Instrução de uso: Tacrolimus (Tacrolimusum)

Grupo farmacológico

Drogas imunossupressoras

CAS104987-11-3

gravidez e lactação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Farmacoterapia

Tacrolimus ata à proteína cytosolic (FKBP12), que é responsável pela acumulação intracelular da droga. FKVP12-tacrolimus complexo especificamente e competitivamente interagindo calcineurin inibe-o, que leva a inibição dependente do cálcio de caminhos de transdução de sinal de T-célula e prevenção da transcrição de um grupo discreto de genes lymphokine. Suprime a formação de cytotoxic lymphocytes, que são principalmente responsáveis pela rejeição de enxerto, reduz a ativação de T-célula, a proliferação de B-célula de dependente de T-ajudante e a formação de lymphokines (como interleukins-2 e 3 e interferon gama), expressão do receptor interleukin-2.

Pharmacokinetics

Absorto principalmente do tratado gastrintestinal superior. O regime de alimentação com o conteúdo de gordura moderado reduz a tarifa e o grau da absorção, reduz AUC em 27% e Cmax em 50%, Tmax de aumentos em 173%. A isolação do bile não afeta a absorção. TCmax - 1-3 horas. Em alguns pacientes, a droga absorve-se continuamente para um longo período do tempo, conseguindo um nível relativo do perfil absorvente. TCss - 3 dias depois de administração oral de 0.3 mgs / quilograma / dia em pacientes com transplante de fígado. Há uma correlação pronunciada entre AUC e Cmin no sangue para conseguir Css. A distribuição depois da administração intravenosa da droga é biphasic. Muito associado com glóbulos vermelhos. A proporção da distribuição no sangue inteiro de concentrações plásmicas é 20:1. ligação com proteína - 98.8% (principalmente com albumina de soro e alpha-1-acid glycoprotein). Largamente distribuído no corpo. Distribuição de volume no plasma - 1300 litros, em sangue inteiro - 47.6 litros. O despejo total (por concentração em sangue inteiro) - uma média de 2.25 l / h; em pacientes adultos com um fígado e transplante de rim - 4.1 litros / h e 6.7 l / h, respectivamente. Em crianças com um transplante de fígado, o despejo total é 2 vezes mais alto do que em pacientes adultos com um transplante de fígado. Metaboliza-se basicamente no fígado com a participação de CYP3A4 com a formação de 8 metabolites, um dos quais tem a atividade imunossupressora significante. T1 / 2 de sangue inteiro - aproximadamente 43 horas; em pacientes adultos e crianças com transplantação de fígado - 11.7 horas e 12.4 horas, respectivamente, em pacientes adultos com um transplante de rim - 15.6 horas. Depois IV e administração oral, excreta-se principalmente com fezes, 2% excreta-se na urina. Menos de 1% expõe-se inalterado.

Indicações

Prevenção e tratamento de rejeição de fígado, rim e coração allograft, incl. resistente a regimes padrão de terapia imunossupressora.

Contra-indicações

Hipersensibilidade (inclusive macrolides e polyoxyethylated hydrogenated óleo de castor (HCO-60)).

Dosagem

No interior e em / em. A dose seleciona-se individualmente, dependendo dos resultados de controlar a concentração da droga no sangue.

No interior: a dose diária dividiu-se em 2 doses (manhã e tarde). As cápsulas devem tomar-se imediatamente depois de retirá-los da embalagem blister, jejum ou 1 hora antes ou 2-3 horas depois que a ingestão, trago inteiro, espremeu com o líquido (preferivelmente água) ou se necessário, os conteúdos das cápsulas podem dissolver-se na água e injetar-se por um tubo nasogastric.

Não se recomenda entrar em uma corrente! Uso soluções só claras e sem cor. Em / no gotejamento (5 mgs / ml se diluíram com solução de dextrose de 5% ou solução de NaCl de 0.9%). A concentração da solução de infusão deve variar entre 0.004-0.1 mgs / ml. O volume total de infusões durante 24 horas é 20-500 ml.

Transplantação de fígado.

immunosuppression primário em adultos: oral - 0.1-0.2 mgs / quilograma / dia. A droga deve começar-se 12 horas depois que a operação conclui-se. Se a condição do paciente não permitir tomar a droga no interior, IV infusão está 0.01-0.05 mgs / quilograma / dia durante 24 horas. immunosuppression primário em crianças: oral - 0.3 mgs / quilograma / dia. Se a condição do paciente não permite tomar a droga no interior, IV infusão - 0.05 mgs / quilograma / dia durante 24 horas.

Terapia sustentadora em adultos e crianças: a dose reduz-se normalmente; em alguns casos, o tacrolimus pode usar-se como uma monoterapia básica (o cancelamento do acompanhador drogas imunossupressoras). Melhorando a condição do paciente depois que a transplantação pode alterar o pharmacokinetics de tacrolimus, que pode necessitar o ajuste de dose. As crianças normalmente precisam de doses de 1.5-2 vezes a dose de adultos.

Tratamento de reações de rejeição em adultos e crianças: as doses mais altas de tacrolimus devem usar-se na combinação com SCS e os cursos curtos do monofônico / anticorpos policlônicos. Em caso de sinais da toxicidade, pode ser necessário reduzir a dose de tacrolimus.

Transplantação de rim.

immunosuppression primário em adultos: os pacientes que não sofrem a terapia básica (destinado para a estimulação da produção de anticorpos) oralmente - 0.3 mgs / quilograma / dia. A droga deve começar-se aproximadamente 24 horas depois que a operação conclui-se.

Pacientes que recebem terapia básica no interior - 0.2 mgs / quilograma / dia. Se a condição do paciente não permite tomar a droga no interior, IV gotejamento - 0,05-0,1 mgs / quilograma / dia durante 24 horas.

immunosuppression primário em crianças: antes de cirurgia - no interior em 0.15 mgs / quilograma. Depois da operação - os iv gotejam 0,075-0,1 mgs / quilograma / dia durante 24 horas com a transição à entrada oral de 0.3 mgs / quilograma / dia.

Terapia sustentadora em adultos e crianças: a dose reduz-se normalmente; em alguns casos, o tacrolimus pode usar-se como uma monoterapia básica (o cancelamento do acompanhador drogas imunossupressoras). Melhorando a condição do paciente depois que a transplantação pode alterar o pharmacokinetics de tacrolimus, que pode necessitar o ajuste de dose. A dose seleciona-se individualmente, conforme os resultados da avaliação clínica do processo de rejeição e o tolerability da droga. Se os sinais clínicos da rejeição são óbvios, consideram a modificação do regime da terapia imunossupressora.

Tratamento de reações de rejeição em adultos e crianças: as doses mais altas de tacrolimus devem usar-se na combinação com SCS e os cursos curtos do monofônico / anticorpos policlônicos. Em caso de sinais da toxicidade, pode ser necessário reduzir a dose de tacrolimus.

Reação de rejeição de um transplante de coração.

Terapia inicial de reação de rejeição: oral - 0.3 mgs / quilograma / dia. Se a condição clínica do paciente não lhe permite tome a droga no interior, IV infusão - 0.05 mgs / quilograma / dia durante 24 horas.

Os pacientes com o prejuízo hepatic severo podem necessitar uma redução de dose; com CRF, nenhum ajuste de dose se necessita, contudo, devido à presença da ação nephrotoxic em tacrolimus, recomenda-se que a função de rim se controle cuidadosamente (inclusive o soro creatinine, QC e diuresis).

Transferência com cyclosporine: o tratamento deve começar-se depois da determinação da concentração de cyclosporine no plasma de sangue e o estado clínico do paciente. O uso da droga deve pospor-se se houver uma concentração aumentada de cyclosporine. Na prática, o tratamento começa-se 12-24 h depois da cessação de cyclosporine. A terapia começa com a dose oral inicial recomendada para immunosuppression primário em um allograft específico (em adultos e crianças).

Efeito de lado

Muito muitas vezes (mais do que 1/10); muitas vezes (mais do que 1/100 e menos do que 1/10); não muitas vezes (mais do que 1/1000 e menos do que 1/100); raramente (mais do que 1/10000 e menos do que 1/1000); muito raramente (menos do que 1/10000, inclusive casos únicos).

Da parte do CAS: muito muitas vezes - pressão de sangue aumentada, muitas vezes - pressão de sangue que abaixa, tachycardia, arrhythmias, desordens de condução, thromboembolism, ischemia, angina, doença vascular; não muitas vezes - modifica-se no ECG, ataque de coração, CH, choque, myocardial hipertroféu, detenção cardíaca.

Do sistema digestivo: muito muitas vezes - diarreia, náusea, vomitando; muitas vezes - uma violação da função do tratado gastrintestinal (inclusive a dispepsia), aumentou a atividade de enzimas "de fígado", dor abdominal, constipação, modificações em peso corporal, anorexia, inflamação e úlceras do tratado gastrintestinal, icterícia, disfunção do tratado biliar e vesícula biliar; não muitas vezes - ascites, obstrução intestinal, hepatotoxicity, pancreatitis; raramente - insuficiência hepática.

Do hemopoiesis: muitas vezes - anemia, leukopenia, thrombocytopenia, hemorragia, leukocytosis, desordens de coagulação sanguínea; não muitas vezes - supressão de hemopoiesis, incl. pancytopenia, thrombotic microangiopathy.

Do lado de função urinária: muito muitas vezes - uma violação de função de rim (inclusive hypercreatininaemia); muitas vezes - dano de tecido renal, fracasso de rim; não muitas vezes - proteinuria.

Do lado de metabolismo: muito muitas vezes - hiperglicemia, hyperkalemia, hiperglicemia; muitas vezes - hypomagnesemia, hyperlipidemia, hypophosphatemia, hypokalemia, hyperuricemia, hypocalcemia, acidose, hyponatremia, hypovolemia, desidratação; não muitas vezes - hypoproteinuria, hyperphosphatemia, amylase aumentado, hipoglicemia.

Do lado do sistema musculoskeletal: muitas vezes - convulsões; não muitas vezes - myasthenia gravis, artrite.

Do sistema nervoso e órgãos sensoriais: muito muitas vezes - tremor, dor de cabeça, insônia; muitas vezes o dysesthesia (inclusive paresthesia), perturbações visuais, confusão, depressão, vertigem, agitação, neuropathy, convulsões, ataxia, psicose, inquietude, nervosidade, perturbação de sono, prejudicou consciência, labilidade emocional, alucinações, ouvindo o prejuízo, a violação do pensamento, encefalopatia; não muitas vezes - aumentou pressão intracranial, doenças de olho, amnésia, cataratas, desordens de discurso, paralisia, coma, surdez; muito raramente - cegueira.

Da parte do sistema respiratório: muitas vezes - violação de respirar (inclusive a brevidade da respiração), pleural efusão; não muitas vezes - atelectasis dos pulmões, bronchospasm.

Da pele: muitas vezes - coceira, alopecia, borbulha, sudação, acne, fotosensibilidade; não muitas vezes - hirsutism; raramente - a síndrome de Lyell; muito raramente - síndrome de Stevens-Johnson.

Outro: muito muitas vezes - dor localizada (inclusive arthralgia); muitas vezes - febre, o edema periférico, asthenia, prejudicou a urinação; não muitas vezes - inchação do genitals e vaginitis em mulheres.

Neoplasmas: o desenvolvimento de tumores benignos e malignos, incl. associou-se com o vírus de Epstein-Barr, lymphoproliferative cancro de pele e doenças.

Reações alérgicas e anafilácticas.

Desenvolvimento de doenças virais, bacterianas, fungosas e protozoal; pioramento do curso de doenças contagiosas anteriormente diagnosticadas.

Em casos raros, houve um desenvolvimento de hipertroféu ventricular ou hipertroféu do interventricular septum, registrado como cardiomyopathy, principalmente em crianças. Os fatores de risco preexistem a doença de coração, o uso de GCS, hipertensão arterial, prejudicou renal ou função de hepatic, infecção, hiperhidratação, avolumando-se.

Em caso da contingência / a ou injeção perivascular, a irritação pode ocorrer no sítio da administração.

Quando administrado oralmente, a incidência de efeitos de lado é mais baixa do que com o / na introdução.

Dose excessiva

Sintomas: o tremor, dor de cabeça, náusea, vômito, infecção, urticária, letargia, aumentou a concentração de nitrogênio de ureia de sangue e hypercreatininaemia, aumentou a atividade ALT.

Tratamento: sintomático; depois de administração oral - lavagem do estômago e / ou toma adsorbents (carvão vegetal ativado). Não há antídoto específico. Devido ao alto peso molecular, solubilidade pobre na união de água e alta com glóbulos vermelhos e proteína plásmica, não se espera que a diálise seja eficaz. Em pacientes individuais (com uma muito alta concentração da droga no plasma de sangue), os hemofiltration e diafiltration foram eficazes, reduzindo as concentrações tóxicas da droga. A experiência clínica da gestão de dose excessiva limita-se.

Participação

A entrada simultânea de substâncias que inibem ou induzem CYP3A4 pode afetar o metabolismo de tacrolimus, e consequentemente reduzir ou aumentar a concentração de tacrolimus no plasma de sangue.

Pode afetar o metabolismo de drogas metabolizadas por CYP3A4 (inclusive cortisona, testosterona).

Devido ao alto grau da atadura à proteína tacrolimus, a interação com outras drogas com a alta afinidade para a proteína de sangue (inclusive NSAIDs, anticoágulos orais e agentes hypoglycemic da administração oral) é possível.

A recepção simultânea de neuro-e drogas nephrotoxic (inclusive aminoglycosides, os nervos inibidores do gyrase, vancomycin, co-trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) aumenta o risco de neuro-e nephrotoxicity.

O risco de desenvolver aumentos de hyperkalemia com o uso simultâneo com K + e diuréticos dispensam o potássio (inclusive amiloride, triamterene, spironolactone).

É necessário evitar a introdução de vacinas atenuadas vivas no contexto da terapia tacrolimus (possivelmente reduzindo a eficácia de vacinas).

Aumente a concentração de tacrolimus no plasma de sangue (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, nicardipine, erythromycin, clarithromycin, josamycin, nervos inibidores de procaçoada de VIH, danazol, ethinyl estradiol, omeprazole, BCCC (incl. diltiazem), nefazodone, suco de toranja.

Reduza a concentração de tacrolimus no plasma de sangue (pode necessitar a correção da sua dose): rifampicin, phenytoin, fenobarbital, o valor de São João.

Tacrolimus aumenta a concentração de phenytoin no plasma de sangue.

Methylprednisolone pode aumentar ou reduzir a concentração de tacrolimus.

Os Amphotericin B, ibuprofen aumentam o risco de desenvolver tacrolimus nephrotoxicity.

Aumentos T1 / 2 cyclosporine, com o aumento possível em efeitos tóxicos. Não se recomenda a administração simultânea de cyclosporine e tacrolimus em pacientes que anteriormente receberam cyclosporine. É aconselhável usar a prudência transferindo pacientes de cyclosporine à terapia tacrolimus (um controle da concentração de cyclosporin é necessário).

Iniba o metabolismo de tacrolimus: bromocriptine, cortisona, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenitoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, tamoxifen, oleandomycin, verapamil.

Metabolismo tacrolimus induzido: carbamazepine, metamizole, isoniazid.

Pode afetar o metabolismo de contraceptivos orais (os métodos alternativos da contracepção devem usar-se).

É necessário evitar o uso conjunto do concentrado reconstituído de infusões com outras drogas que modificam o pH da solução (inclusive acyclovir e ganciclovir). no meio alcalino o tacrolimus não é estável.

Instruções especiais

Recomendações para realizar a concentração necessária da droga no total no sangue: no primeiro período posoperativo, Cmin tacrolimus deve controlar-se no sangue inteiro. Quando administrado oralmente para determinar Cmin, as amostras de sangue devem obter-se 12 horas depois de tomar tacrolimus, imediatamente antes da seguinte dose. A frequência do controle de Cmin depende da necessidade clínica. Como tacrolimus tem um despejo baixo, a correção do regime de dosagem pode tomar vários dias até que as modificações na concentração da droga no sangue fiquem evidentes. Cmin deve controlar-se 2 vezes por semana durante o primeiro período de pós-transplante e logo periodicamente durante a terapia de manutenção. Também é necessário controlar Cmin depois de modificar a dose, regime imunossupressor, ou depois de compartilhar com drogas que podem afetar concentrações tacrolimus no sangue inteiro. Os resultados da análise de estudos clínicos sugerem que o tratamento bem sucedido se realiza em Cmin em baixo de 20 ng / ml.

Na prática clínica, durante o primeiro período de pós-transplante, Cmin no sangue inteiro foi 5-20 ng / ml em recipientes de transplante de fígado e 10-20 ng / ml em pacientes com um transplante de rim. Por isso, no decorrer da terapia de manutenção, a concentração de droga no sangue deve ser 5-15 ng / ml no fígado e rim transplantam recipientes.

O desenvolvimento de doenças lymphoproliferative associadas com o Vírus de Epstein-Barr (EBV) observou-se, que pode causar-se por immunosuppression excessivo antes do uso desta droga. Transferindo para a terapia tacrolimus, o acompanhador anti-lymphocytic terapia é contra-indicado. As crianças EBV-negativas menos de 2 anos da idade têm um risco aumentado de cair doente de doenças lymphoproliferative (antes que o tratamento, a definição serological de EBV seja necessária).

Penetra a placenta e excreta-se no leite de peito. A segurança do uso em mulheres grávidas não se estabelece, então não prescreva a droga durante a gravidez, menos quando o benefício desejado à mãe exceda o risco potencial ao feto. Durante o período do tratamento recomenda-se cancelar a amamentação.

No período de pós-transplante inicial, é necessário controlar a pressão de sangue, ECG, a posição neurológica e ophthalmologic, a concentração de glicose de sangue de jejum, a proteína plásmica, eletrólitos (especialmente K +), fígado e função de rim, análise de sangue clínica, coagulação sanguínea.

Devido ao risco potencial de cair doente de doenças de pele malignas durante o tratamento, a exposição a luz solar e radiação UV deve limitar-se, protegendo a pele com roupa e utilização de natas com um alto fator protetor.

Concentre-se para a preparação de uma solução da administração intravenosa contém polyoxyethylated hydrogenated óleo de castor, que pode causar reações anafilácticas. O risco de desenvolver uma reação anafiláctica pode reduzir-se introduzindo um concentrado reduzido por uma taxa baixa ou pela pré-administração de anti-histamínicos.

O concentrado não usado de IV administração em uma ampola aberta ou solução reconstituída não usada deve desfazer-se imediatamente para evitar a contaminação bacteriana.

Tacrolimus é incompatível com o cloreto de polivinil (absorto pelo plástico polyvinylchloride) - os tubos, a seringa, nasogastric tentas e outros dispositivos costumaram preparar e administrar um concentrado de infusões ou conteúdos de cápsula, a tenta não deve conter o cloreto de polivinil.

Durante o período de tratamento, recomenda-se abster-se de tomar parte em atividades potencialmente perigosas que necessitam uma concentração aumentada da atenção e a velocidade de reações psicomotoras (inclusive a condução).