A proteína que tem as mesmas quatro obrigações disulfide reage-se com assim chamados receptores muscarinic e assim por diante e assim por diante.

Estas toxinas não se interessaram ou material passado. Artigo para o ano 2012, o grupo francês o professor de Lazdunskogo do veneno do mamba preto aloca um neurotoxin de três dobradiças, chama-se mambalgin. Tem blocos de exatidão assombrosos um dos nossos receptores - canal de íon ácido (acrônimo inglês - ASIC). Porque é importante? Como é um dos mais importantes de receptores nociceptive, porta a dor. Isto é, este mambalgin estabelece o tema da criação de um novo analgésico, e os franceses fazem-no bastante ativamente. Estive lá recentemente, firma singapuriana atraída até poderosa, para desenvolver tal droga. São toxinas de proteína três firmadas com laço.

Há outra classe de toxinas muito interessantes pode chamar-se seguramente um péptido neurotoxins o presente em cones de conchas do mar tóxicos. Conchas do mar muito belas, lembro-me até tinha um quadro de uma tal concha - desenho de Rembrandt. Em que se interessam? Agora dizem que nos venenos de cobras e envenena estes cones de moluscos marítimos contêm - uso o termo - bibliotecas de péptido combinatórias. Porque e como é o nome? Por exemplo, estes cones de moluscos aproximadamente mil espécies, o veneno não se investiga cada um, mas para muitos destes estudos, estes já se mantiveram, e mostra-se que isto pode distinguir-se de cada veneno encomendam pelo menos 50-100 péptidos neurotoxic.

Se passará a multiplicação, adquirimos uma enorme coleção de compostos. E somente não se reúne de todo o mundo por muitos anos, compostos orgânicos, e têm estes o molusco sempre é um e a mesma meta - têm de imobilizar a sua rapina. Isto é, estes pequenos péptidos atuam sobre o sistema nervoso, imobilizar, causando a dor e às vezes até causando sensações prazenteiras da vítima, qualquer outra toxina alivia o efeito de dor - é uma combinação de toxinas que imobilizam e aliviam efeitos dolorosos. Isto é, sabe perfeitamente bem que é a oportunidade tremenda de projetar drogas. A mesma variedade do molusco vivo em regiões diferentes tem diferente, digamos, preferências "dietéticas": alguns comem o pequeno peixe, outro - vermes e assim por diante e assim por diante. Consequentemente, provêem a cada molusco, cada espécie o seu próprio jogo de toxinas, que é exatamente ele e diversidade.

A injeção de Cyanocobalamin - é essencial para a síntese de ADN.

O que é mais interessante, há classes diferentes de receptores, por exemplo os receptores, que são canais de íon, os assim chamados canais de íon ligand-controlados como nicotinic receptor, nicotina ou acetylcholine, vieram à molécula de receptor, abriu o canal, foi correntes iônicas idas funcionando e assim por diante. Há assim chamados canais de voltagem-gated - não têm sinal químico: potencial de membrana de modificações e os lançamentos de canal. E uma enorme classe de receptores que estão nos seus canais não é atualmente representativa do receptor - rhodopsin está nos nossos olhos é o receptor adrenergic, e assim por diante e assim por diante.

Em vários venenos os cones de molusco têm toxinas que seletivamente encontram e bloqueiam, e em alguns casos a ação ativa certo receptor.

E a propósito, os conotoxins são o exemplo muito notável: não são só os instrumentos, alguns deles já são drogas. A coisa mais assombrosa conotoxin ela mesma de um dos moluscos que atuam canal de cálcio já em volta de 2004 (foi a decisão da administração dos Estados Unidos no uso de drogas) é a mais forte na clínica como um analgésico. Isto, naturalmente, não é pastilha que virá e comprará na farmácia, porque se usa em casos severos de pacientes com câncer e colocação dele diretamente na corda espinal. Mas tudo isso realizou na clínica, e tem uma enorme vantagem - não causa uma inclinação de morfina que chama como a morfina. E tantos conotoxins estão desenvolvendo-se como agentes analgésicos potenciais, muitos estão na primeira etapa de pesquisas clínicas, alguns para o segundo. Além disso, a ação de objetivo diferente. Por exemplo, um de conotoxins está testando-se como uma droga antiepiléptica possível. (Cogitum, Piracetam e Noopept são bons para Cérebros).

Sobre esta área sou fácil e agradável falar, porque o nosso laboratório é um do principal no mundo. E a primeira estrutura cristalina de conotoxin em um complexo com um objetivo potencial, com acetylcholine a proteína obrigatória fez-se por nós na cooperação com a cristalografia holandesa. Portanto o trabalho continua, no nosso laboratório é o desenho de novo conotoxins no qual tentamos aumentar a sua atividade analgésica potencial. Portanto estes estudos continuam. E isto é o exemplo mais notável, quando certa classe de toxinas pode levar a verdadeiras drogas bastante realistas.

Aqui na criação de medicina, que começa com péptidos neurotoxic, há uma base muito benéfica. Há estruturas cristalinas de acetylcholine a proteína obrigatória, já mencionei, não só com conotoxins e posso associar-me com compostos tradicionais, nicotina, ativando receptores com tubocurarine, que receptores se bloqueiam, isto é há uma lista inteira de compostos potenciais que aumentam ou reduzem receptores de eficiência. Além disso, é importante para ambos. Na doença de Alzheimer é importante para aumentar uma atividade específica do receptor nicotinic - alfa de receptor 7 - no cérebro e no cancro é necessário bloquear o mesmo subtipo de receptor, localizado no sistema imune. Por isso, justificado tal desenho bidirecional e compostos de agonist, os assim chamados moduladores positivos que realçam o receptor fazem-no mais ativo, e o que é mais importante, que desempenha o papel de um freio suave. Isto é tudo muito importante.

E aqui novamente, o uso muito bom de métodos de simulação de computador modernos, isto é métodos em silico, como há uma base rica de dados crystallographic. Isto permite, por exemplo, manter a primeira proteção de experiência em silico, prikinuv no computador, se é uma conexão para interagir com o receptor ou não, selecionou o mais potencial, sintetizam-se, é possível verificar a verdadeira interação. E logo há seguinte entrada, já prestou contas da primeira fase do erro, e assim por diante. Isto é um dos exemplos mais claros de uma combinação de dados crystallographic, muitas vezes resultando nos compostos modelares - não no receptor cheio e o seu fragmento, o seu domínio - e o uso da simulação de computador para transferir estes dados para entender como a topografia precisamente arranjada, a região obrigatória do subtipo de receptor específico verdadeiro e as medicações devem fazer-se precisamente abaixo deste subtipo.