Dosagem de medicina

Os parâmetros que se usam para a escolha da dosagem de preparações medicinais

Pharmakodinamic e parâmetros pharmacokinetic:

• Níveis máximos (máximos) em um sangue (Cmax).
• Tempo de realização com máximo (Tmax).
• Duração de observação sobre concentração de substância medicinal em um sangue.
• Duração de efeito (s) farmacológico.
• Meia-vida de eliminação de substância medicinal (T1/2).
• Disponibilidade biológica (F).
• Acumulação.
• Indução mikrosomalnykh de enzimas.
• Características de distribuição.
• Linkng com proteína de um plasma de sangue.
• Metabolismo (biotransformação).
• Egestion.
• Sinergia.
• Interação com outras preparações medicinais.
• Tachyphylaxis.
• Tolerância.

Os parâmetros de dosagem de medicina atada a características do paciente:

• Idade.
• Sexo.
• Peso corporal.
• Corrida ou grupo étnico.
• Residências.
• Gravidade de doença.
• Doenças associadas.
• As preparações medicinais acompanhantes.
• Outros critérios de inclusão (por exemplo, fumantes, de não-fumantes, etc.).
• Normalmente definem-se em soro de sangue ou plasma.

Bioavailability da preparação medicinal aceita no interior é um resultante de todos os processos que seguiram depois da sua recepção antes da emergência em um fluxo sanguíneo sistêmico isto é é a disponibilidade da substância medicinal em um fluxo sanguíneo sistêmico depois da absorção de várias partes de um GIT. O termo "bioavailability" usa-se às vezes para a descrição tanto de grau (quantidade) como de tarifa com a qual a medicina vem a um fluxo sanguíneo sistêmico.

A disponibilidade biológica (F) exprime-se normalmente como por cento da dose prescrita de uma preparação medicinal definida em um organismo em não olhada modificada em comparação com o padrão correspondente:

F = Aucisp*dst/AUCST * % Disp*100

onde Aucisp — área abaixo de uma curva "concentração de droga em um plasma de sangue — tempo" a preparação medicinal testada;

AUCST — área abaixo de uma curva "concentração de droga em um plasma de sangue — tempo" uma preparação medicinal padrão;

Dst — uma dose de uma preparação medicinal padrão;

Disp — uma dose da preparação medicinal testada.

Dado a bioavailability na introdução de uma forma de dosagem dentro dele é possível de comparar-se com resultados da administração intravenosa. Bioavailability na administração intravenosa toma-se para 100%. O tamanho conseguido no caminho último considera-se como bioavailability absoluto. Quando comparar-se pharmacocinetics da substância estudada com o padrão das formas de dosagem destinadas para a introdução dentro dele se prevê como bioavailability relativo.

Vários fatores podem influir na disponibilidade biológica (por exemplo, uma nutrição, uma doença, idade, outras preparações medicinais), e estes fatores têm de considerar-se durante os testes clínicos.

Os fatores que influem bioavailability de medicina de entrada:

• as propriedades físicas e químicas da medicina (por exemplo, a solubilidade no suco gástrico ou intestinal, tamanho, datilografa, uma forma cristalina de uma molécula);
• fatores farmacêuticos (por exemplo, datilografe e o montante de excipients, pressão urgente de preparação de pastilhas, o tamanho de grânulos, qualidade de uma cobertura de filme);
• Conteúdos de GIT (por exemplo, existência de comida, outra medicina);
• características de um GIT (por exemplo, ð Í suco gástrico, tempo da sua depleção, atividade metabólica de enzimas de uma parede de intestinos, substância segreda de um GIT, doença);
• Flora de GIT (por exemplo, bactérias intestinais);
• entrada de hormônios em um GIT;
• atividade do sistema nervoso autônomo;
• posição metabólica do paciente (por exemplo, má comida);
• estados patológicos (por exemplo, as doenças que influem em processo absorvente);
• efeito da primeira passagem de medicina por um fígado;
• intensidade de uma corrente biliosa;
• outros fatores.
• Quando calcular bioavailability estima três parâmetros pharmacokinetic principais:
• concentração máxima;
• tempo de realização da concentração máxima;
• a área abaixo de uma curva de pharmacokinetic.

A avaliação de Bioequivalence, isto é asseguração de bioavailability idêntico da medicina com duas drogas desta forma de dosagem e tarifa idêntica da realização da concentração máxima da droga em um sangue é importante para o controle de qualidade das drogas reproduzidas (genéricas) que contêm a mesma medicina em uma forma de dosagem idêntica.

No desenho mostra-se como duas preparações medicinais que contêm a mesma substância medicinal se diferenciam um de outro. Deste modo, a tarifa de uma absorção da droga B mais lentamente como o tempo da realização de Cmax em um plasma de sangue é mais, do que na droga A. Apesar dele, o grau de uma absorção de duas preparações medicinais mesmo como as áreas abaixo de curvas pharmacokinetic de drogas A e B são equivalentes. A vantagem da droga B consiste em que o nível máximo de uma preparação medicinal em um plasma de sangue é mais baixo do que o nível que causa efeito tóxico. Preste atenção - o Complexo de cytamins do sistema visual.

O problema mais importante do controle do conteúdo da substância medicinal em um sangue — para não permitir o excesso da concentração máxima e o desenvolvimento da ação tóxica. Há grupo de outras razões de controlar do nível de uma preparação medicinal em um plasma de sangue e outro bioliquids. Dão a alguns abaixo.

As bases de medição de concentração de substância medicinal em um plasma de sangue e/ou outro bioliquids:

• avaliação de bioavailability e pharmacocinetics de substância medicinal abaixo de várias condições;
• controle de realização de exigências necessárias pelo paciente;
• definição de existência e grau de tolerância a uma preparação medicinal;
• diferenciação de casos das reações colaterais atadas a uma doença do paciente ou à droga aceita;
• desenvolvimento do esquema de dosagem de medicina;
• o uso combinado de preparações medicinais;
• conceder dados básicos do uso de curso subsequente de preparações medicinais;
• avaliação de erros em dosagem de preparações medicinais;
• a avaliação de várias reações causa-se por fatores genéticos;
• a avaliação da variedade da concentração no momento da qual os efeitos terapêuticos ("uma janela terapêutica") se observam;
• outras razões.

A previsão da concentração máxima esperada da medicina no plasma de sangue baseado no uso dos modelos pharmacokinetic apropriados antes de testes é muito útil em caso de uma escolha do modo de terapeuta pharm apropriado da distribuição a uma exceção de níveis tóxicos. É necessário considerar que pelo desenvolvimento de tal modelo é difícil envolver tudo fatores potencialmente significativos como muitos deles não cedem à avaliação quantitativa (por exemplo, interação entre a medicina, atividade as enzimas microsomal de um fígado, etc.).

O tempo do equilíbrio de realização (níveis constantes, constantes, estacionários) concentração (Css) da medicina em bioliquids só define-se pelo período da sua semidedução. Por exemplo, 50% da concentração de equilíbrio conseguem-se durante o primeiro período enquanto 90% de Css — durante a 3,3 meia-vida de eliminação. Se a realização de Css necessitar relativamente muito tempo (por exemplo, vários dias e mais), então é desejável calcular a dose de carga da medicina. Se o tempo da realização de Css pequeno e medicina se trouxer rapidamente fora de um organismo, então a forma de dosagem com o lançamento controlado da substância medicinal necessita-se.

Duração de registro de concentração de medicina em bioliquid. Para determinar a frequência de recepção de medicina, é necessário estimar a sua concentração em bioliquids que são mais altos do que a concentração terapêutica mínima apropriadamente.

Fases de metabolismo de medicina

Duração de efeitos farmacológicos. Para alguma medicina não há correlação direta entre a sua concentração no plasma do sangue e ação farmacológica. Há casos quando o efeito da recepção da medicina dura muito tempo, ao mesmo tempo o conteúdo da medicina no plasma do sangue consegue determinar-se dentro de um período curto do tempo.

A meia-vida de eliminação (a semiexistência) de uma preparação medicinal é tempo durante o qual a sua concentração em bioliquid diminui duas vezes. Uma meia-vida de eliminação de uma preparação medicinal — o indicador importante necessário para cálculo do esquema de manutenção de promoção de uso de concentração de equilíbrio de uma preparação medicinal na sua nomeação de curso. Contudo os intervalos entre os quais a dosagem de acordo da medicina se faz podem calcular-se também por um hemiciclo de efeito farmacológico ou origem da segurança da recepção de uma preparação medicinal. Por exemplo, a meia-vida de eliminação de Diazepamum faz mais de 30 h, contudo a droga prescreve-se em pequenas doses por 2 — 3 vezes por dia para a redução da sedação.

Algumas preparações medicinais reúnem-se em um organismo depois do uso repetido. Este fenômeno como se acima mencionou, chama-se uma acumulação. É necessário ter especialmente cuidado usando a medicina com uma meia-vida de eliminação maior.

Quando depois da realização da concentração estacionária de uma preparação medicinal em um plasma de sangue o paciente deixa de aceitá-lo, contenta-o durante certas quedas de tempo ao nível nulo. A dependência de descrição de curva da depressão da concentração da droga em um plasma de sangue do tempo está em frente da acumulação de curva; a depressão da concentração em 50% do tamanho Css acontecerá durante a 1 meia-vida de eliminação, a 10% de Css — dentro de 3,3 períodos e droga desaparecerá praticamente de um plasma de sangue durante 5 — 7 meiovidas de eliminação.

No momento do uso repetido de algumas preparações medicinais, em determinado Fenobarbitalum, Phenytoinum, em um fígado nivelam as enzimas microsomal normalmente aumenta. Como estas enzimas também metabolizam outras drogas, a tarifa da eliminação do último, por isso, alarga-se a dose de uma preparação medicinal no contexto da indução pode ser insuficiente. Especialmente é importante considerá-lo durante testes clínicos de novas drogas anticonvulsant como a maioria de pacientes já aceitaram as drogas que induzem mikrosomalny enzimas. O próprio metabolismo (autoinduktion) também pode acelerar a droga que induz enzimas mikrosomalny que leva à depressão da ação de terapeutas pharm. Normalmente a indução de enzimas ocorre em 3 — 10 dias depois do começo da recepção de uma preparação medicinal.

Tarifa e caminho de uma absorção, distribuição, a penetração de preparações medicinais em vários tecidos de corpo pode afetar a seletividade e a duração da sua ação. Os mecanismos de uma absorção (a absorção) de medicina e penetração por membranas biológicas são idênticos e dividem-se em difusão passiva, a difusão facilitada, uma filtração, transporte ativo, pinocytic. Pela difusão passiva em um declive da concentração lipifilny substâncias não polares (ácidos débeis, as bases débeis) vêm. A difusão facilitada da medicina dá com um declive de concentração por meio de transportadoras como que esquilos (glicose) ato. A filtração é característica da penetração de substâncias hydrophylic por poros de água em uma membrana (ureia). O transporte ativo executa-se por meio de sistemas de transporte, contra um declive da concentração (glycosides cardíaco). O pinocytic representa um ambiente uma superfície externa de uma membrana de grandes moléculas ou as unidades das moléculas, a formação de um vacuole que se separa de uma membrana mergulha em uma célula onde os conteúdos de bolha (liposoluble vitaminas) se lançam.

Depois de entrar em um fluxo sanguíneo sistêmico umas drogas distribuem-se em órgãos e tecidos exatamente ou irregularmente. Deste modo, hydrophylic medicina distribuem-se desigualmente, sem entrar em células e distribuir-se geralmente em um sangue líquido plásmico e intersticial. A natureza da distribuição depende como da capacidade a dissolver-se em água e lipídios, e da durabilidade da vinculação com proteína, intensidade do fornecimento de sangue de órgãos e tecidos. No momento da distribuição em um organismo alguma medicina parcialmente é tarde e reúne-se em vários órgãos e tecidos devido à vinculação reversível da medicina com proteína, lipídios, nucleotides. Este processo chama-se o depoimento escrito. Por exemplo, os barbituratos rapidamente deixam um fluxo sanguíneo sistêmico e passo no tecido gorduroso do qual se lançam lentamente. Vários barbituratos têm a afinidade diferente ao tecido gorduroso e, por isso, características da distribuição que determinam o tamanho de uma dose e frequência ñå nomeações.

Muitas preparações medicinais reversivelmente interagem com tal proteína de um plasma de sangue como uma albumina. Com o efeito farmacológico a manutenção da fração "livre" de uma preparação medicinal está em correlação principalmente. Qualquer modificação na atadura (especialmente para drogas que se atam à proteína de 90% e mais) pode afetar o seu efeito terapêutico e/ou tóxico. Hypoalbuminemia ou a nomeação na combinação com outras preparações medicinais que definem a competição pelo lugar da vinculação com a proteína de um plasma de sangue podem alargar níveis de frações "livres" que, indubitavelmente, afetarão a eficiência da ação.

As preparações medicinais em um organismo afetam-se, por via de regra, levando à sua neutralização e eliminação. Algumas obrigações livremente solúveis na água eliminiruts por rins em não olhada modificada, os outros entram nas reações enzymatic que modificam a sua estrutura química. O metabolismo ou biotransformação é o conceito geral que reflete as modificações químicas das substâncias medicinais em um organismo. A um boliche de toda a depressão de metabolismo da solubilidade da droga em gorduras (a depressão de lipofilnost) e a insurreição da solubilidade na água (a insurreição da natureza hydrophylic), e com o outro — a modificação da atividade farmacológica é resultado, de um lado. A biotransformação da medicina lipophilic ocorre abaixo da influência das enzimas de um fígado localizado em uma membrana de um retículo endoplasmatic de hepatocytes. Estas enzimas chamam-se mikrosomal (oxidases das funções mistas, ou monooxygenases, o componente principal do sistema é R-450-reduktaza cytochrome e cytochrome R-450-gemoprotein que ata moléculas de medicina e oxigênio no centro ativo). A reação prossegue com a participação de NADFN (por exemplo, por Fenobarbitalum hydroxylation, deaminations — Diazepamum, N-oxidação — Morphinum, S-oxidação fenotiazin voltas). Em um plasma de sangue, um fígado, um intestino, os pulmões, a pele, as mucosas e outros tecidos lá são enzimas nemikrosomal localizadas em cytoashes e mitochondrions (por exemplo, novocamid, acetylsalicylic ácido expõem-se à hidrólise em um plasma de sangue).

Os testes de conjugação nos quais a medicina entra normalmente prosseguem depois do fim de mikrosomal e não microsomal oxidação (por exemplo, Sulfadimethoxinum forma PÁGINAS Amidums com o ácido glucuronic e Sulfadimezinum com o acético). No decorrer de uma conjugação os compostos de hydrophylic altos e polares que rapidamente excretam com a urina, a maioria de metabolites também se formam expõe-se à conjugação.

Só uma pouca quantidade de drogas se retira por rins em não olhada modificada. A um boliche de tudo ele as "pequenas moléculas" capazes para estar no estado ionizado por valores fisiológicos ð Í. As moléculas orgânicas ativas farmacológicas são principalmente lipophilic e permanecem não ionizadas por valores fisiológicos ð Í. Tais drogas atam-se normalmente à proteína de plasma, filtram-se mal em um glomulus renal e reabsorbirutsya ao mesmo tempo facilmente em um canaliculus renal. O metabolismo entrega-se na insurreição da solubilidade de uma molécula de uma preparação medicinal que fomenta a sua remoção de um organismo com a urina. Em outras palavras, lipophilic preparações medicinais viram em hydrophylic e, por isso, em obrigações mais facilmente retiradas. O egestion renal da medicina acontece à participação de uma filtração glomerular por intervalos intercelulares em um endothelium de tubos capilares de um glomulus renal, vindo a um lúmen de um canaliculus; substância segreda ativa em um lúmen de um canaliculus e uma reabsorção por difusão passiva em um declive de concentração por membranas de um canaliculus renal.

Alguma medicina que se absorve mal, retirou com excrementos (Nistatinum) os outros emitem-se com o bile em um lúmen de um intestino e retiram-se com o excremento (Rifampicinum). Outras drogas depois da alocação com o bile em um intestino absorvem-se repetidamente (enterogepatichesc circulação, por exemplo, Morphinum). Os anestéticos de Aeriform retiram-se por pulmões, drogas do empate forçado de halogêneo e sialadens (Iodidums), as glândulas lacrimal (Rifampicinum), glândulas mamárias (cytostatics).

Dosagem de pró-drogas

A modificação da atividade farmacológica de preparações medicinais pode resultar de um metabolismo nas seguintes direções:

• o reagente ativo farmacológico vem de passagem farmacológico inativo que é característico da maioria de drogas;
• o reagente ativo farmacológico na primeira etapa transforma-se no outro farmacológico ativo:
• Pró-drogas. As drogas inicialmente inativas que viram em um organismo em agentes ativos farmacológicos pertencem a pró-drogas.

Um dos objetivos da criação de pró-drogas é a melhora de propriedades pharmacokinetic que acelera e alarga a sua absorção. Deste modo, Ampicillinum esters pivampitsin, talampitsin e bikampitsin que diferentemente de Ampicillinum se absorvem quase completamente na entrada (98 — 99%) desenvolveram-se. Em um fígado estas drogas expõem-se à hidrólise abaixo da influência de enzimas de carboxyesterases a Ampicillinum que tem a atividade antibacteriana. Um mais exemplo é nervos inibidores APF que contêm carboxyl grupo. Deste modo, o enalapril absorve-se na entrada de 60% e hydrolyzed em um fígado abaixo da influência de carboxyesterases a enalaprilat ativo. É necessário notar que enalaprilat na introdução é no interior absorto só para 10%. O objetivo da criação de pró-drogas também aumenta da segurança de uma farmacoterapia. Por exemplo, sulindak na entrada não irrita mucosa um estômago como não bloqueia nele a síntese de Prostaglandinums cytoprotective. Só em um fígado o sulindak é hydrolyzed com a formação do sulfito ativo de sulindak. Um mais objetivo da criação da insurreição de pró-drogas da seletividade da ação de preparações medicinais que também aumenta a sua eficiência e segurança. Dofaminum usa-se para intensificar-se de um fluxo sanguíneo renal (no momento de um fracasso renal agudo), contudo influi em um myocardium e navios. Ao mesmo tempo o ABP levanta, há tachycardia e arrhythmias. A acessão a Dofaminum do resto de ácido glutaminic levou à criação da droga de um glutamil-dof. Glutamil-dofa é hydrolyzed a Dofaminum só em rins abaixo da influência de glutamiltranspeptidasa e decarboxylase de L-aromagicheskikh de ácidos amino e, por isso, praticamente não faz o impacto no hemodynamics central.

As pró-drogas podem ter tanto metabolites ativo como inativo.

Nos pacientes que lhes aceitam tolerância de medicina, isto é redução na reação à recepção de medicina às vezes desenvolve-se o que pode exigir o aumento em uma dose da manifestação do efeito equivalente. Os efeitos da interação entre a medicina podem levar à sinergia dos efeitos desejados, redução em efeitos terapêuticos, reações colaterais tóxicas, efeitos excepcionais ou difíceis que são difíceis para a classificação.

A interação de drogas descreve-se por vários mecanismos: a incompatibilidade medicinal em caso do uso da medicina, a indução as enzimas mikrosomal causadas por uma medicina que influi em metabolismo do outro e efeitos de rim de uma medicina que modifica a eliminação do outro.

A contabilidade da interação de drogas é necessária na sua aplicação combinada.