Instrução de uso: Ustekinumab

Nome comercial da droga – Stelara

O nome latino da substância Ustekinumab

Ustekinumabum (gênero. Ustekinumabi)

Fórmula grossa

C6482H10004N1712O2016S46

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

Psoríase de L40.0 vulgaris: placa ornamental de Psoriatic; psoríase vulgar; Psoríase vulgaris; psoríase de placa ornamental vulgar crônica

Psoríase L40.5 Arthropathy (M07.0-M07.3 *, M09.0 *): artrite de Psoriatic; forma de Arthropathic de psoríase

M07.3 Outro psoriatic arthropathies (L40.5 +): artrite de Psoriatic; forma generalizada de artrite psoriatic; artrite de Psoriatic

Código de CAS

815610-63-0

Características da substância Ustekinumab

Anticorpos monoclônicos humanos da classe IgG1k com um peso molecular de aproximadamente 148600 Da, produzidos pela linha celular recombinant e tendo sofrido purificação biotecnológica padrão, inclusive as etapas de inactivation e remoção de partículas virais.

Farmacologia

Ação de modo - Imunossupressor, antipsoriatic.

Pharmacodynamics

Mecanismo de ação. Ustekinumab tem uma alta especificidade da subunidade p40 de IL-12 e IL-23. Bloqueia a atividade biológica de IL-12 e IL-23, prevenindo a atadura de p40 ao receptor IL 12R \U 03B2\1 expresso na superfície de células imunes. Ustekinumab não interage com IL-12 e IL-23 atado ao receptor IL 12R \U 03B2\1, portanto o seu efeito sobre o complemento ou cytotoxicity dependente do anticorpo de células que exprimem IL-12 e / ou receptores IL-23 é improvável.

IL-12 e IL-23 são heterodimeric cytokines que são segregados por células apresentam o antígeno ativadas, em determinado macrophages e células dendritic. IL-12 ativa células NK, estimula a diferenciação de CD4 + T células a T-ajudantes 1 (Th1), e também aumenta a produção da gama de interferon. IL-23 estimula a formação de T-ajudantes 17 (Th17) e aumenta a substância segreda de IL-17A, IL-21 e IL-22. Os níveis de IL-12 e IL-23 são levantados em sangue e pele em pacientes com a psoríase. A concentração de IL-12 / 23p40 no soro é um fato da diferenciação de pacientes com a artrite psoriatic, que confirma a participação de IL-12 e IL-23 no pathogenesis de doenças psoriatic. O polimorfismo de genes que codificam IL-23A, IL-23R e IL-12B, determina a predisposição para tais doenças. Além disso, o IL-12 e os genes IL-23 aumentaram a expressão em psoriatic tocou a pele, e a produção IL-12-induced da gama de interferon é diretamente proporcional à gravidade da doença psoriatic. Os IL-23-sensitive T células foram descobertos em enteroses em modelos de rato da artrite inflamatória, na qual IL-23 causou a inflamação entérica.

Ustekinumab mostra a eficácia clínica em psoríase e artrite psoriatic atando a subunidade p40 de IL-12 e IL-23 e perturbando a produção de Th1 e Th17 cytokines, que são as conexões-chave no pathogenesis destas doenças.

Efeito farmacológico. O uso de ustekinumab leva a um enfraquecimento significante das manifestações histological da psoríase, inclusive hyperplasia e a proliferação de células epidérmicas. Estes dados são compatíveis com a eficácia clínica.

Em pacientes com a psoríase e / ou artrite psoriatic, o ustekinumab não afeta significativamente a proporção de fazer circular células imunes no sangue, inclusive células de memória e células T não-ativadas, bem como a concentração de cytokines no sangue. A concentração de marcadores inflamatórios sistêmicos em pacientes que tomam usxinumab é dentro de limites normais, e os 4 indicadores de marcador (MDC, VEGF, MCSF-1 e YKL-40) são ligeiramente diferentes daqueles no grupo de placebo.

A análise de mRNA isolado de espécimes de biópsia de lesões de pele da psoríase antes da aplicação e depois de 2 semanas do tratamento mostrou que o uso de ustekinumab levou a uma redução na expressão de genes que codificam o seu targets-IL-12 molecular e IL-23, bem como genes que codificam cytokines inflamatório E chemokines - monocyte chemotactic fator 1 (MCP-1), TNF-alfa, gama de interferon inducible proteína 10 (IP-10) e IL-8. Estes dados são compatíveis com o efeito clínico significante do tratamento em pacientes com a psoríase.

O efeito clínico do tratamento de psoríase e artrite psoriatic, ao que parece, depende da concentração de ustekinumab no plasma de sangue. Em pacientes com a psoríase com uma melhor conta na escala da psoríase e a gravidade da psoríase (PASI), a concentração plásmica avara de ustekinumab foi mais alta do que em pacientes com menos efeito clínico. Em geral, a proporção de pacientes com uma melhora PASI de 75% aumentou como a concentração de ustekinumab aumentado no plasma. Os pacientes com a artrite psoriatic que realizaram uma conta ACR de 20 na escala do Colégio americano de Rheumatology (ACR) têm uma concentração média mais alta de ustekinumab no plasma em comparação com pacientes que não responderam ao tratamento. O número de pacientes com a artrite psoriatic, que realizaram uma melhora em ACR 20 e escalas de ACR 50, aumentadas como a concentração de ustekinumab no plasma de sangue aumentado.

Imunização. Em uma pesquisa clínica da Fase III de longo prazo, os pacientes que recebem usxinumab durante pelo menos 3.5 anos desenvolveram uma resposta imunitária semelhante àquele de um grupo de controle de pacientes com a psoríase mas não sistematicamente tratados com uma vacina que contém pneumococcal polissacarídeo ou tétano toxoid vacina.

Aproximadamente o mesmo número de pacientes que recebem tratamento com ustekinumab e pacientes do grupo de controle realizou uma concentração protetora de anticorpos de tétano e anti-pneumococcal. O anticorpo titres também foi aproximadamente o mesmo.

Pharmacokinetics

Sucção. Tmax avaro no plasma de sangue depois de uma administração única de 90 mgs de ustekinumab a voluntários sãos foi 8.5 dias. Em pacientes com a psoríase, este valor em doses de 45 ou 90 mgs foi comparável com aquele de voluntários sãos.

bioavailability absoluto de ustekinumab depois de uma administração única a pacientes com a psoríase foi 57.2%.

Distribuição. O valor médio de Vd de ustekinumab na fase de eliminação terminal depois de uma administração intravenosa única a pacientes com a psoríase variou de 57 para 83 ml / quilograma.

Metabolismo. O caminho metabólico de ustekinumab é desconhecido.

Excreção. O valor médio do despejo sistêmico de ustekinumab depois de uma administração intravenosa única a pacientes com a psoríase variou de 1.99 a 2.34 ml / dia / quilograma. O T1 avaro / 2 de ustekinumab em pacientes com a psoríase e / ou artrite psoriatic foram aproximadamente 3 semanas e variaram de 15 para 32 dias em estudos diferentes.

Linearidade. A exposição sistêmica de ustekinumab (Cmax e AUC) em pacientes com a psoríase aumentou na proporção às doses administradas depois de uma dose intravenosa única na variedade de 0.09 a 4.5 mgs / quilograma, e depois de uma dosagem única de doses nos limites de 24 até 240 mgs.

A modificação na concentração de ustekinumab no plasma de sangue dentro de algum tempo depois de administrações repetidas únicas ou repetidas foi basicamente predizível. Css ustekinumab no plasma de sangue é realizado pela 28a semana com o regime proposto da terapia (segunda injeção 4 semanas depois da primeira aplicação, então cada 12 semanas). Em média, Css em pacientes com a psoríase é 0.21-0.26 μg / ml para uma dose de 45 mgs e 0.47-0.49 μg / ml para uma dose de 90 mgs. A acumulação de soro de ustekinumab não foi observada durante o tratamento com um regime de dosagem de 1 injeção cada 12 semanas.

O efeito do peso corporal do paciente no pharmacokinetics. A concentração de ustekinumab no plasma de sangue depende do peso corporal do paciente com a psoríase e / ou artrite psoriatic. Quando as mesmas doses (45 ou 90 mgs) foram administradas em pacientes com um peso corporal de mais de 100 quilogramas, a concentração média de ustekinumab no plasma foi menos do que em pacientes que pesam menos de 100 quilogramas. Contudo, Cmin avaro de ustekinumab no plasma de sangue de pacientes que pesam mais de 100 quilogramas administrados com uma dose de 90 mgs foi comparável com isto no grupo de pacientes que pesam menos de 100 quilogramas administrados com uma dose de 45 mgs.

População pharmacokinetic análise. Segundo os dados obtidos em pacientes com a psoríase, o despejo evidente (CL / F) e Vd (V / F) foi 0.465 l / dia e 15.7 l, respectivamente. T1 / 2 ustekinumab foi aproximadamente 3 semanas. O sexo, a idade e a posição de corrida não afetaram CL / F. O CL / F de ustekinumab foi sob o efeito do peso corporal do paciente, enquanto em pacientes com um peso corporal maior o CL / F valor foi maior. Subentenda que CL//F em pacientes com um peso corporal de mais de 100 quilogramas foi aproximadamente 55% mais alto do que isto em pacientes com um peso corporal mais baixo. V / F em pacientes com um peso corporal de mais de 100 quilogramas foi aproximadamente 37% mais alto do que isto em pacientes com um peso corporal mais baixo. Os resultados semelhantes foram obtidos com a análise confirmatória de dados de população entre pacientes com a artrite psoriatic.

O efeito de condições comorbid (diabete mellitus, hipertensão, hyperlipidemia) no pharmacokinetics de ustekinumab em pacientes com a psoríase foi analisado. Em pacientes com a diabete, CL / F foi uma média de 29% mais alto do que em pacientes sãos.

A população pharmacokinetic análise mostrou que há uma tendência de aumentar o despejo de ustekinumab em pacientes com uma resposta imunitária positiva.

Grupos pacientes especiais

Crianças de 12 para 18 anos. O pharmacokinetics de ustekinumab em crianças da idade de 12 para 18 anos com a psoríase que recebe a dose recomendada é comparável com o pharmacokinetics em pacientes adultos com a psoríase.

Pacientes idosos (65 anos e mais velho). Os estudos de pharmacokinetics em pacientes idosos não foram conduzidos. A população pharmacokinetic a análise de pacientes mais velhos do que 65 anos não revelou a influência da idade nos valores de CL / F e V / F.

Função renal prejudicada. Os dados sobre o pharmacokinetics de ustekinumab em pacientes com a função renal prejudicada ausentam-se.

Violação da função do fígado. Os dados sobre o pharmacokinetics de ustekinumab em pacientes com a função de fígado prejudicada ausentam-se.

Outros grupos de pacientes. Pharmacokinetics de ustekinumab em pacientes com a psoríase é comparável em populações de origem asiática e não-asiática.

O uso de álcool ou fumo não afetou o pharmacokinetics de ustekinumab.

Aplicação da substância Ustekinumab

A psoríase de placa ornamental é tratamento de adultos e crianças da idade de 12 para 18 anos com o grau moderado ou severo da psoríase de placa ornamental a ausência do efeito de tratamento ou na presença de contra-indicações, ou com a intolerância a outros métodos de terapia sistêmica ou fototerapia.

Artrite de Psoriatic - tratamento de pacientes mais velhos do que 18 anos com artrite psoriatic ativa como uma monoterapia ou em combinação com methotrexate.

Contra-indicações

Hipersensibilidade clinicamente significante a ustekinumab; doenças contagiosas sérias na fase aguda, incl. tuberculose; neoplasmas malignos; gravidez; lactação; Crianças menos de 12 anos de idade (como indicado por psoríase de placa ornamental), até 18 anos de idade (como indicado por artrite psoriatic).

Restrições

Doenças parasíticas e contagiosas crônicas ou periódicas de uma natureza viral, fungosa ou bacteriana; tumores malignos na anamnésia; idade idosa.

Gravidez e amamentação

Durante o estudo, deram a animais uma dose de ustekinumab, 45 vezes mais alto do que a dose clínica recomendada de seres humanos, sem evidência de teratogenicity, anomalias congênitas, ou atraso desenvolvente. Contudo, os resultados de estudos dos animais não sempre são aplicáveis a seres humanos.

Não se conhece se ustekinumab, quando usado em mulheres grávidas, pode levar a efeitos adversos ao feto ou afetar a função reprodutiva. Não foram conduzidos os estudos adequados e estritamente controlados em mulheres grávidas.

O uso de ustekinumab durante a gravidez é contra-indicado. Durante o tratamento e durante 15 semanas depois do tratamento, os métodos eficazes da contracepção devem ser usados.

Os estudos em macacos mostraram que ustekinumab é excretado no leite de peito. Não se conhece se Ustekinumab é absorto sistemicamente depois da absorção. Como muitas drogas e Ig são excretados no leite de peito e ustekinumab pode causar reações aversas em crianças, uma decisão deve ser tomada para parar a amamentação durante o tratamento ou cancelar o tratamento com ustekinumab.

Efeitos de lado de Ustekinumab

Efeitos adversos em pacientes adultos

Os eventos aversos mais frequentes (> 5%) em pesquisas clínicas controladas de ustekinumab em psoríase e artrite psoriatic foram nasopharyngitis, dor de cabeça e infecções de tratado respiratórias superiores. A maioria destes fenômenos foram brandos e não necessitaram a descontinuação do tratamento.

Os efeitos de lado de ustekinumab são sistematizados quanto a cada um dos sistemas de órgão dependendo da frequência da ocorrência usando a seguinte classificação: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100, <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muito raramente (<1/10000), inclusive casos isolados.

Doenças contagiosas e parasíticas: muitas vezes - odontogenic infecções, infecções de tratado respiratórias superiores, nasopharyngitis; Infrequentemente - inflamação de gordura subcutânea, cascalho, infecções virais do tratado respiratório superior.

Em estudos controlados pelo placebo em pacientes com a psoríase e / ou artrite psoriatic, a incidência de infecção e infecção séria com ustekinumab e placebo foi o mesmo (a incidência da infecção foi 1.27 e 1.17, a incidência de infecções sérias foi 0.01 (5/616) E 0.01 (4/287) casos por homem-ano do tratamento, respectivamente).

Em pesquisas clínicas controladas e incontroladas em pacientes com psoríase e artrite psoriatic, a incidência de infecções com ustekinumab foi 0.86 casos por ano da pessoa do tratamento. A incidência da infecção séria foi 0.01 casos por ano da pessoa do tratamento (107/9848). As infecções sérias incluíram diverticulitis, inflamação de gordura subcutânea, apendicite, cholecystitis e sepsia.

Desordens da psique: infrequentemente - depressão.

Do sistema nervoso: muitas vezes - vertigem, dor de cabeça; Infrequentemente - lesão do nervo facial.

Da parte do sistema respiratório, peito e mediastinum: muitas vezes - oropharyngeal dor; Infrequente - congestão nasal.

Do tratado gastrintestinal: muitas vezes - diarreia, vômito, náusea.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - coceira; Infrequentemente - descascamento de pele; Raramente - exfoliative dermatite.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - dor nas costas, mialgia, arthralgia.

Desordens gerais e reações no sítio de injeção: muitas vezes - fadiga, erythema no sítio de injeção, dor no sítio de injeção; Infrequentemente - reações no sítio de injeção (inclusive hemorragia, hematoma, tensão, avolumando-se e coçando).

Descrição de algumas reações aversas

Tumores malignos. Em três ensaios controlados do placebo clínicos em pacientes com psoríase e artrite psoriatic, a incidência de tumores malignos (não inclusive o cancro de pele de não-melanoma) em pacientes que recebem ustinulinab e placebo foi 0.16 (1/615) e 0.35 (1 / 287) por 100 anos da pessoa respectivamente. A incidência do cancro de pele outro do que o melanoma com ustekinumab e placebo foi 0.65 (4/615) e 0.7 (2/287) por 100 anos da pessoa, respectivamente. A incidência de tumores malignos em pacientes que recebem ustekinumab foi comparável com a incidência de tumores na população geral.

Muitas vezes, além do cancro de pele de não-melanoma, os tumores malignos da próstata, intestinos, glândulas mamárias e melanoma foram observados.

A incidência do cancro de pele de não-melanoma em pacientes que recebem ustekinumab foi 0.61 casos por 100 anos da pessoa (41/6770).

Reações de hipersensibilidade. Em pesquisas clínicas, a borbulha e a urticária foram observadas em menos de 1% de pacientes.

Immunogenicity. Aproximadamente 6% de pacientes com psoríase e artrite psoriatic quem recebeu usxinumab formaram anticorpos a ustekinumab, que normalmente tinha um riso sufocado baixo. Não houve correlação clara entre a formação de anticorpos e a presença de reações no sítio de injeção. Na presença de anticorpos a ustekinumab, os pacientes muitas vezes tinham uma eficácia mais baixa de ustekinumab, embora a presença de anticorpos não impeça a realização de um efeito clínico. A maior parte de pacientes com a psoríase que tinham anticorpos a ustekinumab também tinham anticorpos que neutralizaram tais anticorpos.

Efeitos de lado em crianças

A segurança de ustekinumab foi estudada em 110 pacientes da idade de 12 para 18 anos com uma duração da terapia até 60 semanas. As reações indesejáveis observadas em crianças são semelhantes àqueles em adultos.

Os fenômenos indesejáveis revelados no período de pós-marketing

Do sistema imune: infrequentemente - reações de hipersensibilidade (inclusive borbulha e urticária); reações Raramente sérias de hipersensibilidade (inclusive anaphylaxis e angioedema).

Da pele e tecido subcutâneo: infrequentemente - psoríase pustulosa; Raramente - psoriatic erythroderma.

Interação

Os estudos de interações de droga em seres humanos não foram conduzidos.

Os efeitos de IL-12 e IL-23 em enzimas CYP450 foram estudados em vitro em hepatocytes humano. O estudo mostrou que IL-12 e / ou IL-23 no momento de uma concentração de 10 ng / ml não afetou as enzimas CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2S9, CYP2S19, CYP2D6 ou CYP3A4). Os resultados não sugerem a necessidade do ajuste de dose em pacientes que recebem ustekinumab em conjunto com drogas metabolizadas pelas enzimas CYP450.

Não use vacinas que contêm os agentes patogênicos enfraquecidos das doenças contagiosas, concomitantly com ustekinumab.

Com o uso conjunto de ustekinumab e tais drogas como paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylic ácido, metformin, atorvastatin, naproxen, levothyroxine e hydrochlorothiazide, nenhuma interação foi encontrada. A segurança e a eficácia do uso conjunto de ustekinumab com outro immunosuppressants (methotrexate, cyclosporine) ou agentes biológicos do tratamento da psoríase não foram avaliadas.

Dose excessiva

No momento de estudos clínicos, pacientes uma vez / em doses de até 6 mgs / o quilograma administrou sem o desenvolvimento da toxicidade que limita a dose. Em caso de uma dose excessiva, recomenda-se controlar a condição do paciente de identificar sinais e sintomas de efeitos de lado e, quando desenvolvem, imediatamente começam a terapia sintomática apropriada.

Vias de administração

IRMÃ DE CARIDADE.

Medidas por precaução

Infecções

Ustekinumab é um immunosuppressant seletivo e pode aumentar o risco de infecções e a reativação de infecções na fase latente.

Em pesquisas clínicas com ustekinumab, os pacientes sofreram de infecções bacterianas, fungosas e virais sérias. Ustekinumab não deve ser usado em pacientes com infecções ativas clinicamente relevantes. A cautela deve ser tida usando ustekinumab em pacientes com infecções crônicas ou a presença de infecções periódicas na anamnésia. Antes de começar ustekinumab, devemos testar para a tuberculose. Não use ustekinumab em pacientes com a tuberculose ativa. Na presença da tuberculose latente ou ativa (inclusive na anamnésia) é necessário começar o seu tratamento antes da aplicação de utekinumab. Também é necessário começar o tratamento da tuberculose em pacientes que não foram confirmados para ter o efeito suficiente do seu tratamento prévio. Durante o tratamento com usekinumab e depois disto, os pacientes devem ser estreitamente controlados para identificar sinais e sintomas da tuberculose ativa.

Os pacientes devem ser avisados sobre a necessidade de ver um doutor se os sinais e os sintomas aparecerem o que sugere a infecção. Com o desenvolvimento de uma infecção séria, o uso de ustekinumab deve ser cancelado, o paciente deve ser sob o controle do pessoal médico. Não use ustekinumab até depois do tratamento da infecção.

Neoplasmas malignos

Ustekinumab é um immunosuppressant seletivo. Immunosuppressants pode aumentar o risco de cair doente de tumores malignos. Em alguns pacientes que receberam ustekinumab em estudos clínicos, os neoplasmas malignos (cutâneo e formas de non-dermal) foram observados.

O uso de ustekinumab não foi estudado em pacientes com tumores malignos na anamnésia. A cautela deve ser tida na prescrição ustekinumab a pacientes com tumores malignos na anamnésia, bem como considerando a continuação do tratamento com ustekinumab em pacientes com neoplasmas malignos diagnosticados.

Em todos os pacientes sobre a idade de 60 anos, e também anteriormente terapia de longo prazo recebida com immunosuppressants ou radiação UV, é necessário realizar um controle do cancro de pele de não-melanoma.

Reações de hipersensibilidade

Na aplicação de pós-marketing de ustekinumab, os casos de reações de hipersensibilidade sérias são conhecidos, inclusive angioedema e anaphylaxis. Com o desenvolvimento de reações de hipersensibilidade sérias anafilácticas e outras, o uso de ustekinumab deve ser parado imediatamente e tratamento apropriado prescrito.

Vacinação

Não vacine o paciente com vacinas vivas durante o tratamento com ustekinumab, e também durante as 15 semanas antes da vacinação (depois da dose última de ustekinumab) e 2 semanas depois da vacinação.

Os dados sobre a infecção secundária com o uso de vacinas vivas em pacientes que recebem ustekinumab ausentam-se. A cautela deve ser tida usando vacinas vivas para imunizar membros da família do paciente que recebe usxinumab porque há um risco de vírus ou excreção bacteriana e transmissão da infecção destes indivíduos a pacientes.

O tratamento de longo prazo com ustekinumab não inibe a resposta imunitária humoral a vacinas que contêm pneumococcal polissacarídeo e tétano toxoid vacina.

Com usxinumab, as vacinas que contêm inactivated microrganismos podem ser usadas, mas a resposta imunitária induzida pode não ser suficiente para prevenir a doença.

Acompanhador terapia imunossupressora

A segurança e a eficácia de ustekinumab na combinação com drogas imunossupressoras e fototerapia não foram estudadas em pacientes com a psoríase. Em estudos em pacientes com a artrite psoriatic, o uso combinado com methotrexate não afetou a segurança e a eficácia de ustekinumab. A cautela deve ser tida considerando a possibilidade do uso de acompanhador de outro immunosuppressants e ustekinumab, bem como na comutação da terapia a outro agente biológico antipsoriatic à terapia ustekinumab.

Imunoterapia

A segurança e a eficácia de ustekinumab em pacientes que sofreram a imunoterapia de doenças alérgicas não foram estabelecidas. A cautela deve ser tida em pacientes que sofrem ou e sofrem imunoterapia de doenças alérgicas, condições especialmente anafilácticas.

Influência na capacidade de dirigir transportes e trabalho com o maquinismo. Os estudos não foram conduzidos.