Instrução de uso: Rotigotine

O nome latino da substância Rotigotine

Rotigotinum (gênero. Rotigotini)

Nome químico

(S)-6-[Propyl-(2 thiophen 2 ylethyl) amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol

Fórmula grossa

C19H25NOS

Grupos farmacológicos:

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

A classificação (ICD-10) nosological

A doença de G20 Parkinson: Uma paralisia trêmula; Parkinsonism Idiopático; a doença de Parkinson; Parkinsonism Sintomático

Código de CAS

92206-54-7

Farmacologia

A ação farmacológica é Antiparkinsonian, dopaminergic.

Pharmacodynamics

O nonergolinic agonist de receptores D1-3-dopamine costumou tratar a doença de Parkinson. O efeito terapêutico de rotigotine é devido à ativação do D3, D2 e os receptores D1 do caudado-putamenal (de base do rabo de núcleos e concha) do complexo cerebral. Rotigotine enfraquece a gravidade de manifestações clínicas da doença de Parkinson idiopático (IBP).

Dados de pesquisa clínica

A eficácia de rotigotine do tratamento de pacientes com um UPS confirma-se pelos resultados de 4 tornados aleatório, duplos cegos, ensaios controlados do placebo.

Em dois estudos, o rotigotine administrou-se a pacientes sem terapia de acompanhador com o receptor dopamine agonists quem não recebeu preparações levodopa ou recebido não mais do que 6 meses. O critério principal para avaliar a eficácia da terapia foi a soma do grande número para II (atividade diária) e III (atividade motora) para partes da Escala de Avaliação de Doença do Parkinson Unificado (UHSOBP). Em ambos os estudos, a dose inicial de rotigotine foi 2 mgs / 24 h. Esta dose aumentou-se semanalmente em 2 mgs / 24 h até ótimo, que permaneceu inalterado durante 6 meses.

No primeiro estudo cego duplo, 177 pacientes receberam rotigotine e de 96 placebo. No fim do tratamento, a ótima dose foi horas de 6 mgs / 24, em 91% de pacientes coincidiu com o máximo permitido.

Uma melhora de 20% observou-se em 48% no grupo rotigotine e 19% no grupo de placebo, a vantagem de rotigotine foi 29% (p <0.0001). A melhora em UHSAB no grupo rotigotine foi 3.98 pontos (a soma do grande número antes que o tratamento fosse 29.9), enquanto no grupo de placebo houve um pioramento de 1.31 pontos (a conta antes que o tratamento fosse 30). A diferença entre rotigotine e placebo foi 5.28 pontos e foi por meio de estatística significante (p <0.0001).

Em um segundo estudo cego duplo, 213 pacientes receberam rotigotine, 227 - ropinirole e 117 - placebo. Deram a pacientes tratados com rotigotine a ótima dose durante 4 semanas, de horas de 2 mgs / 24 a um máximo de horas de 8 mgs / 24. Em pacientes que recebem ropinirole, a dose máxima realizou-se dentro de 13 semanas e foi horas de 8 mgs / 24. Os pacientes estiveram na ótima dose durante 6 meses. No fim do tratamento no grupo rotigotine, a ótima dose coincidiu com a dose permitida máxima de 8 mgs / 24 h em 92% de pacientes.

Uma melhora de 20% observou-se em 52% de pacientes no grupo rotigotine, 68% no grupo ropinirole e 30% no grupo de placebo. A diferença entre os grupos rotigotina e placebo foi 21.7%, entre ropinirole e placebo - 38.4%, e entre ropinirole e rotigotine - 16.6%. A significação da melhora UHSH foi 6.83 no grupo rotigotine, 10.78 no grupo ropinirole e 2.33 no grupo de placebo (todas as diferenças foram por meio de estatística significantes).

Em dois outros estudos, o rotigotine prescreveu-se a pacientes que recebem terapia de acompanhador com preparações levodopa. A dose inicial de 4 mgs / 24 rotigotine h aumentou-se cada semana em 2 mgs / 24 h até ótimo. A duração do do período (durante horas) usou-se como o critério de eficiência primário.

O primeiro destes dois estudos cegos duplos comparou a eficácia de rotigotine em uma dose de 8 mgs / 24 h (113 pacientes) e 12 mgs / 24 h (109 pacientes) e placebo (119 pacientes). Os pacientes estiveram na ótima dose durante 6 meses. No fim do tratamento, uma melhora de 30% observou-se em 57 e 55% de pacientes, respectivamente, no contexto de 8 e 12 mgs de rotigotine por dia e 34% de pacientes no grupo de placebo. A redução zangada na duração da "volta -" do período durante o tratamento com rotigotine foi 2.7 e 2.1 horas, respectivamente, e no grupo de placebo 0.9 horas (as diferenças foram por meio de estatística significantes).

No segundo estudo cego duplo, 201 pacientes receberam rotigotine, 200 - pramipexole e 100 - placebo.

No grupo rotigotine, a dose inicial foi 4 mgs / 24 h e aumentou a um máximo de 16 mgs / 24 h.

No grupo pramipexole, a dose inicial esteve 0.375 mgs por dia durante a primeira semana, 0.75 mgs / quilograma durante a segunda semana e posteriormente aumentou em 0.75 mgs por dia cada semana a um máximo de 4.5 mgs por dia. Em cada grupo de pacientes, o tratamento durou durante 4 meses. No fim do tratamento, uma melhora de pelo menos 30% observou-se em 60% de pacientes que recebem rotigotine, 67% de pacientes trataram com pramipexole, e 35% no grupo de controle.

A redução zangada na duração da "volta -" do período no contexto do tratamento rotigotine foi 2.5 h, horas pramipexole 2.8, placebo 0.9 horas (todas as diferenças entre as substâncias de experiência e placebo foram por meio de estatística significantes).

Pharmacokinetics

Sucção. Depois de uma aplicação dermal na forma de um remendo de transdermal (QUARTILHO), o rotigotine lança-se continuamente e absorve-se pela pele. Css rotigotina realizado depois de 1-2 dias de uso e mantido durante 24 horas dentro dos mesmos valores de uma aplicação diária única. Na variedade de dose de 1 para 24 mgs / dia, um aumento de dose proporcional na concentração de rotigotine no plasma de sangue observa-se.

Aproximadamente 45% do rotigotine lançam-se do QUARTILHO durante 24 horas. O bioavailability absoluto de rotigotine na aplicação cutânea como QUARTILHO é aproximadamente 37%.

A alternação de sítios aplicados de QUARTILHO pode acompanhar-se por flutuações diárias na concentração de rotigotine no plasma de sangue. Diferenças na variedade de bioavailability de 2 para 46%, mas isto não tem significação clínica.

Distribuição. A atadura de rotigotine à proteína plásmica em vitro é aproximadamente 92%. Vd evidente é aproximadamente 84 l / quilograma.

Metabolismo. Rotigotine metaboliza-se extensivamente no corpo, principalmente devido a N-dealkylation, bem como conjugação direta e indireta. Em vitro os estudos mostram que vários isoenzymes de cytochrome P450 são capazes de catalisar o N-dealkylation de rotigotine. Os metabolites principais são biologicamente inativos.

Excreção. Aproximadamente 71% da substância ativa rotigotina excretam-se pelos rins, uma mais pequena parte (aproximadamente 23%) - com fezes.

O despejo de rotigotine da aplicação cutânea é aproximadamente 10 l / minuto, e T1 / 2 é 5-7 h. A excreção tem um caráter de duas fases com um T1 inicial / 2 de 2-3 h.

Desde que o rotigotine absorve-se pela pele, o efeito do regime de alimentação e o estado do tratado gastrintestinal em características clínicas são improváveis.

Grupos pacientes especiais

Em pacientes com insuficiência hepatic moderada e insuficiência renal da gravidade variada, um aumento significante na concentração de rotigotine no plasma de sangue não se observou.

Se a função renal se prejudicar, a concentração de rotigotine metabolites nos aumentos de plasma de sangue, mas a significação clínica deste fenômeno é desconhecida.

Rotigotine não se estudou em pacientes com a insuficiência hepatic severa.

Aplicação da substância Rotigotine

A doença de Parkinson idiopático - a monoterapia de primeiras etapas sem aplicação conjunta com preparações levodopa ou na combinação com preparações levodopa (como a doença progride), incl. Nas últimas etapas, onde o efeito terapêutico de levodopa fica movediço e flutuações motoras ocorrem (o fenômeno da depleção de uma dose única de levodopa, o fenômeno de "em - de")

Contra-indicações

Sensibilidade aumentada a rotigotine; MRI ou cardioversion durante o tratamento (ver "Instruções especiais"); Idade menos de 18 anos (nenhuns dados sobre segurança e eficácia).

Restrições no uso

Os pacientes que tomam medicamentos sedativos, benzodiazepines, antidepressivos, quem bebem o álcool (devido ao aumento mútuo possível do efeito); Pacientes com a insuficiência hepatic severa (com relação à possibilidade de reduzir o despejo de rotigotine).

Aplicação em gravidez e lactação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Os estudos controlados de rotigotine em mulheres grávidas não se conduziram. Os resultados de estudos pré-clínicos não mostraram nenhum sinal da atividade teratogenic, contudo, certas doses exerceram efeitos embryotoxic. O risco potencial da ação embryotoxic de uma pessoa permanece desconhecido. Rotigotine não deve usar-se durante a gravidez.

Rotigotine reduz a substância segreda de prolactin e reduz o montante de leite de peito. Segundo os estudos pré-clínicos, os rotigotine e / ou o seu metabolites excretam-se no leite de peito. Devido à falta de dados sobre a excreção de rotigotine no leite materno, a amamentação deve descontinuar-se.

Mulheres de idade de gravidez. Em mulheres com a função reprodutiva conservada no contexto do tratamento com rotigotine, a contracepção adequada deve usar-se para prevenir a gravidez.

Fertilidade. O efeito de rotigotine na realização reprodutiva estudou-se em ratos, coelhos e ratos. O efeito teratogenic de rotigotine não se descobriu nas três espécies de animais, mas embryotoxicity observou-se em ratos e ratos no tóxico de doses a fêmeas grávidas.

Rotigotine não afetou a fertilidade de ratos machos em ratos, mas claramente reduziu a fertilidade de indivíduos femininos em ratos e ratos em consequência do efeito ao nível prolactin, que desempenha um papel importante em roedores.

Efeitos de lado de Rotigotine

Em pesquisas clínicas em pacientes com doença de Parkinson, náusea, vômito, reações de pele em lugares de ligação de QUARTILHO, sonolência, vertigem, a dor de cabeça foi mais comum (mais de 10% de pacientes).

No início da terapia, a náusea e o vômito do brando para moderar a gravidade podem aparecer, estes fenômenos rapidamente passam, mesmo se o tratamento continuar.

O sumário de reações aversas observadas em todos os estudos em pacientes com um UPS apresenta-se abaixo conforme a classificação de corpo do sistema geralmente aceita de MedDRA e o QUEM classificação pela frequência: muito muitas vezes (≥1/10); Muitas vezes (≥1 / 100, <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muito raramente (<1/10000); a Frequência não se conhece (não pode prever-se de dados disponíveis). Em cada faixa de frequência, as reações aversas enumeram-se da ordem da redução de importância clínica.

Do sistema imune: infrequentemente - hipersensibilidade, que pode manifestar como angioedema, o edema da língua e lábios.

Desordens da psique: Muitas vezes, prejuízos visuais e auditivos (inclusive alucinações visuais e auditivas, ilusões visuais), perturbações de sono, insônia, pesadelos, sonhos patológicos, desordens de impulso, inclusive atração patológica a jogo, manipulações inúteis repetidas pela alcovitice com objetos, Uma atração irresistível a compras (oniomania); Infrequentemente - apreensão de sonolência aumentada, sono diurno súbito, psicose paranóica, violações de desejo sexual (hipersexualidade e aumento de libido), confusão, desorientação, agitação; Raramente - desordens psicóticas, desordens obsessivas e compulsórias, comportamento agressivo / agressão, consumo excessivo de comida, compulsório comer demais, delírio, delírio; a Frequência é desconhecida - a síndrome da regulação dopamine prejudicada.

Do sistema nervoso: muito muitas vezes - sonolência, dor de cabeça, vertigem; Muitas vezes - uma violação de consciência (síncope, vasovagal síncope, perda de consciência), dyskinesia, vertigem posUral, letargia; Raramente - grampos, irritabilidade.

Do lado do órgão de visão: infrequentemente - uma violação de percepção visual, um photopsy (sensação falsa de luz nos olhos), uma violação de acuidade visual.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: muitas vezes - vertigem.

Do coração: muitas vezes - uma sensação de palpitações; Infrequentemente - atrial fibrillation; Raramente - supraventricular tachycardia.

Do lado dos navios: muitas vezes - o posUral hypotension, aumentou a pressão de sangue; Infrequentemente - uma redução em pressão de sangue.

Do sistema respiratório, peito e mediastinum: muitas vezes - soluços.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - náusea, vomitando; Muitas vezes - constipação, boca seca, indigestão; Infrequentemente - dor no abdome.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - erythema, hyperhidrosis, pele sarnenta; Infrequentemente - coceira de pele generalizada, irritação de pele, dermatite de contato; Raramente - borbulha generalizada.

Do genitals e o peito: infrequentemente - disfunção erétil.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muito muitas vezes reações no sítio de aplicação (erythema, coceira, irritação, sensação ardente, dermatite, papular ou borbulha vesicular, descoramento de pele, dor, inflamação, eczema, inchação, abrasão, urticária, hipersensibilidade); Muitas vezes - edema periférico, asthenic condição (fadiga aumentada, asthenia, mal-estar).

Dados de exames de laboratório e instrumentais: muitas vezes - perda de peso, atividade aumentada de CK; Infrequentemente, um aumento na atividade de enzimas de fígado, incl. ALT, LEI, GGT, ganho de peso, tachycardia.

Ferida, intoxicação e complicações de manipulação: muitas vezes - quedas.

Descrição de reações aversas individuais

Em pesquisas clínicas, com a alternação do sítio aplicado, as reações locais observaram-se em 35.7% dos 830 pacientes com UPS que tinham usado o QUARTILHO com rotigotine. Na maioria esmagadora, estas reações foram da gravidade branda ou moderada e limitaram à zona de anexo de QUARTILHO. Em 4,3% de pacientes, as reações locais causaram a recusa do tratamento.

Durante a aplicação de rotigotine, houve sonolência aumentada (inclusive durante o dia), inclusive episódios do adormecimento súbito. Em alguns casos, os episódios do adormecimento súbito ocorreram dirigindo o carro e levaram a acidentes de trânsito.

Desordens de motivações. No tratamento do receptor dopamine agonists, inclusive rotigotine, houve uma atração patológica a jogo, hipersexualidade, aumentou passeio sexual, despesa compulsória e compras, compulsório comer demais.

Populações especiais. O aumento no nível de CKD encontrou-se em pesquisas clínicas no Japão (3.4% de pacientes que recebem rotigotine e 1.9% de pacientes que recebem placebo). A maioria dos casos informados foram da gravidade moderada e ocorreram dentro de algum tempo.

Participação

Desde que o rotigotine pertence ao grupo de receptor dopamine agonists, é possível reduzir a sua eficácia quando usado simultaneamente com antagonistas dopamine, por exemplo, neuroleptics (inclusive derivados phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene) ou metoclopramide. Neste sentido, é necessário evitar a sua aplicação conjunta. Com relação ao aumento mútuo possível do efeito de rotigotine, a prudência deve dar-se a pacientes que tomam medicamentos sedativos, benzodiazepines, antipsychotics, antidepressivos e álcool.

O uso simultâneo de levodopa e carbidopa com rotigotine não afeta o pharmacokinetics de rotigotine, e rotigotine não afeta o pharmacokinetics de levodopa e carbidopa.

Quando combinado, o domperidone não afeta o pharmacokinetics de rotigotine.

Omeprazole, um nervo inibidor de isoenzyme CYP2C19, em uma dose diária de 40 mgs não afetaram o pharmacokinetics, especialmente o metabolismo de rotigotine, em voluntários sãos com a admissão simultânea.

Rotigotine pode potentiate o efeito dopaminergic de levodopa, induzir e / ou agravar um dyskinesia existente, como descrito para outro receptor dopamine agonists.

O uso combinado de rotigotine (3 mgs / 24 h) e contraceptivos orais (ethinylestradiol 0.03 mgs, levonorgestrel 0.15 mgs) não alterou o pharmacokinetics e pharmacodynamics do último. A interação com outras formas medicinais de contraceptivos hormonais não se estudou.

Dose excessiva

Sintomas: Os sintomas mais prováveis da dose excessiva rotigotine são uma consequência da ação farmacológica do receptor dopamine agonists e incluem a náusea, o vômito, reduziu pressão de sangue, movimentos involuntários, alucinações, confusão, convulsões e outros sinais da estimulação dopaminergic central.

Tratamento: não há antídoto específico da dose excessiva rotigotine. Se houver uma suspeita da dose excessiva, é necessário resolver o problema de retirar o QUARTILHO da pele. A concentração de rotigotine no sangue começa a diminuir depois da remoção do QUARTILHO. Se for necessário parar o tratamento, a eliminação de rotigotine deve executar-se gradualmente por causa do risco de desenvolver uma síndrome neuroleptic maligna.

O paciente que controla deve executar-se em uma colocação de hospital, controlando a tarifa de coração, a tarifa de coração e a pressão de sangue.

Devido a que rotigotine ata mais de 90% à proteína, os benefícios da hemodiálise são duvidosos. O tratamento de uma dose excessiva é sintomático e implica a monitorização e a manutenção de funções vitais.

Vias de administração

Transdermally.

Precauções da substância Rotigotine

Se o efeito terapêutico de rotigotine for insuficiente, o uso de outro receptor dopamine agonists é possível.

Para evitar queimaduras de pele, MRI deve retirar-se antes de um MRI ou cardioversion.

Orthostatic hypotension. Conhece-se que o receptor dopamine agonists interrompe a regulação sistêmica do posUral d.C., que causa / orthostatic hypotension. Este efeito também se observou em pacientes tratados com rotigotine, mas no estudo, a incidência destes eventos foi comparável com aquele do placebo.

Recomenda-se controlar a pressão de sangue, especialmente no início do tratamento, devido ao risco geral de desenvolver orthostatic hypotension associado com a terapia dopaminergic.

Esvaimento. Durante as pesquisas clínicas, a síncope observou-se, mas a sua incidência foi comparável com aquele do placebo.

Episódios de sono diurno e sonolência aumentada. Quando rotigotine se usou, houve sonolência aumentada e os episódios do adormecimento súbito. Os episódios do adormecimento súbito também se observaram durante a atividade diurna, em alguns casos sem qualquer precursor do sintoma. Os doutores que administram rotigotine em todas as partes do curso da terapia devem avaliar regularmente a condição de pacientes quanto à sonolência aumentada, os Pacientes podem não estar sabendo a presença deste sintoma até que lhes perguntem diretamente sobre ele. Se o paciente tiver manifestações da sonolência aumentada, é necessário decidir se abaixar a terapia de parada ou a dose.

Síndrome neuroleptic maligna. Com a retirada abrupta de drogas do receptor dopamine agonist grupo, houve um desenvolvimento de sintomas que se parecem com uma síndrome neuroleptic maligna. Por causa destas considerações, recomenda-se reduzir gradualmente a dose e descontinuar a terapia.

Pensamento patológico e comportamento. Informado uma violação de pensamento e comportamento, inclusive ideias paranóicas, desilusões, alucinações, confusão, comportamento psicótico, desorientação, agitação ou comportamento agressivo e delírio.

Complicações de Fibrotic. Em alguns pacientes que recebem dopamine receptor agonists do grupo de alcalóides ergot, houve casos do desenvolvimento de infiltrações pulmonares, dano ao aparelho valvular do coração, pericarditis, pleural efusão, pleural engrossamento, retroperitoneal fibrose.

Estas complicações podem resolver-se quando a descontinuação do uso destes fundos, contudo, a recuperação cheia não se observa em todos os casos. Acredita-se que o desenvolvimento destes efeitos se associa com a estrutura ergoline de derivados ergot, mas não se conhece se o receptor dopamine agonists que não se relacionam a derivados ergot pode causar os acima mencionados efeitos.

Meios de Neuroleptic. Os pacientes que recebem dopamine receptor agonists não devem prescrever-se antipsychotics como antieméticos.

Observação com um oftalmologista. Recomenda-se que o oftalmologista regularmente controle, especialmente se as desordens de visão ocorrerem.

Uso de calor. O campo da aplicação do QUARTILHO com rotigotine não deve expor-se ao calor externo (luz solar excessiva, aquecedores elétricos e outras fontes de calor, como uma sauna, tinas quentes).

Reações no sítio aplicado. Podem haver reações no sítio da aplicação de rotigotine, normalmente são do brando para moderar a gravidade. Recomenda-se modificar o lugar da aplicação cada dia e observar o intervalo de 14 dias antes de voltar a aplicar à mesma área de pele.

Se as reações que persistem durante vários dias e gravidade persistente ou aumentada destas reações se desenvolverem, ou a área da sua extensão excede os limites aplicados, é necessário avaliar o benefício e risco do novo uso de rotigotine na forma do QUARTILHO de tal paciente. Quando a reação de pele generalizada aparece no contexto do tratamento com rotigotine (por exemplo, uma borbulha alérgica - erythematous, macular, papular, - ou coceira de pele), o rotigotine deve descartar-se.

Dopaminergic reações aversas. Deve ser levado em consideração que com o uso de rotigotine na combinação com levodopa, a incidência de tais reações aversas dopaminergic, como alucinações, dyskinesia e edema periférico, aumenta.

Edema periférico. Em pesquisas clínicas de pacientes com a doença de Parkinson, a tarifa de edema periférica de aproximadamente 4%, observados durante 6 meses do estudo, permaneceu inalterada durante o período posterior subsequente durante 36 meses.

Desordens de motivações. A monitorização é necessária para identificar desordens de impulso. Os pacientes e caregivers devem estar sabendo que desordens comportamentais como atração patológica ao jogo, aumentou o passeio sexual, a hipersexualidade, despesa compulsória ou compras, consumo de comida ininterrupto excessivo e compulsório comer demais, pode aparecer na toma de pacientes Agonists de receptores dopamine, incl. Rotigotine. Quando estes sintomas aparecem, tem de decidir se reduzir a dose ou gradualmente deixar de tomar.

Influência na capacidade de dirigir e trabalhar com o maquinismo. Rotigotine pode afetar significativamente a capacidade de dirigir e trabalhar com o maquinismo.

Os pacientes com a sonolência aumentada e / ou os episódios do sono diurno súbito devem informar-se que têm de excluir condução e atividades tais que a redução da concentração pode expor si mesmos ou outros ao risco de dano grave ou morte gestão de Eg de mecanismos de produção).