Instrução de uso: Tofacitinib

Nome comercial da droga – Jakvinus

O nome latino da substância Tofacitinib

Tofacitinibum (gênero. Tofacitinibi)

Nome químico

3 - [(3R, 4R)-4-methyl-3-[metilo (7o-pyrrolo [2,3o] pyrimidin-4-yl) amino] piperidin-1-yl] - 3-oxopropanitrile (como citrato)

Fórmula grossa

C16H20N6O

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

M06.8 Outra artrite reumatóide especificada: artrite reumatóide ativa

M06.9 artrite Reumatóide, não especificada: artrite reumatóide; síndrome de dor em doenças reumáticas; Dor em artrite reumatóide; Inflamação em artrite reumatóide; formas degenerativas de artrite reumatóide; artrite reumatóide de crianças; Exacerbação de artrite reumatóide; reumatismo articular agudo; artrite reumática; poliartrite reumática; artrite reumatóide; poliartrite reumática; artrite reumatóide; artrite reumatóide; artrite reumatóide de curso ativo; periarthritis reumatóide; poliartrite reumatóide; artrite reumatóide aguda; reumatismo agudo

Código de CAS

477600-75-2

Características da substância Tofacitinib

Um nervo inibidor seletivo de Janus kinase família (JAK), que também tem uma alta seletividade de outro kinases da genoma humana.

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O citrato de Tofacitinib é um branco ao pó branco-sujo com uma solubilidade de água de 2.9 mgs / ml. A massa molecular de citrato tofacitinib é 504.5 Da (base livre 312.4 Da).

Farmacologia

Ação de modo - Imunossupressor.

Mecanismo de ação

Tofacitinib inibe JAK1,-2,-3 e até um menor grau tyrosine kinase 2. Naquelas células onde JAK é transmitido em pares, tofacitinib preferivelmente inibe a sinalização de receptores heterodimeric associados com JAK3 e / ou JAK1, com a seletividade funcional de receptores, Que transmitem sinais por pares de JAK2. A inibição de JAK1 e JAK3 abaixo da influência de tofacitinib bloqueia a sinalização por receptores comuns que contêm cadeias gama de vários cytokines, inclusive IL-2,-4,-7,-9,-15 e-21. Estes cytokines executam um papel que se integra nos processos de ativação e proliferação de lymphocytes, o seu funcionamento e inibição da transmissão de sinal, que leva à modulação de vários aspectos da resposta imunitária. Além disso, a inibição de JAK1 resulta na transmissão de sinal prejudicada sob a ação de cytokines pró-inflamatório adicional, como IL-6 e interferon gama. No momento da exposição mais alta a tofacitinib, a inibição da sinalização de JAK2 resulta na inibição da sinalização de erythropoietin.

Efeitos de Pharmacodynamic

O tratamento com tofacitinib é acompanhado por uma redução dependente da dose na circulação de assassinos naturais CD16 / 56 +. A redução máxima prevista é realizada depois aproximadamente 8-10 semanas depois da iniciação da terapia. As modificações descritas são normalmente resolvidas depois 2-6 semanas depois do fim da terapia. O tratamento com tofacitinib foi acompanhado por um aumento dependente da dose no número de células B. As modificações no número de fazer circular T-lymphocytes e as suas subpopulações foram menores e movediças. A significação clínica destas modificações é desconhecida. A modificação em níveis de soro totais de IgG,-M e-A durante o período de tratamento de 6 meses de pacientes com a artrite reumatóide foi pequena, dose independente e semelhante àquele do placebo.

Depois do tratamento com tofacitinib, os pacientes com a artrite reumatóide experimentaram uma redução rápida no soro proteína de C-reactive (C-RB), que persistiu durante o período de tratamento. As modificações no nível C-RB observado no tratamento com tofacitinib não ocorreram dentro de 2 semanas depois da descontinuação da terapia, indicando uma duração mais longa da atividade pharmacodynamic em comparação com T1 / 2.

Pharmacokinetics

O perfil do pharmacokinetics de tofacitinib é caracterizado pela absorção rápida (Cmax realizado dentro de 0.5-1 h), eliminação rápida (T1 / 2 aproximadamente 3 h) e um aumento de dose proporcional na exposição sistêmica. CSS é realizado dentro de 24-48 horas com uma acumulação leve depois de levar 2 vezes por dia.

Absorção e distribuição. Tofacitinib é bem absorto, o seu bioavailability é 74%.

O uso de tofacitinib com a comida rica em gorduras não é acompanhado por modificações em AUC, enquanto Cmax no plasma de sangue é reduzido em 32%. Em estudos clínicos, o tofacitinib foi usado apesar do regime de alimentação.

A atadura de tofacitinib com a proteína plásmica é aproximadamente 40%. Tofacitinib predominantemente ata à albumina e não ata ao αl-acid glycoprotein. Tofacitinib é igualmente distribuído entre o plasma de sangue e erythrocytes.

Metabolismo e excreção. O despejo de tofacitinib em aproximadamente 70% é realizado pelo metabolismo no fígado e em 30% pela excreção pelos rins na forma de tofacitinib inalterado. O metabolismo de tofacitinib é predominantemente mediado por isoenzyme CYP3A4 e, até um menor grau, por isoenzyme CYP2C19. No estudo de radiolabeled tofacitinib, mais de 65% da radioatividade corrente total foram prestados contas por tofacitinib inalterado e o resto 35% por 8 metabolites (cada um menos de 8% da radioatividade total). A atividade farmacológica associa-se com tofacitinib não-metabolizado.

Pharmacokinetics em pacientes com artrite reumatóide. Considerou-se que em pacientes com a artrite reumatóide AUC, tofacitinib com um peso corporal mínimo e máximo (40 e 140 quilogramas) foram semelhantes àqueles em pacientes com um peso corporal de 70 quilogramas.

Em pacientes idosos com 80 anos de idade, o AUC foi menos de 5% mais alto do que em pacientes da idade de 55 anos.

Em mulheres, o AUC de tofacitinib é 7% mais baixo do que aquele de homens.

Os dados obtidos também não mostraram nenhuma diferença significante (<5%) no AUC de tofacitinib em pacientes de Caucasoid, raças Negróides e asiáticas.

Uma relação quase linear entre o peso corporal e Vd é observada, que leva a Cmax mais alto e Cmin mais baixo no plasma de sangue em pacientes com um peso corporal mais baixo. Contudo, esta diferença não se considera clinicamente significante. A variabilidade interindividual (o coeficiente da variabilidade) de AUC de tofacitinib é aproximadamente 27%.

Função renal prejudicada. Em pacientes com o prejuízo brando, moderado ou severo da função renal, AUC foram mais altos por 37, 43 e 123%, respectivamente, comparado com voluntários sãos. Em pacientes com a etapa terminal do fracasso renal, a contribuição da diálise ao despejo total de tofacitinib é relativamente pequena.

Violação da função do fígado. Em pacientes com o prejuízo brando e moderado da função de fígado, os valores de AUC foram 3 e 65% mais alto do que aqueles de voluntários sãos. Os pacientes com o prejuízo hepatic severo ou os pacientes com testes serological positivos da hepatite B ou a hepatite C não foram estudados.

Infância. Os estudos do pharmacokinetics, segurança e eficácia de tofacitinib em crianças não foram conduzidos.

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Interações de droga

Efeito de tofacitinib no pharmacokinetics de outras drogas

Em vitro os estudos mostram que tofacitinib no momento de concentrações que excedem 160 vezes o CSS quando tomado em uma dose de 5 mgs 2 vezes por dia não tem um efeito significante inibitivo ou que induz sobre o isoenzymes básico de cytochrome P450 humano implicado no metabolismo de drogas (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Estes resultados são confirmados pelo estudo de interações medicamentosas em seres humanos, não mostrando nenhuma modificação no pharmacokinetics de midazolam, substrate CYP3A4 altamente sensível, quando é usado em conjunto com tofacitinib.

Em pacientes com a artrite reumatóide, o despejo oral de tofacitinib não se modifica com o tempo, indicando que tofacitinib nestes pacientes não normaliza a atividade de cytochrome P450 isoenzymes. Por isso, não se espera que a co-administração com tofacitinib cause um aumento clinicamente relevante no metabolismo de CYP substrates em pacientes com a artrite reumatóide.

Em dados vitro indicam uma capacidade baixa de tofacitinib no momento de concentrações terapêuticas para inibir transportadoras como P-glycoprotein, anionic orgânico ou vetores cationic.

Baseado nos resultados do estudo do efeito de tofacitinib no pharmacokinetics de outras drogas (AUC, Cmax, intervalo de confiança de 90%), o ajuste de dose do seguinte juntamente drogou-se não é recomendado: methotrexate, midazolam, levonorgestrel, ethinyl estradiol, metformin.

O efeito de outras drogas no pharmacokinetics de tofacitinib

Desde que o tofacitinib é metabolizado por CYP3A4, pode interagir com drogas que inibem ou induzem este isoenzyme. É improvável que os nervos inibidores de CYP2C19 ou P-glycoprotein tivessem um efeito significante sobre o pharmacokinetics de tofacitinib. Baseado nos resultados do estudo do efeito de outras drogas no pharmacokinetics de tofacitinib (AUC, Cmax, intervalo de confiança de 90%), recomenda-se reduzir a dose de até 5 mgs tofacitinib uma vez por dia quando combinado com ketoconazole e fluconazole. Quando combinado com rifampicin, a eficácia de tofacitinib pode diminuir; não preciso de um ajuste de dose no uso combinado de methotrexate com tofacitinib. O uso simultâneo de tacrolimus e cyclosporine com tofacitinib pode realçar o efeito imunossupressor.

Aplicação da substância Tofacitinib

Tratamento de pacientes adultos com artrite reumatóide ativa moderada ou grave com uma resposta inadequada a uma ou várias drogas antiinflamatórias básicas (DMAP).

Contra-indicações

A sensibilidade aumentada a tofacitinib, disfunção de fígado severa, infecção com a hepatite B e / ou vírus C (a presença de marcadores serological de HBV e infecção HCV), Cl creatinine <40 ml / minuto, aplicação simultânea de vacinas vivas, uso simultâneo com agentes biológicos (tal como nervos inibidores TNF, antagonistas de IL-1R, IL-6R, anticorpos anti-CD20 monoclônicos, moduladores costimulatory seletivos), bem como immunosuppressants forte (como azathioprine, cyclosporin e tacrolimus), desde tais combinações é aumentada na probabilidade de immunosuppression severo e o risco da infecção; infecções graves, infecções ativas, inclusive doenças contagiosas locais, graves; Gravidez (segurança e eficácia não estudada); O período de amamentação; Crianças menos de 18 anos de idade (segurança e eficácia não estudada).

Restrições

Tofacitinib deve ser usado com a prudência em um risco aumentado da perfuração do tratado gastrintestinal (por exemplo, em pacientes com uma história de diverticulitis), nas pessoas idosas devido a um alto risco de cair doente de doenças contagiosas.

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Não se recomenda usar tofacitinib na combinação com BVP biológico ou immunosuppressants forte, como azathioprine e cyclosporine.

Gravidez e amamentação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Não foram conduzidos os estudos adequados, bem controlados do uso de tofacitinib em mulheres grávidas. Tofacitinib não deve ser usado durante a gravidez.

A capacidade de tofacitinib de penetrar o leite de peito em seres humanos não foi estudada. Deve parar a amamentação durante a terapia com tofacitinib.

Efeitos de lado de Tofacitinib

As reações indesejáveis sérias mais frequentes, observadas no contexto da terapia com tofacitinib, foram infecções sérias.

As reações aversas mais frequentes durante os 3 primeiros meses de pesquisas clínicas controladas (com o desenvolvimento em mais de 2% de pacientes que recebem tofacitinib monoterapia ou uma combinação dela com DMARD) incluíram infecções de tratado respiratórias superiores, dor de cabeça, nasopharyngitis, e diarreia.

A retirada da terapia durante os 3 primeiros meses devido a qualquer reação aversa durante o duplo cego, os ensaios controlados do placebo foram necessitados em 4.2% de casos de pacientes no grupo tofacitinib e 3.2% de pacientes no grupo de placebo. As reações indesejáveis mais frequentes que levaram à abolição de tofacitinib foram infecções. As infecções mais frequentes que levam à abolição da terapia incluíram o herpes zoster e a pneumonia.

A frequência de reações aversas enumeradas abaixo é apresentada pela seguinte classificação: muito muitas vezes - 10%; Muitas vezes - ≥1 e <10%; Infrequentemente - ≥0.1 e <1%; Raramente - ≥0.01 e <0.1%; Muito raramente - <0.01%; Nenhuma informação - não pode ser determinada dos dados disponíveis.

Em cada grupo de frequência, as reações aversas são apresentadas da ordem da gravidade.

Doenças contagiosas e parasíticas: muito muitas vezes - nasopharyngitis; Muitas vezes - pneumonia, herpes zoster, bronquite, influenza, sinusite, infecções de aparelho urinário, faringite; Infrequentemente - sepsia, pneumonia bacteriana, pneumococcal pneumonia, pyelonephritis, inflamação de gastroenterite gorda, viral subcutânea, infecção viral, herpes simples; Raro - a tuberculose do sistema nervoso central, a encefalite, necrotizing fasciitis, cryptococcal meningite, disseminou a tuberculose, urosepsis, a pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci, staphylococcal bacteremia, tuberculose, artrite bacteriana, infecção atípica causada por mycobacteria, infecção causada pelo complexo de Mycobacterium avium, infecção de CMV, bacteremia. Entre pacientes que tomaram tofacitinib, a incidência de infecções sérias foi mais alta em pessoas mais velhas do que 65 anos do que em pessoas mais jovens do que 65 anos.

Do CVS: muitas vezes - um aumento em pressão de sangue.

Do sistema digestivo: muitas vezes - dor abdominal, vômito, gastrite, diarreia, náusea, dispepsia.

Do lado de metabolismo: muitas vezes - hyperlipidemia, dyslipidemia; Infrequentemente - desidratação.

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça; Infrequentemente paresthesia.

Desordens mentais: muitas vezes - insônia.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - dor em músculos e ossos, arthralgia; Infrequentemente - tendonitis, inchação das uniões, tensão de músculo.

Da parte do sangue e sistema linfático: muitas vezes - leukopenia, anemia; Infrequentemente - um neutropenia, lymphopenia.

Os casos inveterados de uma redução no número de lymphocytes a menos de 500 células / mm3 foram acompanhados por um aumento na incidência de tratamento e infecções sérias.

Não houve correlação clara entre neutropenia e a ocorrência de infecções sérias.

Do sistema respiratório: muitas vezes - brevidade de respiração, tosse; Infrequentemente, estagnação nos seios paranasais.

Da pele: muitas vezes - uma borbulha; Infrequentemente - erythema, pele sarnenta.

Do fígado e tratado biliar; Infrequentemente - hepatosis gorduroso.

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (inclusive cistos e pólipos): infrequentemente cancro de pele não associado com melanoma.

As violações revelaram em estudos clínicos e de laboratório: muitas vezes - a atividade aumentada de enzimas de fígado, CK, aumentou concentrações de LDL, colesterol no sangue (em pesquisas clínicas primeiro observadas depois do primeiro mês da terapia e permaneceu estável no futuro), o ganho de peso; Infrequentemente - um aumento na atividade de transaminases, um aumento na concentração de creatinine no plasma de sangue, um aumento na concentração de GGT, uma violação de testes de fígado funcionais. Com um aumento na atividade de enzimas hepatic, uma redução da dose do acompanhador DMARD, o cancelamento ou a redução da dose de tofacitinib levaram a uma redução ou a normalização deste parâmetro.

Desordens gerais e reações no sítio de injeção: muitas vezes - febre, fadiga, edema periférico.

Ferida, intoxicação e complicações de manipulação: muitas vezes - torcedura; Infrequente - estiramento dos músculos.

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Desde que os estudos clínicos foram conduzidos com um jogo diferente de condições, a frequência da ocorrência de reações aversas observadas nestes estudos não pode ser diretamente comparada com a frequência em outros estudos e não pode predizer a ocorrência de efeitos de lado em uma população maior de pacientes na prática clínica.

Os dados de 7 protocolos de pesquisas clínicas de multicentro controladas pelo placebo duplas cegas são resumidos: dois, executado na segunda fase de pesquisas clínicas, e cinco - no terceiro. Nestas provas, os pacientes foram tornados aleatório em grupos: dois grupos receberam tofacitinib na forma da monoterapia em uma dose de 5 ou 10 mgs duas vezes por dia (292 e 306 pacientes respectivamente), dois grupos - tofacitinib em uma dose de 5 ou 10 mgs duas vezes por dia na combinação com DMARD (inclusive methotrexate) (1044 e 1043 pacientes, respectivamente) e um grupo - placebo (809 pacientes).

As reações aversas mais frequentes foram infecções graves (ver "Precauções").

Em consequência de reações aversas sérias de qualquer perfil durante os 3 primeiros meses do uso em pesquisas clínicas duplas cegas, controladas pelo placebo, 4% de pacientes que tomam tofacitinib e 3% dos que tomam placebo descontinuaram o tratamento.

Infecções em geral. Em sete ensaios controlados, durante os 3 primeiros meses do uso, a incidência total de infecções foi 20 e 22% de grupos de pacientes que recebem 5 ou 10 mgs de tofacitinib por dia, respectivamente, e 18% do grupo de placebo. Muitas vezes, tomando tofacitinib, as infecções de tratado respiratórias superiores, nasopharyngitis e as infecções de aparelho urinário (4, 3, e 2%, respectivamente) foram observadas.

Infecções graves. Em sete provas, durante os 3 primeiros meses de uso, uma infecção grave em um paciente do grupo de placebo (letalidade 0.5 casos por 100 anos pacientes de continuação) e 11 pacientes que recebem tofacitinib em uma dose de 5 ou 10 mgs duas vezes por dia (letalidade 1.7 casos por 100 anos pacientes de continuação). A diferença (correspondendo a intervalo de confiança de 95%) entre o grupo combinado de pacientes que recebem 5 e 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia e o grupo de placebo foi 1.1 (-0.4, 2.5) casos por 100 anos pacientes.

Em pacientes que tinham sido vigiados durante 12 meses, as infecções graves foram observadas em 34 pacientes (letalidade 2.7 casos por 100 anos pacientes da continuação) recebendo tofacitinib 5 mgs duas vezes por dia e em 33 pacientes (letalidade 2.7 casos Durante 100 anos pacientes da observação) quem recebeu 10 mgs de tofacitinib duas vezes por dia. A diferença (correspondendo a intervalo de confiança de 95%) entre os grupos de pacientes que recebem 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia e 5 mgs tofacitinib 2 vezes por dia foi-0.1 (-1.3, 1.2) casos por 100 anos pacientes.

As mais comuns das infecções sérias foram a pneumonia, a celulite, o cascalho e a infecção de aparelho urinário (ver "Precauções").

Tuberculose. Em sete ensaios controlados, durante os 3 primeiros meses do uso, nenhum caso da tuberculose foi visto em pacientes que tomam placebo e 5 ou 10 mgs de tofacitinib duas vezes por dia. Em pacientes que tomam tofacitinib durante 12 meses, não houve casos da tuberculose no grupo que recebe 5 mgs duas vezes por dia, e 6 casos foram observados em pacientes que recebem 10 mgs duas vezes por dia (mortalidade 0.5 casos por 100 anos pacientes da continuação) desenvolvimento da tuberculose. A diferença (correspondendo a intervalo de confiança de 95%) entre grupos de pacientes que recebem 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia e 5 mgs tofacitinib duas vezes por dia foi 0.5 (0.1; 0.9) por 100 anos pacientes.

Também há os casos do desenvolvimento da tuberculose disseminada. A exposição de medicação de tofacitinib antes do diagnóstico "da tuberculose" foi 10 meses (flutuação de 152 para 960 dias) (ver "Precauções").

Infecções oportunistas (excluindo tuberculose). As infecções oportunistas não foram observadas em pacientes que receberam o placebo e 5 ou 10 mgs de tofacitinib duas vezes por dia durante 3 primeiros meses da prova. Em pacientes que tomam tofacitinib durante 12 meses, as infecções oportunistas foram registradas em 4 pacientes que receberam 5 mgs duas vezes por dia (letalidade 0.3 casos por 100 anos pacientes da continuação) e 4 pacientes que receberam 10 mgs duas vezes por dia Dia (letalidade 0.3 casos por 100 anos pacientes da continuação). A diferença (correspondendo a intervalo de confiança de 95%) entre grupos de pacientes que recebem 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia e 5 mgs tofacitinib 2 vezes por dia foi 0 (-0.5, 0.5) casos por 100 anos pacientes.

A medicação da exposição tofacitinib antes do diagnóstico "da infecção oportunista" foi 8 meses (flutuação de 41 para 698 dias).

Influência no desenvolvimento de doenças malignas. As doenças malignas (com a exceção do cancro de pele de não-melanoma) em estudos controlados não foram observadas durante os 3 primeiros meses de pacientes tratados pelo placebo e foram registradas em 2 pacientes (letalidade 0.3 casos por 100 anos pacientes da continuação) Tofacitinib como em uma dose de 5 mgs 2 vezes por dia, e em uma dose de 10 mgs 2 vezes por dia. A diferença (correspondendo a intervalo de confiança de 95%) entre o grupo combinado de pacientes que recebem 5 e 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia e o grupo de placebo foi 0.3 (-0.1, 0.7) casos por 100 anos pacientes.

Durante o período de observação de 12 meses, as doenças malignas (com a exceção do cancro de pele que não se associou com o melanoma) foram registradas em 5 pacientes que tomam tofacitinib 5 mgs duas vezes por dia (mortalidade 0.4 casos por 100 anos pacientes da continuação) e 7 Pacientes que receberam 10 mgs duas vezes por dia (letalidade 0.6 casos por 100 anos pacientes da continuação). A diferença (correspondendo a intervalo de confiança de 95%) entre grupos de pacientes que recebem 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia e 5 mgs tofacitinib duas vezes por dia foi 0.2 (-0.4, 0.7) casos por 100 anos pacientes. Um dos casos da malignidade foi o desenvolvimento do linfoma, que apareceu tomando tofacitinib em uma dose de 10 mgs 2 vezes por dia durante os 12 primeiros meses.

As manifestações mais frequentes de malignidade, observada em t.ch. Com uso de longo prazo, cancro de peito e pulmão incluído, estômago, colorectal e carcinoma de célula renal, cancro da próstata, linfoma e melanoma maligno (ver "Precauções").

Desvios de indicadores de laboratório

Lymphopenia. Nas pesquisas clínicas controladas, os casos confirmados da redução no número absoluto de lymphocytes <500 células / mm3 foram observadas em total em 0.04% de pacientes que recebem tofacitinib em uma dose de 5 ou 10 mgs duas vezes por dia durante 3 primeiros meses do tratamento. Estes casos associaram-se com um aumento na incidência de infecções tratadas e graves (ver "Precauções").

Neutropenia. Nas pesquisas clínicas controladas, os casos confirmados da redução de conta de neutrophil absoluta absoluta de <1000 células / mm3 foram observadas em 0.07% de pacientes que recebem tofacitinib em uma dose de 5 ou 10 mgs duas vezes por dia durante 3 primeiros meses do tratamento. Não houve casos inveterados de uma redução no número absoluto de neutrophils <500 células / mm3 em nenhum dos grupos que recebem tratamento. Não há relação exata entre neutropenia e a incidência de infecções graves. Na população de avaliação de segurança de longo prazo, a natureza e a frequência de casos inveterados da redução neutrophil absoluta absoluta foram compatíveis com dados obtidos durante as pesquisas clínicas controladas (ver "Precauções").

Nível aumentado de enzimas hepatic. Em pacientes tratados com tofacitinib, observou-se que os casos da elevação inveterada do nível de enzimas hepatic eram mais altos do que de 3 pregas em comparação com a hipertensão vaginal (> 3 x VGN). Em tais pacientes, uma modificação do regime de tratamento, como uma redução da dose do HDL co-administrado, um intervalo no uso de tofacitinib ou redução na sua dose, levou a uma redução ou a normalização do nível de enzimas hepatic.

Em estudos controlados usando a monoterapia com tofacitinib durante 3 primeiros meses, não houve diferença na incidência de ALT elevado ou AST entre os grupos de placebo e os que recebem 5 ou 10 mgs duas vezes por dia. Em estudos com o uso combinado de DMARD durante 3 primeiros meses, o nível ALT foi> 3 × VGN observado em 1; 1.3 e 1.2% de pacientes que recebem placebo, 5 ou 10 mgs de tofacitinib, respectivamente, e um aumento no nível de AST em cima> 3 x VGN - em 0.6; 0.5 e 0.4% de pacientes nos mesmos grupos.

Um caso do dano hepático tofacitinib-induzido foi observado em um paciente que recebeu 10 mgs de tofacitinib duas vezes por dia durante aproximadamente 2.5 meses. Este paciente desenvolveu um aumento sintomático no nível de AST e ALT mais alto do que 3 x VGN e nível bilirubin mais alto do que 2 x HNG, que necessitou a biópsia de fígado e a hospitalização.

Aumento em níveis de lipídio. Em pesquisas clínicas controladas, um aumento relacionado à dose em níveis de lipídio (colesterol total, colesterol de LDL, colesterol de HDL, triglicerídeos) foi observado no primeiro mês do tratamento e permaneceu estável depois disso. As modificações no conteúdo de lipídio durante os 3 primeiros meses do tratamento nestes estudos são resumidas abaixo:

- o nível médio de colesterol LDL aumentado em 15 e 19%, respectivamente, em pacientes que tomam 5 e 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia;

- o nível médio de colesterol HDL aumentado em 10 e 12%, respectivamente, em pacientes que tomam 5 e 10 mgs de tofacitinib 2 vezes por dia;

- o LDL médio / proporção de HDL não se modificou significativamente em pacientes tratados com tofacitinib.

O nível de colesterol LDL e apolipoprotein B foi reduzido ao nível observado antes da partida do tratamento, em resposta à afirmação de terapia.

A longo prazo população de avaliação de segurança, o aumento em níveis de lipídio permaneceu ao nível observado em pesquisas clínicas controladas.

Soro aumentado creatinine. Em pesquisas clínicas controladas, houve um aumento relacionado à dose no soro creatinine com tofacitinib. No período posterior de 12 meses, o aumento avaro no soro creatinine foi <0.1 mgs / dL, enquanto com o uso de longo prazo de tofacitinib, até 2% de pacientes descontinuaram o tratamento devido a um aumento em níveis creatinine de mais de 50% da base. A significação clínica deste fenômeno é desconhecida.

Outras reações aversas.

As reações aversas que ocorreram em 2% de pacientes que tomaram 5 mgs (n = 1336) ou 10 mgs (n = 1349) de tofacitinib duas vezes por dia na monoterapia ou na combinação com DMARD durante 3 primeiros meses da terapia e ocorreram em uma frequência acima de 1%, do Que no grupo de placebo (n = 809), incluído (dados na percentagem, o primeiro número - pacientes que tomam 5 mgs tofacitinib duas vezes por dia, segundo - 10 mgs tofacitinib 2 vezes por dia e o terceiro - placebo): diarreia - 4%; 2.9% e 2.3%; Nasopharyngitis - 3.8%; 2.8% e 2.8%; infecção de tratado respiratória superior - 4.5%; 3.8% e 3.3%; Dor de cabeça - 4,3%; 3.4% e 2.1%; Hipertensão - 1.6%; 2.3% e 1.1%.

Outras reações aversas que ocorreram durante as provas controladas e abertas prolongadas são dadas abaixo.

Da parte do sangue e sistema linfático: anemia.

Do lado de metabolismo e transtornos alimentares: desidratação.

Perturbações mentais: insônia.

Do lado do sistema nervoso: paresthesia.

Desordens respiratórias, torácicas e mediastinal: brevidade de respiração, tosse, congestão dos seios paranasais.

Do tratado gastrintestinal: dor abdominal, dispepsia, vômito, gastrite, náusea.

Do sistema hepatobiliary: hepatosteatosis.

Da pele e tecido subcutâneo: borbulha, erythema, coçando.

Do sistema musculoskeletal e tecidos conetivos: dor de musculoskeletal, arthralgia, tendonitis, inchação das uniões.

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (inclusive cistos e pólipos): cancro de pele, não relacionado a melanoma.

Desordens gerais e reações no sítio de administração: febre, fadiga, edema periférico.

Interação

As interações que afetam o uso de tofacitinib

Desde que o tofacitinib é metabolizado por CYP3A4 isoenzyme, é com muita probabilidade que estão implicadas as interações com drogas que inibem ou induzem este isoenzyme. Quando usado simultaneamente com nervos inibidores potentes de isoenzyme CYP3A4 (eg ketoconazole), e também quando usado com um ou vários nervos inibidores moderados de isoenzyme CYP3A4 e nervos inibidores potentes de isoenzyme CYP2C19 (eg, fluconazole), a exposição a aumentos de tofacitinib. O uso simultâneo de ketoconazole (um nervo inibidor potente de isoenzyme CYP3A4) e uma dose única de tofacitinib aumenta AUC e Cmax de tofacitinib em 103 e 16%, respectivamente. A aplicação simultânea de fluconazole (um nervo inibidor moderado de isoenzyme CYP3A4, bem como um nervo inibidor potente de isoenzyme CYP2C19) aumenta AUC e Cmax de tofacitinib em 79 e 27%, respectivamente.

Com o uso simultâneo de CYP3A4 isoenzyme (eg rifampicin) com inducers potente, a exposição a reduções de tofacitinib. O uso simultâneo de rifampicin (um indutor potente de isoenzyme CYP3A4) reduz AUC e Cmax de tofacitinib em 84% e 74%, respectivamente.

A probabilidade de nervos inibidores de isoenzyme CYP2C19 ou P-glycoprotein no pharmacokinetics de tofacitinib é pequena.

O uso simultâneo de tacrolimus (um nervo inibidor débil de isoenzyme CYP3A4) aumenta o AUC de tofacitinib em 21% e reduz Cmax em 9%. O uso simultâneo de cyclosporine (um nervo inibidor moderado de isoenzyme CYP3A4) aumenta o AUC de tofacitinib em 73% e reduz Cmax em 17%. Múltipla aplicação simultânea de tofacitinib e immunosuppressants potente em pacientes com a artrite reumatóide não foi estudada.

O uso simultâneo com methotrexate (15-25 mgs methotrexate uma vez por semana) não afeta o pharmacokinetics de tofacitinib.

As interações nas quais tofacitinib afeta o pharmacokinetics de outras drogas

Em vitro os estudos mostraram que tofacitinib no momento de concentrações que são até mais de 150 vezes mais altas do que Cmax, estabelecido com as dosagens terapêuticas recomendadas, não inibe substancialmente ou induz a atividade das drogas principais metabolizadas por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Estes resultados foram confirmados por em estudos vitro das interações medicamentosas, que não mostraram nenhuma modificação no pharmacokinetics de midazolam, um substrate altamente seletivo de CYP3A4 isoenzyme, quando usado simultaneamente com tofacitinib. Em dados vitro mostraram que a capacidade de tofacitinib no momento de concentrações terapêuticas para inibir transportadoras como P-glycoprotein, anionic orgânico ou transportadoras cationic, é muito baixa.

O uso simultâneo com tofacitinib não afetou o pharmacokinetics de contraceptivos orais, levonorgestrel e ethinyl estradiol em mulheres sãs. O uso simultâneo de tofacitinib com methotrexate em uma dose de 15-25 mgs uma vez por semana reduziu o AUC e os valores de Cmax do methotrexate em 10 e 13%, respectivamente. Estas modificações no pharmacokinetics de methotrexate não necessitaram o ajuste de dose ou a seleção de doses individuais de methotrexate.

Em pacientes com a artrite reumatóide, o despejo de tofacitinib não se modificou dentro de algum tempo. Isto indica que tofacitinib não afeta a atividade de CYP isoenzymes em pacientes com a artrite reumatóide. Assim, é improvável que a aplicação simultânea de substrates de CYP isoenzymes com tofacitinib leve a um aumento clinicamente significante no seu metabolismo em pacientes com a artrite reumatóide. A recepção de acompanhador de tofacitinib não afetou o pharmacokinetics de metformin, indicando que tofacitinib não toca a transportadora de cations orgânico (OCT2) em voluntários sãos.

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Nervos inibidores fortes de CYP3A4

A exposição tofacitinib aumenta com o seu uso combinado com nervos inibidores fortes de CYP3A4 (eg ketonazole).

Nervos inibidores moderados de CYP3A4 e nervos inibidores fortes de CYP2C19

A exposição tofacitinib aumenta com o seu uso de acompanhador com drogas que são tanto nervos inibidores moderados de CYP3A4 como nervos inibidores fortes de CYP2C19 (eg, fluconazole).

Indutores fortes CYP3A4

A exposição tofacitinib diminui quando é usada em conjunto com inducers CYP3A4 forte (eg rifampicin).

Drogas imunossupressoras

Há um risco do aditivo immunodepression no uso combinado de tofacitinib e immunosuppressants forte (eg azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). O uso combinado de múltiplas doses de tofacitinib e immunosuppressants forte em pacientes com a artrite reumatóide não foi estudado. Não se recomenda usar tofacitinib na combinação com BVP biológico ou immunosuppressants forte, como azathioprine e cyclosporine.

Dose excessiva

A experiência de uma dose excessiva com o uso de tofacitinib ausenta-se.

O tratamento é sintomático e sustentador. Em caso de uma dose excessiva, recomenda-se que o paciente seja controlado para sinais e sintomas de reações não desejadas. Se as reações não desejadas desenvolverem, se apropriarem da terapia deve ser prescrito. Não há antídoto específico.

Os dados sobre o pharmacokinetics em voluntários sãos que receberam doses únicas até 100 mgs indicam que aproximadamente 95% da dose administrada são excretados dentro de 24 horas.

Vias de administração

No interior.

Medidas por precaução

Infecções sérias

Em pacientes com a artrite reumatóide que recebe immunomodulators, inclusive agentes biológicos e tofacitinib, sério e, em alguns casos, infecções mortais causadas pelo bacteriano, mycobacterial, os agentes patogênicos oportunistas fungosos, virais ou outros foram observados. As infecções sérias mais frequentes observadas com o uso de tofacitinib incluem a pneumonia, a inflamação do tecido subcutâneo, o herpes zoster e a infecção de aparelho urinário. Das infecções oportunistas com o uso de tofacitinib, os casos da tuberculose e outras infecções mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, cascalho com vária dermatite, infecção de CMV e poliomavirus (vírus de BK) infecção foram observados. Alguns pacientes informaram doenças disseminadas, muitas vezes com o uso simultâneo de immunosuppressants (methotrexate ou GCS), que em si mesmos e além da doença subjacente - a artrite reumatóide - pode predispor ao desenvolvimento de infecções. Também é possível cair doente de outras infecções sérias que não foram documentadas em estudos clínicos (eg, histoplasmosis, coccidiomycosis e listeriosis).

Tofacitinib não deve ser usado em pacientes com a infecção ativa, inclusive a infecção local. Antes tofacitinib, o risco / a proporção de benefício de pacientes com uma infecção crônica ou periódica deve ser avaliada, depois do contato com um paciente de tuberculose com uma história da infecção grave ou oportunista, em pacientes que viveram ou recentemente visitaram áreas endêmicas da tuberculose ou mycoses, e em pacientes com uma predisposição para a infecção. Os pacientes devem ser estreitamente controlados para sinais e sintomas da infecção durante e depois da terapia com tofacitinib.

Tofacitinib deve ser temporariamente descontinuado se o paciente cair doente de uma infecção séria, uma infecção oportunista ou sepsia, até que a condição do paciente seja estabelecida. Quando uma nova infecção se desenvolve com o uso de tofacitinib, o paciente é sujeito a um exame diagnóstico rápido e completo semelhante a um paciente que sofre do imunodeficiência. A nomeação da antibioticoterapia apropriada, bem como observação dinâmica cuidadosa, é mostrada.

Desde que os pacientes idosos normalmente têm uma incidência mais alta da infecção, a prudência também é necessária em tais casos.

Tuberculose

Antes de aplicar-se tofacitinib, um cheque deve ser executado para sinais da infecção de tuberculose latente ou ativa.

Antes da terapia que começa com tofacitinib em pacientes com a tuberculose latente ou ativa na história, a ausência da confirmação de um curso adequado da terapia antituberculosa, bem como em pacientes com um resultado negativo do estudo da tuberculose latente, mas a presença de fatores de risco da infecção de tuberculose, a terapia de antituberculose apropriada deve ser conduzida. Quando decidir se conduzir a terapia de antituberculose em cada paciente individual é recomendado a consultar-se com um especialista TB.

Os pacientes devem ser estreitamente controlados para o desenvolvimento de sinais da tuberculose, inclusive pacientes com a tuberculose de latência negativa antes de iniciar terapia.

A incidência da tuberculose na aplicação de tofacitinib dentro do programa de desenvolvimento clínico mundial foi 0.1-0.2%. Os pacientes com a tuberculose latente antes da terapia com tofacitinib são sujeitos ao padrão antimycobacterial a terapia.

Reativação de infecções virais

A reativação de infecções virais é descrita na aplicação da terapia com BPD. Os casos da reativação do vírus do herpes (eg herpes zoster) também são descritos em estudos clínicos de tofacitinib. O efeito de tofacitinib na reativação da hepatite viral crônica é desconhecido. Os pacientes com um resultado de prova positivo da hepatite B e C foram excluídos de estudos clínicos. Antes que a terapia inicial com tofacitinib, que protege para a presença da hepatite viral deve ser executada.

Doenças malignas e lymphoproliferative (com a exceção de cancro de pele de não-melanoma (FCNM)

Há uma possibilidade que tofacitinib afete a proteção do corpo de neoplasmas malignos. O efeito da terapia com tofacitinib no desenvolvimento e o curso de neoplasmas malignos é desconhecido, contudo, em pesquisas clínicas, os casos do desenvolvimento de tumores malignos foram registrados.

Em pacientes tratados com tofacitinib, os casos do linfoma foram informados. Embora os pacientes com a artrite reumatóide, especialmente aqueles com uma forma altamente ativa da doença, tenham um risco mais alto (várias vezes mais alto) do linfoma do que a população geral, o papel da inibição de JAK, se algum houver, no desenvolvimento do linfoma é desconhecido.

PKNM. Os casos do desenvolvimento de FCNM em pacientes que recebem terapia com tofacitinib foram informados. Recomenda-se conduzir o exame de pele periódico em pacientes com um risco aumentado do cancro de pele que se desenvolve.

Casos de perfuração do tratado digestivo

Em estudos clínicos de pacientes com a artrite reumatóide, os casos da perfuração do tratado gastrintestinal foram descritos, embora o papel da inibição de JAK nestes fenômenos seja desconhecido. Tais casos foram principalmente descritos como diverticulum perfuração, peritonite, abcesso abdominal e apendicite. Todos os pacientes que desenvolveram a perfuração do tratado gastrintestinal receberam a terapia de acompanhador com NSAIDs e / ou SCS. A contribuição relativa da terapia de acompanhador e o uso de tofacitinib no desenvolvimento da perfuração do tratado gastrintestinal são desconhecidos.

Tofacitinib deve ser usado com a prudência em pacientes com um risco aumentado da perfuração do tratado gastrintestinal (por exemplo, em pacientes com uma história de diverticulitis). Os pacientes com novos sintomas da parte do tratado gastrintestinal são sujeitos ao exame imediato da primeira detecção da perfuração do tratado gastrintestinal.

Indicadores de laboratório

Lymphocytes: os casos da redução no número de lymphocytes a <500 células / mm3 associaram-se com um aumento na frequência de infecções sérias que necessitaram a terapia. Não se recomenda começar a terapia com tofacitinib em pacientes com um número baixo de lymphocytes (isto é <500 células / mm3). Se o paciente tenha confirmado uma redução no número absoluto de lymphocytes a um nível de <500 células / mm3, o tratamento com a droga tofacitinib não é recomendado. O número de lymphocytes deve ser controlado na base e logo cada 3 meses.

Neutrophils: o tratamento com tofacitinib foi acompanhado por um aumento na incidência de neutropenia (<2000 células / mm3) comparado com o placebo. O tratamento com tofacitinib de pacientes com uma concentração neutrophil baixa (o número absoluto de neutrophils (ACHP) <1000 células / mm3) não é recomendado. Em pacientes com uma redução segurada em AFN a 500-1000 células / mm3, uma dose de tofacitinib deve ser reduzida ou o tratamento descontinuado até a concentração de ACH> 1000 células / mm3. Em pacientes com ACHN inveterado <500 células / mm3 tratamento não é recomendado. O nível de neutrophils deve ser controlado na base e depois de 4-8 semanas da terapia, e logo cada 3 meses.

Hemoglobina: não se recomenda começar a terapia com tofacitinib em pacientes com a hemoglobina baixa (<9 g / dl). O tratamento com tofacitinib deve ser descontinuado em pacientes com um nível de hemoglobina <8 g / dL, ou com uma redução no nível de hemoglobina por 2 g / dL ou mais no contexto do tratamento. A hemoglobina deve ser controlada na etapa inicial da terapia, depois de 4-8 semanas da terapia, e logo cada 3 meses.

Lipídios: o tratamento com tofacitinib é acompanhado por um aumento no nível de lipídios de sangue - colesterol total, colesterol de LDL e colesterol HDL. O efeito máximo era normalmente observado dentro de 6 semanas. A avaliação de parâmetros de lipídio deve ser executada depois aproximadamente 4-8 semanas depois da iniciação da terapia. O uso de statins em pacientes com uma concentração aumentada de colesterol total e colesterol LDL no contexto da terapia com tofacitinib permite realizar a base.

Vacinação

A informação sobre a resposta a vacinação ou transmissão secundária da infecção administrando vacinas vivas a pacientes que recebem tofacitinib não está disponível até agora. Não administre vacinas vivas ao mesmo tempo como tofacitinib. Recomenda-se que antes da partida de tofacitinib, todos os pacientes sofram a imunização necessária conforme recomendações de vacinação atuais.

Pacientes com função renal prejudicada

Em estudos clínicos, o tofacitinib não foi estudado em pacientes com a base Cl creatinine <40 mL / minuto (utilização calculada da fórmula de Cockcroft-Gault) (ver "Contra-indicações").

Influência na capacidade de dirigir um carro e outros mecanismos complexos. Os estudos dos efeitos de tofacitinib na capacidade de dirigir e trabalhar com o maquinismo não foram executados.

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Infecções graves

Há relatórios do severo e, em alguns casos, infecções mortais causadas por bacteriano, mycobacterial, agentes patogênicos oportunistas fungosos, virais ou outros invasivos, em pacientes com a artrite reumatóide que recebe tofacitinib. As mais comuns das infecções sérias foram a pneumonia, a celulite, o cascalho e a infecção de aparelho urinário (ver "Efeitos de lado"). Das infecções oportunistas associadas com o uso de tofacitinib, houve casos da tuberculose e outras infecções mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatite zoster, infecção de CMV e infecção de vírus BK. Em alguns pacientes, a doença foi mais provável no disseminado do que a forma local, e muitas vezes com o uso de acompanhador de immunosuppressants, como methotrexate ou GCS. Outras infecções sérias que não foram informadas em pesquisas clínicas (eg, histoplasmosis, coccidioidomycosis, e listeriosis) também podem aparecer.

Deve ser excluído o uso de tofacitinib em pacientes com a infecção grave ativa, inclusive formas localizadas. O risco / proporção de benefício deve ser avaliado antes de começar o uso de tofacitinib em pacientes abaixo das seguintes condições:

- presença de infecção crônica ou periódica;

- o risco de contágio com tuberculose;

- uma história de infecção grave ou oportunista;

- vida ou viagem em uma região endêmica para tuberculose ou mycoses;

- uma predisposição para as acima mencionadas infecções.

Durante e depois do tratamento com tofacitinib, os pacientes devem ser cuidadosamente controlados para sinais e sintomas da infecção. O tratamento com tofacitinib deve ser descontinuado com o desenvolvimento de infecção grave, infecção oportunista ou sepsia. Se uma nova infecção se desenvolver durante o tratamento com tofacitinib, um exame diagnóstico urgente e completo deve ser executado, a terapia antimicrobial apropriada deve ser prescrita e o paciente cuidadosamente controlado.

Tuberculose

Antes da nomeação de tofacitinib, os pacientes devem ser examinados e testados para a tuberculose latente ou ativa.

A terapia de antituberculose deve ser prescrita antes da nomeação de tofacitinib em pacientes com uma forma latente ou ativa da tuberculose na história que não receberam um curso adequado próprio do tratamento, bem como em pacientes com uma reação negativa à tuberculose latente, mas quem têm fatores de risco da infecção de tuberculose. Para decidir a nomeação da terapia de antituberculose em um determinado paciente, recomenda-se consultar um especialista com a experiência no tratamento da tuberculose.

É necessário controlar estreitamente a aparência de sinais e os sintomas da tuberculose em pacientes, inclusive aqueles que antes da partida do tratamento tinham testes negativos da forma latente da infecção de tuberculose. Os pacientes com uma forma latente da tuberculose antes da nomeação de tofacitinib devem sofrer um curso do padrão antimycobacterial terapia.

Reativação viral

Em estudos clínicos usando tofacitinib, os casos da reativação viral foram observados, inclusive a reativação do vírus do herpes (eg, herpes zoster). O efeito de tofacitinib na reativação da hepatite viral crônica é desconhecido. Os pacientes com uma amostra positiva da hepatite B ou C foram excluídos de pesquisas clínicas. Antes que a terapia inicial com tofacitinib, segundo as linhas guias clínicas, que protegem para a presença da hepatite viral deve ser executada. Em pacientes que recebem tofacitinib, o risco do desenvolvimento do herpes zoster é aumentado, e este risco parece ser mais alto em pacientes que recebem tofacitinib no Japão.

Doenças malignas e lymphoproliferative

O risco / a proporção de benefício de tofacitinib deve considerar-se antes de iniciar terapia em pacientes com um neoplasma maligno conhecido (com a exceção do cancro de pele com sucesso tratado que não se associa com o melanoma) ou a terapia que continua com tofacitinib em pacientes com a malignidade promovida. Em estudos clínicos de tofacitinib, houve casos do desenvolvimento de neoplasmas malignos (ver "Efeitos de lado").

Em sete pesquisas clínicas controladas que implicam pacientes com a artrite reumatóide, 11 casos de tumores sólidos e 1 caso do linfoma foram diagnosticados em 3328 pacientes que receberam tofacitinib na combinação com ou sem ou com ou sem DMARD durante os 12 primeiros meses da observação, comparada com 0 casos de tumores sólidos e 0 Linfoma de casos em 809 pacientes que receberam um placebo na combinação com ou sem BPD. Os casos de linfoma e tumores sólidos também foram observados em provas extensas prolongadas que implicam pacientes com a artrite reumatóide que recebe tofacitinib.

Nos ensaios controlados da fase 2B com duas ou mais doses em pacientes com uma entrada de droga constante depois da transplantação de rim, cada terapia de indução de recepção com basiliximab, grandes doses de GCS e preparações ácidas mycophenolic, pós-transplanta-se a doença lymphoproliferative associada com o vírus de Epstein-Barr foi observada. Tais casos foram observados em 5 de 218 pacientes que recebem tofacitinib (2.3%), comparados com 0 de 111 pacientes que recebem cyclosporine.

Em pacientes que recebem tofacitinib, os casos do cancro de pele que não se associam com o melanoma são observados. Para pacientes com um risco aumentado do cancro de pele que se desenvolve, o exame periódico da pele é recomendado.

Perfuração do tratado gastrintestinal

Em estudos clínicos usando tofacitinib em pacientes com a artrite reumatóide, houve casos da perfuração do tratado gastrintestinal, mas o papel da inibição de JAK kinases nestes casos é desconhecido.

A cautela deve ser tida usando tofacitinib em pacientes no risco aumentado da perfuração gastrintestinal (eg, pacientes com uma história de diverticulitis). Os pacientes com sintomas abdominais recentemente identificados devem ser urgentemente examinados sobre a primeira identificação da perfuração gastrintestinal (também ver "Efeitos de lado").

Desvios de indicadores de laboratório

Lymphopenia. O tratamento com tofacitinib associou-se com lymphocytosis, que começa no primeiro mês do uso, e foi acompanhado por uma redução consistente no número absoluto de lymphocytes em baixo da norma em aproximadamente 10% dentro de 12 meses da terapia. O número de lymphocytes menos de 500 células / mm3 associou-se com uma incidência mais alta de infecções tratadas e graves.

Deve ser excluído o uso de tofacitinib em pacientes com um número baixo de lymphocytes (isto é <500 células / mm3). Não é recomendado tratamento com tofacitinib em pacientes com um número absoluto inveterado de lymphocytes <500 células / mm3.

O controle do número de lymphocytes deve ser executado no início do tratamento e cada 3 meses da terapia.

Neutropenia. O tratamento com tofacitinib associou-se com um aumento no número de casos do desenvolvimento de neutropenia (<2000 células / mm3) comparado com o placebo.

Deve ser excluído o uso de tofacitinib em pacientes com um número baixo de neutrophils (isto é, com um número absoluto de neutrophils <1000 células / mm3). Os pacientes que desenvolveram neutropenia persistente com uma quantidade neutrophil absoluta de 500-1000 células / mm3 devem descontinuar o uso de tofacitinib até que o número absoluto de neutrophils seja restituído> 1,000 células / mm3. Não é recomendado o tratamento com tofacitinib em pacientes com uma conta neutrophil absoluta de <500 células / mm3.

O controle do número de neutrophils deve ser executado no início do tratamento, depois de 4-8 semanas e cada 3 meses do começo da terapia.

Anemia. Tofacitinib deve ser evitado em pacientes com níveis de hemoglobina baixos (isto é <9 g / dl). O tratamento com tofacitinib deve ser parado em pacientes cujos níveis de hemoglobina caíram a <8 g / dL ou caíram em mais de 2 g / dL durante o tratamento.

É necessário determinar o nível da hemoglobina antes do tratamento, 4-8 semanas depois da partida do tratamento e cada 3 meses no futuro.

Nível aumentado de enzimas hepatic

O tratamento com tofacitinib associou-se com um aumento na incidência de níveis de enzima hepatic elevados comparados com o placebo. A maioria destas anormalidades surgiram em estudos usando a terapia de fundo para BPH (principalmente methotrexate).

Para identificar o dano de droga potencial ao fígado, a monitorização regular de parâmetros de fígado e o estudo urgente de casos da elevação de níveis de enzima hepatic são recomendados. Se se supuser que o dano hepático ocorreu em consequência do uso de drogas, a nomeação de tofacitinib deve ser suspensa até a eliminação deste diagnóstico.

Aumento em níveis de lipídio

O tratamento com tofacitinib associou-se com um aumento em parâmetros de lipídio, como colesterol total, colesterol de LDL e colesterol HDL. Os efeitos máximos eram normalmente observados dentro de 6 semanas. O efeito de parâmetros de lipídio crescentes em morbidez cardiovascular e mortalidade não é estabelecido.

A avaliação de parâmetros de lipídio deve ser executada aproximadamente 4-8 semanas depois da iniciação da terapia com tofacitinib.

Para controlar hyperlipidemia, o paciente deve ser conduzido segundo as linhas guias clínicas (eg Programa de educação Nacional do Colesterol, NCEP).

Vacinação

Não há dados sobre a resposta a vacinação ou transmissão secundária da infecção usando vacinas vivas em pacientes que recebem tofacitinib. O uso simultâneo de vacinas vivas e tofacitinib deve ser evitado. Antes da iniciação da terapia com tofacitinib, as vacinações necessárias devem ser executadas conforme as instruções de imunização atuais.

Instruções especiais

Desde que as pastilhas cobertas do filme contêm a lactose, são contra-indicados em indivíduos com deficiência lactase, intolerância de lactose, glicose-galactose malabsorption.