Instrução de uso: Sirolimus

Nome comercial da droga – Rapamune

O nome latino da substância Sirolimus

Sirolimusum (gênero. Sirolimusi)

Nome químico

3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14, 15E, 17E, 19E, 21, 23, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25, 26.27.32,33,34,34a Hexadecahydro 9,27 dihydroxy 3 - [(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-Methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4]-oxaazaclogonetracontin-1,5, 11.28.29 (4o, 6o, 31o) –pentone

Fórmula grossa

C51H79NO13

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

Código de CAS

53123-88-9

Aplicação de gravidez e amamentação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

O artigo 1 clínico e farmacológico modelar

Farmacoterapia. A droga imunossupressora, o mecanismo da ação que se diferencia de outro immunosuppressants: suprime a ativação de células T bloqueando Ca2 + - mediado e Ca2 + - sinalização intracelular independente. Ata a uma proteína cytosolic específica - immunophilin (proteína de FK-atadura 12 - FKPB-12), o complexo FKPB-12-sirolimus inibe a ativação de objetivo mamífero de rapamycin (mTOR) kinase. A inibição de mTOR resulta no bloqueio de vários caminhos de conversão de sinal específicos e, enfim, supressão de ativação lymphocyte e imunidade reduzida. Reduz a atividade de T-e B-lymphocytes e suprime a rejeição do enxerto de allogenic.

Pharmacokinetics. Depois da administração oral, é rapidamente absorto, TCmax - 1 h depois de uma entrada única por pessoas sãs e 2 h depois da administração oral repetida por pacientes que estão na condição estável depois allogeneic transplantação de rim. bioavailability sistêmico com recepção simultânea com cyclosporine - aproximadamente 14%. Na recepção repetida a concentração média de sirolimus no sangue aumenta aproximadamente em 3 vezes. A comida gorda e rica reduz Cmax em 34%, TCmax de aumentos em 3.5 vezes e AUC em 35%. Quando a preparação é diluída com o suco de laranja ou de água, Cmax e AUC não se modificam significativamente (o suco de toranja afeta o metabolismo CYP3A4-mediado, e por isso não pode ser usado para diluir a droga). Com a administração oral repetida da droga, pacientes depois da transplantação de T1 de rim / 2 - 46-78 horas e Css são criados depois de 5-7 dias. O coeficiente que reflete a proporção da concentração de sangue à concentração plásmica (C / P) é 36 (isto é, a droga é basicamente acumulada em células sanguíneas). A concentração média de sirolimus no sangue foi 9 ng / ml (5-14 ng / ml) depois de tomar em uma dose de 2 mgs / dia e 17 ng / ml (10-28 ng / ml) depois de tomar uma dose de 5 mgs / dia. Sirolimus é um substrate de cytochrome CYP3A4 e de P-glycoprotein. Metabolizado por O-demethylation e / ou hydroxylation. No sangue há 7 baixos e ativos (sirolimus mais de 90% determina o efeito imunossupressor) do metabolites principal, inclusive hydroxyl, demethyl e hydroxy-demethyl. A produção é 91% com o bile e só uma pequena parte (2.2%) - pelos rins. Em pacientes com a insuficiência hepatic (do brando para moderar a gravidade - A ou B na escala de Dogue de crianças), os valores avaros de AUC e T1 / 2 são mais altos (por 61 e 43%, respectivamente), e o valor de despejo médio é 33% menos. O pharmacokinetics de sirolimus não foi estudado em pacientes com a insuficiência hepatic severa. Os parâmetros de Pharmacokinetic em grupos de pacientes com a gravidade diferente da disfunção renal (inclusive aqueles na hemodiálise) são semelhantes.

Indicação. Prevenção de rejeição de enxerto (em pacientes adultos com risco imunológico baixo e moderado depois de transplantação de rim em combinação com GCS e cyclosporine).

Contra-indicações. Hipersensibilidade, lactação, crianças e adolescência.

Cuidadosamente. Gravidez.

Categoria de ação no feto. C

Dosagem. No interior. Recomenda-se marcar na combinação com GCS e cyclosporine durante 2-3 meses. A terapia sustentadora, se necessário, pode ser continuada na combinação com GCS sem cyclosporine.

Terapia inicial (2-3 meses depois de transplantação): durante o modo habitual da administração, uma dose de saturação de 6 mgs é administrada uma vez durante 48 horas depois da transplantação, seguida de uma dose de manutenção de 2 mgs / dia. No futuro, a dose deve ser escolhida para que Cmin no sangue seja dentro de 4-12 ng / ml (chromatographic método).

Cmin cyclosporine no sangue durante 2-3 primeiros meses depois da transplantação deve ser mantido em 150-400 ng / ml (método monoclônico de determinar a concentração).

Terapia sustentadora: o cyclosporine deve ser retirado dentro de 4-8 semanas e a dose de sirolimus deve ser selecionada dependendo da sua concentração no sangue. Recomenda-se manter Cmin no sangue 12-20 ng / ml (chromatographic método).

Em pacientes cuja tentativa de descontinuar cyclosporine foi mal sucedida (não pode ser executado), a administração de cyclosporine na combinação com sirolimus não pode durar mais de 3 meses depois da transplantação. Em tais pacientes o sirolimus deve ser cancelado e um modo alternativo de immunodepression é prescrito.

Pacientes idosos, bem como pacientes com CRF e a insuficiência hepática do brando moderar a gravidade, o ajuste de dose não é necessitado.

Efeito de lado. Durante a terapia, a maior parte de pacientes simultaneamente receberam cyclosporine e GCS (a incidência de efeitos de lado refere-se à combinação destas drogas).

Muito muitas vezes (10%): lymphocele.

Muitas vezes (1-10%): uma violação de cura de ferida; Edema; desenvolvimento ou exacerbação de infecções bacterianas e fungosas, virais (inclusive os causados por mycobacteria e o vírus de Epstein-Barr).

Hepatotoxicity, inclusive a necrose mortal do fígado (quando o intervalo terapêutico de Cmin sirolimus no sangue é excedido).

Dose excessiva. Sintomas: efeitos de lado aumentados.

Tratamento: sintomático (devido à solubilidade pobre de sirolimus na água e um alto grau da atadura a erythrocytes, não é praticamente retirado durante a diálise).

Interação. Sirolimus sofre o metabolismo intensivo abaixo da influência de CYP3A4 isoenzyme na parede do intestino e fígado, e também é um substrate do sistema da eliminação de muitas drogas - P-glycoprotein (P-GP) do pequeno intestino.

Ciclosporin (substrate CYP3A4): a nomeação de uma forma de microemulsão de cyclosporin Umas 4 horas antes da administração de sirolimus aumenta o AUC, Cmax e TCmax do último em 1.8, 1.4 e 1.6 vezes, respectivamente. A administração de sirolimus simultaneamente ou depois 4 horas depois da administração de cyclosporine não afeta a cinética de cyclosporine em indivíduos sãos (sirolimus deve ser administrado a intervalos de 4 horas depois da administração de cyclosporine).

Rifampicin (inducer CYP3A4) reduz a concentração de sirolimus no sangue depois de uma entrada oral única de 10 mgs, aumenta o despejo em aproximadamente 5.5 vezes, reduz AUC e Cmax em aproximadamente 82 e 71%. No contexto da administração simultânea de rifampicin, a dose inicial de sirolimus deve ser 8 vezes mais alta do que a dose de manutenção, e durante 5-7 dias depois do ajuste de dose é necessário determinar regularmente a concentração de sirolimus. Depois da retirada de rifampicin, a dose de sirolimus deve ser gradualmente reduzida à dose de manutenção original.

Ketoconazole (nervo inibidor de CYP3A4): a administração repetida de ketoconazole aumenta Cmax, TCmax e AUC de sirolimus em 4.3, 1.4 e 10.9 vezes, respectivamente. Com a administração simultânea de ketoconazole, a dose inicial de sirolimus deve ser reduzida a 1/6 da dose de manutenção, e a concentração de sirolimus deve ser determinada regularmente durante 5-7 dias depois do ajuste de dose. Depois da retirada de ketoconazole, a dose deve ser gradualmente aumentada à dose de manutenção original.

Diltiazem (nervo inibidor CYP3A4): a administração simultânea de 10 mgs da solução oral de sirolimus e 120 mgs de diltiazem significativamente modifica a cinética de sirolimus: Cmax, TCmax e AUC, respectivamente, aumentam em 1.4, 1.3 e 1.6 vezes. Sirolimus não afeta o pharmacokinetics de diltiazem e o seu metabolites - deacetylldithiazema e desmethylditiazem. Quando marcar diltiazem ele é necessário medir as concentrações de sirolimus no sangue e, se necessário, ajustar a dose do último.

Contraceptivos orais: interações pharmacokinetic Clinicamente significantes entre sirolimus e 0.3 mgs nororextrel / 0.03 mgs ethinyl estradiol não foram descobertos (apesar disto, não pode excluir-se que o pharmacokinetics pode modificar-se, que pode afetar a eficácia do contraceptivo oral com a terapia sirolimus prolongada).

Os nervos inibidores de CYP3A4 inibem o metabolismo e o aumento a concentração de sirolimus no sangue (BCC: nicardipine, verapamil, drogas antifungosas: clotrimazole, fluconazole, itraconazole, macrolide antibióticos: clarithromycin, erythromycin, drogas procinéticas: cisapride, metoclopramide, e algumas outras drogas: os bromocriptine, Cimetidine, danazol, proimportunam nervos inibidores: ritonavir, indinavir).

Indutores CYP3A4 aceleram o metabolismo de sirolimus e reduzem a concentração de sirolimus no sangue (carbamazepine, fenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, São João que vale a pena preparações). Embora em vitro o sirolimus iniba cytochrome cytochrome CYP2C9 citoplasmático, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, sistemas de fígado de ser humano de CYP3A5, não há razão de supor que a droga iniba isoenzymes em vivo (isto necessita concentrações muito mais altas de sirolimus do que os observados com a administração de Doses terapêuticas).

Os nervos inibidores de P-glycoprotein reduzem a excreção de sirolimus de células intestinais e aumentam a sua concentração.

O suco de toranja afeta o metabolismo CYP3A4-mediado, e por isso o seu uso não é recomendado.

Nervos inibidores HMG-CoA reductase, fibrates: deve controlar cuidadosamente os sinais de rhabdomyolysis.

Instruções especiais. A terapia deve ser executada sob a supervisão de um médico com a experiência relevante em transplantology.

É só destinado para a administração oral.

Há experiência na prescrição sirolimus simultaneamente com cyclosporine, azathioprine, mycophenolate mofetil, GCS e anticorpos cytotoxic. Uso na combinação com outras drogas imunossupressoras foi estudado insuficientemente, e o uso de sirolimus em pacientes com o alto risco imunológico da perda de enxerto também foi pobremente estudado.

Os dados disponíveis são insuficientes para recomendar o uso atual da droga em crianças e adolescentes.

Em pacientes com a insuficiência hepatic, é necessário controlar cuidadosamente Cmin sirolimus no sangue.

Não se recomenda administrar simultaneamente com inducers forte (eg rifampicin, rifabutin) ou nervos inibidores (eg ketoconazole) do sistema cytochrome CYP3A4, a menos que o benefício da terapia exceda o risco associado com a interação possível (um controle especialmente cuidadoso de Cmin sirolimus no sangue é necessitado ao mesmo tempo a nomeação de inducers ou os nervos inibidores do sistema cytochrome CYP3A4, e depois da descontinuação da sua administração).

A suscetibilidade de aumentos de Immunodepression de infecções (inclusive infecções oportunistas e sepsia que leva a morte), pode causar o desenvolvimento do linfoma e outras doenças malignas, especialmente da pele (exposição à luz solar e a radiação UV deve ser limitada por meio do uso da roupa protetora e o uso de Tan com um alto grau da proteção).

Os pacientes que não receberam a profilaxia antimicrobial descreveram casos da pneumonia causada por Pneumocystis carinii (a prevenção deve ser executada dentro de 12 primeiros meses depois da transplantação).

A prevenção da infecção CMV é recomendada a ser executada dentro de 3 meses depois da transplantação (especialmente em pacientes com um risco aumentado do seu desenvolvimento).

Durante o período do tratamento, é necessário controlar a concentração de lipídios no sangue (a nomeação de sirolimus é acompanhada por um aumento no colesterol e TG no soro, que pode necessitar a correção de droga). Em pacientes com hyperlipidemia estabelecido, todos os prós e os contras devem ser pesados antes do tratamento inicial, inclusive sirolimus. Semelhantemente é necessário avaliar a praticabilidade da continuação da terapia sirolimus em pacientes com o refluxo severo hyperlipidemia. Mostrou-se que um número limitado de pacientes é bem tolerado na combinação com nervos inibidores HMG-CoA reductase e / ou fibrates (cuidadosamente controlam a aparência de sinais de rhabdomyolysis e outros efeitos de lado de drogas abaixam o lipídio).

Com a nomeação simultânea com cyclosporine, é necessário controlar a função de rim (em pacientes com hypercreatininaemia, a correção apropriada da terapia é necessitada). Com a nomeação simultânea com outras drogas que têm nephrotoxicity, o cuidado deve ser tomado.

Os pacientes trataram com cyclosporine e sirolimus durante mais de 3 meses tinha um soro mais alto creatinine concentração e um CENTÍMETRO CÚBICO mais baixo do que os tratados com cyclosporine na combinação com azathioprine (depois que uma retirada ciclosporin bem sucedida, uma concentração creatinine mais baixa e um QC mais alto foram observados comparados com pacientes que continuaram Recebem cyclosporin). Até que os dados além disso clínicos sejam a administração simultânea disponível, contínua de cyclosporine e sirolimus da terapia de manutenção não é recomendado.

Não há dados convincentes sobre a possibilidade de usar sirolimus na gravidez. Os estudos experimentais mostraram o embrião - e fetotoxicity de sirolimus (não deve ser usado durante a gravidez, exceto em casos onde há indicações absolutas do seu uso, a contracepção fiável deve ser usada durante a terapia e durante 12 semanas depois da sua terminação).

Não se conhece se sirolimus é excretado no leite de peito de mulher (desde que é possível desenvolver efeitos de lado em crianças, se for necessário prescrever a droga durante a lactação, a amamentação deve ser parada).

Quando guardado no refrigerador, a solução pode ficar ligeiramente nublada (se isto ocorrer, permita à solução de estar na temperatura ambiente, então suavemente tremem, a presença da neblina não afeta a qualidade do produto).

A terapia ótima necessita o controle da concentração sirolimus em todos os pacientes: quando co-administrado com cyclosporine, a maioria de pacientes que recebem 2 mgs de sirolimus 4 horas depois cyclosporine, Cmin sirolimus no sangue inteiro foi 4-12 ng / ml. As concentrações de sirolimus no sangue inteiro devem ser determinadas em particular cuidadosamente nos seguintes grupos de pacientes: em pacientes com insuficiência hepatic, com a administração simultânea de inducers forte ou nervos inibidores de oxidação microsomal, bem como depois de realização da sua administração, bem como com redução de dose ou abolição cyclosporin.

Para minimizar flutuações de concentração, o sirolimus deve ser tomado ao mesmo tempo (4 horas depois da administração de cyclosporine) com a comida ou entre as suas refeições. É aconselhável modificar o regime de dosagem syrrolim baseado em mais de uma determinação de Cmin, medido antes do que 5 dias depois da modificação última na sua dose.

Depois cyclosporine retirada, Cmin recomendado de sirolimus no sangue, medido pelo método chromatographic, deve estar na variedade de 12-20 ng / ml. Cyclosporine inibe o metabolismo de sirolimus, quando é abolido como a intensidade da oxidação microsomal se recupera, a concentração de sirolimus diminuirá. Em média, a dose de sirolimus depois cyclosporine retirada deve ser aumentada de 4 pregas: a ausência de interação pharmacokinetic (aumento de 2 pregas) e um aumento na necessidade de immunodepression depois cyclosporine retirada (aumento de 2 pregas). A tarifa do aumento na dose de sirolimus deve corresponder à tarifa da retirada ciclosporin.

As concentrações recomendadas de sirolimus no sangue inteiro são baseadas em dados obtidos usando chromatographic métodos (usando UV ou massa spectrometric detecção), que são aproximadamente 20% mais baixos do que aqueles a utilização obtida da enzima immunoassay (a comparação de concentrações informou em fontes de literatura e em um paciente específico pode ser só executado se as publicações fornecerem a informação exaustiva sobre o método usado da análise).

Escolhendo o regime de dosagem de sirolimus, não só o controle da concentração de droga, mas também os sinais clínicos / os sintomas, os resultados do exame histological e os dados de laboratório são considerados.