Instrução de uso: Pimecrolimus (Pimecrolimusum)

Grupo farmacológico

meios de dermotropic

A classificação (ICD-10) de Nosological

Dermatite L20 Atopic

Eczema atopic sarnento, neurodermatitis Comum, doenças de pele Alérgicas, doenças de pele Alérgicas de etiologia não infecciosa, doenças de pele Alérgicas de etiologia não-microbial, doenças de pele Alérgicas, lesões de pele Alérgicas, manifestações Alérgicas na pele, dermatite Alérgica, diathesis Alérgico, coceira Alérgica dermatosis, Doença de pele Alérgica, irritação de pele Alérgica, Dermatite alérgica, dermatite de Atopic, Dermatosis alérgico, Diathesis exudative, Pele Doença Alérgica, reação alérgica de Pele a preparações medicinais e químicas, reação de Pele a medicação, Pele e doença alérgica, eczema Agudo, dermatite atopic Crônica, Exudative diathesis, dermatosis alérgico Ardente

CAS 137071-32-0

Características de Pimecrolimus

Derivado de macromolactam ascomycin. Pó cristalino branco ou quase branco. Solúvel em metanol e etanol, insolúvel em água.

Farmacologia

Ação farmacológica - habitante local imunossupressor, antiinflamatório, dermatotropic.

Pimecrolimus especificamente ata ao receptor cytosolic com macrophylline-12 T-lymphocytes e inibe phosphatase-calcineurin dependente do cálcio. Por conseguinte, suprime a ativação de T-lymphocytes, bloqueando a transcrição de primeiro cytokines. Especialmente, em concentrações nanomolar inibe a síntese de cytokines-interleukin-2 pró-inflamatório e gama do interferon (Th1-tipo), bem como interleukin-4 e interleukin-10 (Th2-tipo) em células T humanas. Pimecrolimus previne o lançamento de cytokines proinflamatório, bem como os mediadores da inflamação de células de mastro em vitro em resposta ao antígeno / estimulação de IgE. Pimecrolimus não afeta keratinocytes, fibroblasts e células endoteliais.

Pharmacokinetics

No tratamento de pacientes adultos com a dermatite atopic (com uma lesão de 13-62% da superfície de corpo) durante um período de até 1 ano, as concentrações registradas de pimecrolimus no sangue estiveram em ou em baixo da sensibilidade do método de quantitation (menos de 0.5 ng / ml). Em pacientes com um nível detectável da substância no sangue, foi em baixo de 2 ng / ml, sem acumulação da substância dentro de algum tempo. Devido à absorção sistêmica baixa de pimecrolimus na sua aplicação local, nenhum parâmetro pharmacokinetic como AUC, Cmax, T1 / 2, etc. se determinaram. Em vitro os estudos mostraram que atar à proteína plásmica é 74-87%.

Depois de uma dose única da etiquetagem radioativa, O-demethylated metabolites correntes numerosos descobriram-se, com aproximadamente 81% da radioatividade que se encontra predominantemente em fezes (78.4%) como metabolites, menos de 1% da radioatividade determinou-se em fezes inalteradas. Em estudos de vitro usando o fígado humano os microsomes mostraram que pimecrolimus se metaboliza com a participação da subfamília de enzima CYP3A. Em experimentos de vivo na pele de miniporcos (miniporco - uma raça de porcos de estudos de laboratório) ou em vitro na pele da biotransformação das pessoas da substância na pele não se descobriu.

A exposição sistêmica a pimecrolimus na forma da nata de 1% estudou-se em 26 crianças da idade de 2-14 anos com a dermatite atopic (com uma lesão de 20-69% da superfície de corpo). Depois da aplicação da nata duas vezes por dia durante 3 semanas, a concentração pimecrolimus no sangue foi baixa (menos de 3 ng / ml), e na maior parte de amostras não conseguiu o limite de detecção (0.5 ng / ml). Em 20 crianças fora de 23 observados e só 13 dos 25 adultos vigiados durante o período de 3 semanas tinha pelo menos uma amostra de sangue com uma concentração detectável. Devido ao nível baixo e variável de pimecrolimus no sangue, não foi possível estabelecer uma correlação entre o ponto da lesão, o montante de nata aplicada e a concentração da substância no sangue. Em geral, as concentrações plásmicas medidas em adultos e crianças com a dermatite atopic foram comparáveis.

Em outro grupo, 22 crianças da idade de 3-23 meses com a dermatite atopic (com uma lesão de 10-92% da superfície de corpo) tinham uma alta proporção de amostras de sangue com concentrações detectáveis nos limites de 0.1 ng / ml (limite de detecção) a 2.6 ng / ml, que pode ser um resultado da maior superfície de corpo / proporção de peso corporal neste grupo de idade.

Pesquisas clínicas

A avaliação da eficácia de pimecrolimus (na forma da nata de 1%) no tratamento da dermatite atopic executou-se em um número de estudos.

A três Fase 3 estudos pediátricos (1114 pacientes da idade de 2-17 anos) incluiu dois ensaios controlados de 6 semanas, aleatórios (fase cega) com uma fase aberta de 20 semanas e um estudo de longo prazo controlado (até 1 ano) com o uso alternativo de corticosteróides externos. Destes pacientes, 542 (49%) tiveram idade de 2-6 anos. Em estudos a curto prazo, 11% de pacientes que aplicaram a nata não concluíram o estudo, de que 1.5% - devido ao desenvolvimento de reações aversas; em um estudo de um ano - 32% e 3%, respectivamente. A maior parte de pacientes dos estudos incompletos excluíram-se devido à terapia ineficaz.

A complicação local mais frequente, observada durante os estudos a curto prazo em crianças 2-17 anos da idade, queimava-se no sítio da aplicação de nata - em 10% de pacientes que usaram a nata (no grupo de controle 13%); em um estudo de longo prazo - 9% e 7%, respectivamente. O efeito de lado mais comum observado em estudos a curto prazo foi dor de cabeça - 14% (no grupo de controle - 9%), em um estudo de um ano - nasopharyngitis 26% (21%), influenza 13% (4%), faringite 8% (3%), infecção viral 7% (1%), febre 13% (5%), tosse 16% (11%), dor de cabeça 25% (16%). Dos 843 pacientes da idade de 2-17 anos que aplicaram a nata, 9 pacientes (0.8%) sofreram do eczema herpetic (em 5 quem só usou a nata e 4 pacientes tinham nata e corticosteróides). Em 211 crianças do grupo de controle, não houve casos do eczema herpetic. A maior parte de eventos aversos foram brandos ou moderados.

Duas provas da Fase 3 de multicentro de 6 semanas, tornadas aleatório, controladas idênticas incluíram 403 pacientes da idade de 2-17 anos com o brando para moderar a dermatite atopic. Macho / a proporção sexual feminina foi aproximadamente 50%, 29% de pacientes foram afro-americanos. No início do estudo, 59% de pacientes tinham a doença moderada com uma conta de lesão de superfície de corpo média de 26%. Aproximadamente 75% tinham a dermatite atopic com uma lesão da cara e / ou área de pescoço. Os pacientes do grupo principal (267 crianças) usaram a nata de 1% que contém pimecrolimus, pacientes de grupo de controle (136 crianças) - a base da nata, ambos os reagentes externos aplicaram-se à área afetada inteira (5% a 96%) duas vezes por dia durante 6 semanas.

No fim do estudo (6 semanas depois), segundo o IGI (Investigadores Avaliação Global), lá não foram nenhum sinal da doença ou foram praticamente ausentes em 35% dos pacientes que aplicaram a nata, em comparação com 18% do grupo de controle. Mais pacientes do grupo principal (57%) tinham completo ou quase conclua o desaparecimento da coceira comparada com o grupo de controle (34%). O desaparecimento da coceira acompanhou-se por uma melhora na condição de pacientes com a dermatite atopic.

Em 2 estudos independentes em crianças com o uso de uma nata do tratamento da dermatite atopic da gravidade branda e moderada, um efeito significante no tratamento observou-se pelo 15o dia da terapia. Dos sintomas principais da dermatite atopic (erythema, infiltração / papule formação, lichenification, escoriação) pelo 8o dia da terapia, tais manifestações como erythema, infiltração / a formação de papules diminuiu (em comparação com o controle).

Em um de 6 semanas, tornado aleatório, ensaio controlado com uma fase aberta de 20 semanas em crianças da idade de 3-23 meses, 11% de crianças que usaram a nata e 48% das crianças de grupo de controle (quem usou a base de creme) não concluíram este estudo; A causa da exclusão não foi a ocorrência de efeitos de lado. Neste estudo de 6 semanas, as crianças que usaram a nata experimentaram uma incidência mais alta de alguns efeitos de lado do que o grupo de controle: febre 32% (no grupo de controle 13%), infecção de tratado respiratória superior 24% (14%), nasopharyngitis 15% (8%), gastroenterite 7% (3%), meios de comunicação de otite 4% (0%) e diarreia 8% (0%). Na fase aberta do estudo, a incidência dos efeitos do lado enumerados em cima foi comparável com o controle.

Em um estudo de 6 meses da segurança de nata em crianças da idade de 3-23 meses, 16% das crianças que usaram a nata e 35% das crianças no grupo de controle excluíram-se do estudo, e, com relação ao desenvolvimento de efeitos de lado, 1.5% (no grupo de controle 0%). No contexto da terapia de creme, a incidência de tais efeitos adversos como febre 30% (no grupo de controle 20%), infecção de tratado respiratória superior 21% (17%), tossem 15% (9%), hipersensibilidade 8% (2%), dentição 27% (22%), vomitando 9% (4%), rhinitis 13% (9%), dano de pele viral 4% (0%), rhinorrhea 4% (0%) e estridor 4% (0%).

O efeito de pimecrolimus (na forma de uma nata) no desenvolvimento do sistema imune em crianças é desconhecido.

A eficácia e a segurança de pimecrolimus em pacientes 65 anos da idade ou mais velho não se estabelecem devido ao número inadequado da observação (só 9 pacientes deste grupo de idade se incluíram no estudo da Fase 3).

Carcinogenicidade, mutagenicity, efeitos sobre fertilidade

Um estudo da carcinogenicidade de pimecrolimus em ratos quando ingerido (alimentando-se por meio de uma tenta gástrica inserida pelo nariz) revelou um aumento por meio de estatística significante na incidência do linfoma em machos e fêmeas com grandes doses (comparado com a administração da base da nata sozinha), com uma dose de aproximadamente 45 mgs / quilograma / dia (258-340 MPDR com base na comparação AUC). Não houve evidência do tumor no contexto de tomar pimecrolimus em doses de aproximadamente 15 mgs / quilograma / dia (60-133 baseados MPDH na comparação AUC).

Em ratos com a administração oral, um aumento por meio de estatística significante na incidência de thymoma benigno em machos e fêmeas descobriu-se com doses de 10 mgs / quilograma / dia (em comparação com a administração da base da nata sozinha). Em outro estudo semelhante, os dados obtiveram-se na ocorrência de thymoma em ratos machos com doses de 5 mgs / quilograma / dia (em comparação com o controle - a introdução de uma base de creme). Não houve nenhuma evidência da aparência de tumores com pimecrolimus em ratos machos tratados com 1 mg / quilograma / o dia (1.1 MPDC com base na comparação AUC) e em fêmeas tratou com 5 mgs / quilograma / dia (21 baseados MPDC na comparação AUC).

Em um estudo de 52 semanas da fotocarcinogenicidade, o tempo médio para começar a formação de tumor de pele em ratos sem cabelo depois que uma exposição local permanente à irradiação UV (40 semanas do tratamento e 12 semanas da continuação) foi menos com o uso de uma base de creme. Os efeitos adicionais sobre a formação de tumor com a adição do ingrediente ativo, pimecrolimus, à base de creme, não se observaram.

Nenhum mutagenic ou a atividade clastogenic de pimecrolimus se descobriram em em testes de vitro, inclusive teste de Ames, teste de célula de linfoma de rato (L5178Y), teste de aberração de cromossomo em células de hamster chinesas (V79), e em vivo no teste de micronúcleo em ratos.

No estudo do efeito do pimecrolimus (ingestão) em fertilidade e desenvolvimento fetal pelo embrião em ratos, houve violações de periodicidade do estro, morte de posimplantação de fetos, redução quantitativa em liteiras em doses de 45 mgs / quilograma / dia (38 baseados MPHC na comparação AUC). As influências na fertilidade em fêmeas do rato em doses de 10 mgs / quilograma / dia (12 MPDC com base na comparação AUC) não se observaram. As influências na fertilidade em ratos machos em doses de 45 mgs / quilograma / dia (23 MPDC com base na comparação AUC) também não se observaram.

Aplicação de Pimecrolimus

Segundo a Referência a Escrivaninha de Médicos (2005), pimecrolimus na forma da nata de 1% indica-se para o tratamento de longo prazo a curto prazo e intermitente do brando para moderar a dermatite atopic em pacientes com a posição imune normal com 2 anos de idade e mais velho, em quem o uso da terapia convencional alternativa se considera indesejável para o risco potencial, ou no tratamento de pacientes resistentes à terapia convencional.

Contra-indicações

Hipersensibilidade.

gravidez e lactação

Em estudos do desenvolvimento fetal pelo embrião em animais com a aplicação dermal de pimecrolimus na forma da nata de 1%, nenhum efeito tóxico sobre o organismo feminino e organismo de feto se observou quando aplicado em doses de 10 mgs / quilograma / dia em ratos (0.14 MPDT, calculados como área de superfície do corpo), 10 mgs / quilograma / dia em coelhos (0.65 baseados MPHP na comparação AUC). A nata aplicou-se durante 6 horas por dia durante o organogenesis (621o dia da gravidez em ratos e 620o dia da gravidez em coelhos).

Quando pimecrolimus se administra oralmente (2 semanas antes de acasalar-se e durante os 16 dias da gestação em ratos ou 6-18 dias em coelhos) em doses até 45 mgs / quilograma / dia (38 MPDC com base na comparação AUC) a ratos e 20 mgs / quilograma / dia (3.9 baseados MPHC na comparação AUC) os coelhos não mostraram nenhuma toxicidade a fêmeas do rato, mas a toxicidade fetal pelo embrião observou-se (morte de posimplantação de fetos e redução quantitativa na liteira de rato, sem defeitos desenvolventes nos fetos.) Os coelhos não mostraram substâncias de efeitos tóxicas no corpo de fêmeas, embriões ksichnosti e teratogenicity.

O estudo de peri-e o desenvolvimento pós-natal em ratos com pimecrolimus administrado do 6o dia da gravidez a 21 dias da lactação mostraram que só 2 de 22 fêmeas deram à luz para viver a descendência tomando as doses mais altas de 40 mgs / quilograma / dia. Em doses de 10 mgs / quilograma / dia (12 MPDC com base na comparação AUC), não houve efeito sobre sobrevivência pós-natal e desenvolvimento de geração F1, maturação subsequente e fertilidade.

Em estudos do desenvolvimento fetal pelo embrião em ratos e coelhos, mostra-se que quando pimecrolimus se administra para dentro, passa pela placenta.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Quando a gravidez é possível só se necessário (os estudos adequados e estritamente controlados da segurança do uso em mulheres grávidas não se conduziram, a experiência do uso durante a gravidez limita-se e não permite avaliar a segurança do uso).

As mulheres de amamentação devem parar a amamentação ou o uso de uma nata (estudos da isolação da droga com o leite de peito depois que a aplicação atual não se conduziu, não se conhece se pimecrolimus entra no leite de peito).

Efeitos de lado

Em estudos da segurança de pimecrolimus na forma da nata de 1%, nenhum caso de sensibilização de contato, fototoxicidade, fotoalergia ou reação inflamatória cumulativa se informou.

Em um longo (1 ano) estudo de uma nata com o uso alternativo de corticosteróides externos em pacientes da idade de 2-17 anos, 43% de pacientes que usaram a nata precisaram de corticosteróides (comparado com 68% no grupo de controle). Os corticosteróides usaram-se durante mais de 7 dias em 34% dos pacientes no grupo principal e em 54% do grupo de controle. Em pacientes que usaram os corticosteróides de creme e externos no estudo, efeitos de lado como impetigo, infecções de pele, superinfecção (dermatite atopic contagiosa), rhinitis, a urticária mais muitas vezes apareceu (em comparação com pacientes que usam só a nata).

Em 3 estudos pediátricos aleatórios, duplos cegos, controlados (843 pacientes no grupo principal) e um estudo controlado em adultos (328 pacientes no grupo principal), a terapia de creme descontinuou-se devido a efeitos de lado de 48 pacientes (4%) fora de um total de 1171 paciente comparado com 13 pacientes (3%) de 408 pacientes no grupo de controle. As razões de parar a terapia foram principalmente reações no sítio de infecções de pele e aplicação. A reação local mais frequente observada durante o estudo queimava-se no sítio da aplicação da nata (em 8-26% de pacientes).

Participação

As interações possíveis com outras drogas (inclusive a imunização) não se estudaram sistematicamente. Devido ao nível muito baixo de pimecrolimus no sangue com a sua aplicação atual, os efeitos sistêmicos da interação são improváveis, mas não excluídos. O uso de acompanhador de nervos inibidores da subfamília de enzima CYP3A, como erythromycin, itraconazole, ketoconazole, fluconazole, canal de cálcio blockers, cimetidine, etc., deve executar-se com a prudência.

Dose excessiva

Casos da dose excessiva com o uso de nata, bem como ingestão acidental não se observou.

Vias de administração

Externamente.

Precauções de Pimecrolimus

Não se recomenda usar a nata em crianças menos de 2 anos.

Não aplique a nata a áreas afetadas pela infecção viral aguda. Desde que a avaliação da eficácia e a segurança da nata no tratamento da dermatite atopic contagiosa não se executaram, é necessário tratar uma infecção de pele ou avaliar o risco e o benefício desejado do seu uso antes do seu uso.

Os pacientes com a dermatite atopic têm uma predisposição para esfolar infecções, e o tratamento contínuo pode aumentar o risco da infecção com varicella zoster vírus (varicella zoster ou herpes simples) e herpes simples ou a emergência do eczema de herpetiform de Keposi.

As reações locais (queimando-se no sítio aplicado) que ocorrem durante os primeiros poucos dias da aplicação de creme (normalmente desaparecem durante não mais do que 5 dias) têm um grau fácil ou moderado de severidade e redução quando a condição se melhora.

Em pesquisas clínicas usando a nata, 14 casos do lymphadenopathy (0.9%), pela maior parte associados com infecções e antibióticos e suscetíveis, informaram-se, a maioria dos quais tinham uma etiologia clara ou uma tendência para a normalização. Com o desenvolvimento de lymphadenopathy durante o período da aplicação da nata, é necessário estabelecer a causa; a ausência de uma etiologia clara de lymphadenopathy ou na presença da mononucleose contagiosa aguda, o uso da nata deve parar-se, e os pacientes devem controlar-se antes da normalização da condição.

Em pesquisas clínicas, 15 casos (1%) da pele papilloma desenvolvimento observaram-se em pacientes que usam a nata (o mais jovem dos pacientes teve 2 anos, o mais velho teve 12 anos). Em casos da agravação do processo da formação papilloma da pele, ou com a resistência à terapia padrão, é necessário deixar de usar a nata até que as verrugas se eliminem completamente.

Apesar da falta da fototoxicidade aplicando a nata, os pacientes devem evitar a exposição a luz solar direta e irradiação UV durante o tratamento. em estudos da carcinogenicidade em animais, uma redução no tempo do ataque da formação de tumores de pele abaixo da influência da irradiação UV observou-se sobre o contexto da aplicação da nata.

Os dados sobre o uso de nata em pacientes com a deficiência imune ausentam-se.

É necessário evitar adquirir a nata nos olhos.