Instruções de uso: Ropinirole

O nome latino da substância Ropinirole

Ropinirolum (gênero. Ropiniroli)

Nome químico

4-(2-Dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-indol-2-one (como hidrocloreto)

Fórmula grossa

C16H24N2O

Grupos farmacológicos:

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

A classificação (ICD-10) nosological

A doença de G20 Parkinson: Uma paralisia trêmula; Parkinsonism Idiopático; a doença de Parkinson; Parkinsonism Sintomático

G21 Parkinsonism Secundário: Parkinsonism Medicinal; Parkinsonism; Parkinsonism sintomático; Desordens de sistema extrapyramidal; a Síndrome de Parkinson

Código de CAS

91374-21-9

Características da substância Ropinirole

Meios de Antiparkinsonian.

O hidrocloreto de Ropinirole é um branco ao corpo sólido amarelo com um ponto que se funde na variedade de 243 a 250 ° C e uma solubilidade na água de 133 mgs / ml.

Farmacologia

A ação farmacológica é antiparkinsonian.

Seletivo não-ergoline agonist de dopamine D2 e receptores D3. Um mecanismo possível da ação no tratamento da doença de Parkinson associa-se com um efeito estimulante sobre os receptores postsynaptic D2 dos núcleos cerebrais de base (núcleo caudado / concha). Em modelos da doença de Parkinson em animais, mostrou-se que ropinirole melhora funções motoras. Especialmente, reduz a deficiência motora causada pelo dano ao ascendente nigrostriatal dopaminergic neurotoxin MPTP caminho (1 metilo 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine).

Compensando a deficiência de dopamine, o ropinirole reduz o grau de hypodynamia, inflexibilidade e tremor, que são os sintomas do parkinsonism. Realça os efeitos de levodopa, ropinirole, inclusive a monitorização da frequência do fenômeno de "em /" do efeito e "o fim da dose" associada com a terapia prolongada de levodopa e permite reduzir a dose diária de levodopa. Ropinirole também tem um efeito sobre o hypothalamus e níveis pituitários, inibindo a substância segreda de prolactin.

Pharmacokinetics

Absorção. Em estudos clínicos de ropinirole na forma de pastilhas de lançamento imediatas mostrou-se que 88% das substâncias radioativamente etiquetadas na urina se descobrem, o bioavailability absoluto - 45-55% (o efeito "do primeiro passo" pelo fígado). O bioavailability relativo de ropinirole na forma de pastilhas de lançamento seguradas em comparação com ropinirole na forma de pastilhas de lançamento imediato é aproximadamente 100%. Em um estudo de uma dose única de ropinirole na forma de pastilhas de lançamento seguradas em demonstrações de voluntários sãs que tomando a comida rica em gorduras, AUC aumentou até 30% e Cmax - aproximadamente 44%. Em múltiplo estudo de dose em pacientes com a doença de Parkinson rica na comida gorda aumenta o AUC até 20% e Cmax - aproximadamente 44%, Tmax-. CSS 3 horas realiza-se dentro de 4 dias.

Distribuição. Ropinirole distribui-se bem aos tecidos do corpo, Vd evidente é 7.5 l / quilograma. Atando a proteína plásmica - até 40%, sangue / proporção plásmica - 1:1.

Metabolismo. Ropinirole metaboliza-se extensivamente no fígado com a formação de metabolites inativo. Em em estudos de vitro demonstraram que ropinirole metabolizou principalmente CYP1A2 isoenzyme de cytochrome P450 (conhecido que a fumagem de isozyme induzida e omeprazole; inibição - fluvoxamine, mexiletine, tal "velho" fluoroquinolones, como ciprofloxacin, norfloxacin).

Excreção. O despejo de ropinirole depois da ingestão é 47 l / h, T1 / 2 - aproximadamente 6 horas. Excreta-se pelos rins na forma de metabolites, menos de 10% na forma inalterada.

Pharmacokinetics em casos clínicos especiais

Idade. O despejo de ropinirole depois da ingestão reduz-se em aproximadamente 15% em pacientes 65 anos da idade ou mais velho comparado com pacientes mais jovens (o ajuste de dose não se necessita).

Soalho. Em mulheres e homens, os valores do despejo são semelhantes

Corrida. Não houve modificações no pharmacokinetics de ropinirole dependendo da corrida.

Função renal prejudicada. A população pharmacokinetic análise mostrou que o pharmacokinetics de ropinirole não se modificou em pacientes com a função renal prejudicada da gravidade branda e moderada. O uso de ropinirole em pacientes com o fracasso renal severo não se avaliou.

Violação da função do fígado. O pharmacokinetics de ropinirole em pacientes com a função de fígado prejudicada não se estudou. Estes pacientes podem ter um nível plásmico mais alto e abaixar o despejo ropinirole do que pacientes com a função de fígado normal.

Pesquisas clínicas

A eficácia de ropinirole na forma de dosagem de pastilhas de lançamento segurado demonstrou-se em dois tornados aleatório, duplos cegos, pesquisas clínicas de multicentro em pacientes com primeiros estágios avançados e da doença de Parkinson. Em um estudo, a eficácia e a segurança de ropinirole comparou-se com o placebo, como um suplemento à terapia levodopa em pacientes com o estágio avançado da doença que estão no acompanhador levodopa terapia (n = 393). O segundo estudo incluiu pacientes com uma primeira etapa da doença que não receberam levodopa (n = 161).

Aplicação da substância Ropinirole

Segundo o Register1 estatal, ropinirole na forma de pastilhas de lançamento segurado indica-se para o tratamento da doença de Parkinson - a monoterapia de primeiras etapas da doença em pacientes que necessitam dopaminergic terapia para atrasar a administração de preparações levodopa; Como parte da terapia de combinação em pacientes que recebem levodopa preparações para aumentar a eficácia de levodopa, inclusive o controle do em - do fenômeno e o efeito de fim da dose sobre o contexto da terapia levodopa crônica, e reduzir a dose diária de levodopa.

Segundo o PDR (2009) 2, ropinirole na forma de dosagem de pastilhas de lançamento segurado indica-se para o tratamento da forma idiopática da doença de Parkinson.

Contra-indicações

Hipersensibilidade.

Restrições no uso

O fracasso cardiovascular severo (ver "Precauções"), história da doença mental (pode prescrever-se só se o benefício esperado exceder o risco potencial), prejudicou a função de fígado, disfunção renal grave (Cl creatinine <30 ml / minuto), Gravidez, o período de amamentação, idade a 18 anos (a segurança e a eficácia em crianças não se definem).

Aplicação em gravidez e lactação

Quando a gravidez é possível, se o efeito esperado da terapia exceder o risco potencial ao feto.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Ropinirole inibe a substância segreda de prolactin em seres humanos e pode inibir potencialmente a lactação. Os estudos em animais mostraram que ropinirole e / ou o seu metabolites se excretam no leite de ratos lactating. É desconhecido se ropinirole se excreta no leite de peito humano.

Desde que muitas drogas se excretam com o leite da mulher e um impacto potencialmente sério de ropinirole no bebê, uma decisão deve tomar-se para parar a amamentação ou recusar a toma ropinirole (considerando o grau da necessidade da droga da mãe).

Efeitos de lado da substância Ropinirole

O estudo em pacientes com o estágio avançado da doença de Parkinson que estão no acompanhador levodopa terapia.

Os efeitos de lado o mais frequentemente observados (5% e o excesso do placebo) em pacientes que recebem ropinirole na forma de dosagem das pastilhas de lançamento segurado foram: o dyskinesia, a náusea, a vertigem, as alucinações, a sonolência, dor / desconsolam no abdome, Orthostatic hypotension.

Aproximadamente 6% dos 202 pacientes que recebem ropinirole na forma de dosagem das pastilhas de lançamento segurado descontinuaram o tratamento devido a efeitos de lado, em comparação com o grupo de placebo: 5% dos 191 pacientes. O efeito de lado, muitas vezes levando à retirada do tratamento ropinirole, foi alucinações (2%).

A mesa mostra os efeitos de lado observados com uma frequência de 2% em pacientes que recebem ropinirole na forma de dosagem de pastilhas de lançamento segurado e excedem a frequência de placebo.

Mesa

Efeitos de lado observados em duplo cego, ensaios controlados do placebo em pacientes com a doença de Parkinson promovido (com acompanhador levodopa terapia)

Estudo em pacientes com a doença de Parkinson de etapa de fase primeira (sem acompanhador levodopa terapia).

Os eventos aversos o mais frequentemente observados (5% e o placebo placebo excessivo) em pacientes que recebem ropinirole na forma de pastilhas de lançamento segurado em um estudo de 36 semanas foram: a náusea (19%), sonolência (11%), dor / desconsola No abdome (7%), vertigem (6%), dor de cabeça (6%), constipação (5%).

Deve ser levado em consideração que os dados de efeito de lado obtidos em estudos controlados pelo placebo não podem usar-se para predizer a ocorrência de efeitos de lado na prática médica regular, porque a posição de pacientes e outros fatores pode diferenciar-se daqueles que prevaleceram em pesquisas clínicas. Semelhantemente a incidência de efeitos de lado informou nas mesas (em percentagens) pode diferenciar-se dos obtidos por outros pesquisadores clínicos, desde que Cada teste de drogas pode conduzir-se com um jogo diferente de condições. Contudo, estes números dão ao doutor uma ideia da contribuição relativa da própria substância e outros fatores (não relacionado a drogas) ao desenvolvimento de efeitos de lado drogando-se na população.

Participação

Em vitro os estudos mostraram que ropinirole se metaboliza principalmente com a participação de cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2. Consequentemente, a inibição (eg, drogas como ciprofloxacin, fluvoxamine) ou indução (eg, omeprazole ou fumando) de CYP1A2 isoenzyme pode alterar o despejo de ropinirole. Neste sentido, no caso de terminação ou iniciação do tratamento com inducers forte ou os nervos inibidores do CYP1A2 no tratamento com ropinirole, um ajuste da sua dose pode ser necessário.

Ciprofloxacin. O uso combinado do nervo inibidor ciprofloxacin CYP1A2 (500 mgs duas vezes por dia) e ropinirole como pastilhas de lançamento imediato (2 mgs 3 vezes diariamente) leva a um aumento em Cmax e AUC de ropinirole em aproximadamente 60% e 84%, respectivamente (n = 12 pacientes).

Fumar cigarros, ao que parece, aumenta o despejo de ropinirole, tk. Conhece-se que a fumagem estimula este isoenzyme.

Levodopa. O uso combinado de uma combinação de carbidopa + levodopa (10/100 mgs duas vezes por dia) com ropinirole (2 mgs 3 vezes por dia) não afetou o equilíbrio pharmacokinetics de ropinirole (n = 28 pacientes). A administração oral de ropinirole (2 mgs 3 vezes por dia) resultou em um aumento no equilíbrio valor de Cmax de levodopa em 20%, mas não afetou AUC (n = 23 pacientes).

Digoxin. O uso combinado de ropinirole (2 mgs 3 vezes diariamente) com digoxin (0.125 mgs 0.25 mgs uma vez diariamente) não afetou o equilíbrio pharmacokinetics de digoxin (n = 10 pacientes).

Theophylline. O estudo de Pharmacokinetic de interações medicamentosas em 12 pacientes com a doença de Parkinson mostrou que o uso de theophylline, um substrate de isoenzyme CYP1A2 (300 mgs duas vezes por dia) e ropinirole (2 mgs 3 vezes por dia) não alteraram o pharmacokinetics de ropinirole no estado de equilíbrio. Ropinirole (2 mgs 3 vezes por dia) não afetou o pharmacokinetics de theophylline (5 mgs / quilograma IV).

Estrogênios. A população pharmacokinetic análise revelou que o estrogênio em grandes doses (normalmente usado com a terapia de substituição hormonal - HRT) reduziu o despejo oral de ropinirole em aproximadamente 35% (n = 16 pacientes). Os pacientes que receberam HRT antes do começo ropinirole tratamento não precisam de ajustar a sua dose, mas a dose de ropinirole deve ajustar-se em caso de começo ou paragem HRT quando ropinirole se trata.

Antagonistas de Dopamine. Desde que o ropinirole é um dopamine agonist, é possível que os antagonistas dopamine como neuroleptics (phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) ou metoclopramide possam reduzir a eficácia de ropinirole (a administração simultânea deve evitar-se).

A análise de população mostrou que as drogas comumente prescritas, como selegiline, amantadine, tricyclic antidepressivos, benzodiazepines, ibuprofen, thiazides, anti-histamínicos e anticholinergics, não afetam o despejo oral de ropinirole.

Dose excessiva

Sintomas: tomando mais de 24 mgs / dia - principalmente devido a atividade dopaminergic (náusea, vertigem), bem como alucinações visuais, hyperhidrosis, claustrofobia, chorea, palpitação grave, asthenia, pesadelos, vômito, sonolência. Além disso, tomando menos de 24 mgs / o dia (ou se a dose é desconhecida), vômito, tossidela, fadiga e esvaimento observou-se. Vasovagal, dyskinesia, agitação, dor torácica, orthostatic hypotension, sonolência, confusão.

Tratamento: uso de antagonistas dopamine, como neuroleptics ou metoclopramide, terapia de manutenção.

Vias de administração

No interior.

Precauções da substância Ropinirole

Sonolência e ataques de adormecimento súbito. Os pacientes devem avisar-se sobre a possibilidade da sonolência que se desenvolve ou os episódios do adormecimento súbito, que pode levar à ferida. Em caso da ocorrência de tais reações é necessário prover a possibilidade de cancelar a terapia com ropinirole.

Síncope. Quando tratado com ropinirole, houve uma síncope, às vezes associada com bradycardia. Assim, em um estudo controlado pelo placebo, a síncope registrou-se em 2 de 202 (1%) de pacientes com o estágio avançado da doença e não em um paciente no grupo de placebo.

Desde que os pacientes com a insuficiência cardiovascular severa não se incluíram nos estudos clínicos do lançamento atrasado ropinirole, deve usar-se com a prudência nesta categoria paciente (ver "Restrições no Uso").

hypotension arterial. Dopamine agonists afetam a regulação sistêmica da pressão de sangue e, por conseguinte, podem levar ao posUral hypotension. Em pacientes com a doença de Parkinson, tomando ropinirole, controlando da pressão de sangue recomenda-se. hypotension arterial, incl. Orthostatic, pode desenvolver-se tanto no momento da dose de titulação, como durante a terapia de manutenção.

Pressão de sangue aumentada e modificações em tarifa de coração. Em um ensaio controlado do placebo de ropinirole em pacientes com a doença de Parkinson desenvolvido, não houve mudança significativa em valores zangados da pressão de sangue e a tarifa de coração em pacientes tratou com ropinirole comparado com o placebo. Contudo, um aumento marcado no TRISTE (Hg de ≥40 mm) registrou-se na posição "reclinada" em 8% dos pacientes no grupo ropinirole, comparado com 5% no grupo de placebo, na posição permanente - em 9 e 6%, respectivamente. O aumento na tarifa de coração (≥15 bpm) na posição "reclinada" observou-se em 23% de pacientes no grupo ropinirole, em comparação com 18% no grupo de placebo, uma redução na tarifa de coração (≥15 bpm) em 19 e 17% de casos, respectivamente. Na posição permanente, houve um aumento marcado na tarifa de coração (≥30 golpes por minuto) com ropinirole em 2% de casos comparados com <placebo de 1% e uma redução moderada na tarifa de coração (≥15 bpm), 24% e 19% respectivamente.

Um aumento na pressão de sangue e uma modificação na tarifa de coração observaram-se tanto no momento da titulação da dose como durante o período da terapia de manutenção.

A possibilidade de pressão de sangue crescente e modificações na tarifa de coração deve considerar-se tratando ropinirole pacientes com doenças cardiovasculares (ver "Restrições no uso").

Alucinações. A incidência de alucinações aumenta em pacientes mais velhos do que 65 anos. O uso combinado de entacapone e levodopa com ropinirole também pode aumentar o risco de desenvolver este efeito adverso. Em uma pesquisa clínica controlada pelo placebo, 43 pacientes que receberam entacapone simultâneo e alucinações levodopa não se registraram, em pacientes tratados com o lançamento atrasado ropinirole em conjunto com alucinações levodopa, 9 pacientes fora de 155 (6%) quem recebeu simultaneamente entacapone, ropinirole e levodopa - em 7 pacientes fora de 47 (15%).

Dyskinesia. Ropinirol segurou o lançamento potentiates o efeito de lado dopaminergic de levodopa e pode causar e / ou intensificar manifestações de preexistir dyskinesia em pacientes com a doença de Parkinson tratada com levodopa. Reduzir a dose de drogas dopaminergic pode reduzir este efeito adverso.

Psicoses. Não se recomenda prescrever ropinirole a pacientes com desordens mentais, desde que há um risco da exacerbação da psicose. Além disso, muitas drogas usadas no tratamento de pschosis podem reduzir a eficácia de ropinirole (ver "a Interação").