Instrução de uso: Pasireotide (Pasireotidum)

Nome químico

[(3S, 6S, 9S, 12R, 15, 18, 20R)-9-(4-Aminobutyl)-3-benzyl-12-(1H indol 3 ylmethyl)-2,5,8,11,14, 17 hexaoxo 15 phenyl 6 - [metilo (4-phenylmethoxyphenyl)] - 1,4,7,10,13,16-hexaazabicyclo [16.3.0] genicosan-20-yl]-N-(2-Aminoethyl) carbamate

Grupo farmacológico

Hormônios do hypothalamus, glândula pituitária, gonadotropins e os seus antagonistas

A classificação (ICD-10) de Nosological

A síndrome de Iscenko-Cushing de E24

Doença de Itenko-Cushing, síndrome de Cushing

Código CAS396091-73-9

Características de Pasireotide

O análogo sintético de somatostatin da injeção, que é um cyclohexapeptide..

Farmacologia

A ação farmacológica é parecida a somatostatin.

Pharmacodynamics

Como os hormônios de péptido naturais somatostatin-14 e somatostatin-28 (suprimem a substância segreda do hormônio do crescimento), o pasireotide tem um efeito farmacológico, atando a receptores somatostatin. São conhecidos cinco subtipos diferentes do receptor somatostatin humano (SSTR): SSTR 1, 2, 3, 4 e 5. A alta afinidade pasiretide ata a quatro de cinco receptores SSTR.

Os receptores a somatostatin são expressos em muitos tecidos, especialmente em tumores neuroendocrine que segregam hormônios excessivos, incl. ACTH, com a doença Itenko-Cushing. Devido à sua capacidade de atar firmemente a receptores somatostatin, o pasireotide pode ser usado para tratar doenças que são caracterizadas pela expressão destes receptores em tecidos de objetivo.

Em vitro os estudos mostraram que as células do tumor de ACTH-produção da glândula pituitária retirada de pacientes com a doença de Iscenko-Cushing exprimem um grande montante de SSTR 5, enquanto outros subtipos de receptor não são expressos em absoluto ou são menos expressos. Pasireotide ata a receptores SSTR de ACTH-produzir células de hipófise de adenoma, que leva à inibição da substância segreda ACTH. A alta afinidade para 4 de 5 subtipos de receptor somatostatin, em determinado SSTR 5, permite usar pasireotide para o tratamento eficaz de pacientes com a doença de Isenko-Cushing.

Em estudos clínicos, pasireotid depois que 1 mês mostrou uma redução na concentração diária média de cortisol na urina, e este efeito persistiu com o tempo. Houve uma redução em TRISTE e PAPAI, BMI e concentração de XC total. Além disso, no contexto do tratamento houve uma redução em sintomas clínicos: enfrente hyperemia, o montante de gordura subclavian e gordura nas costas.

Metabolismo de glicose

Quando paseriotide foi usado em uma dose de 0.6 e 0.9 mgs duas vezes por dia, hyperlikemia são com uma redução significante na substância segreda de insulina e hormônios incretin (eg, GLP-1 e QUADRIL) foi observado em voluntários sãos. Pasireotype não afetou a sensibilidade de tecidos à insulina. Em outro estudo em voluntários sãos, o efeito de pasireotide na concentração de glicose de sangue foi estudado comparando os participantes de estudo que receberam pasireotide na monoterapia ou na combinação com drogas hypoglycemic (metformin, nateglinide, vildagliptin, ou liraglutide, respectivamente, as preparações de insulina não estiveram incluídas no estudo) 7 dias. As drogas de Hypoglycemic do grupo de receptor GLP-1 agonists e nervos inibidores DPP-4 foram as mais eficazes para o tratamento da hiperglicemia associada com o uso de pasireotide.

Influência na eletrofisiologia do coração

O efeito de pasireotide no intervalo QT foi avaliado em dois estudos de passagem controlados abertos. Mostrou-se que pasireotide afeta o intervalo QTc, com a modificação máxima no comprimento avaro deste intervalo quanto ao valor inicial (depois subtrair o efeito de placebo) foi observado 2 horas depois da administração do pasireotide. No contexto do uso de pasireotid, uma redução na tarifa de coração foi observada; Em caso de pasireotide em uma dose de 0.6 mgs 2 vezes por dia, a diferença máxima em comparação com o placebo foi observada depois de 1 hora (-10.39 minutos 1), e em caso de pasireotide em uma dose de 1.95 mgs 2 vezes por dia - Depois de 0.5 horas (-14.91 minutos 1). Não houve episódios passageiros ou prolongados da pirueta tachycardia.

O prolongamento do intervalo QT com o uso de paserotide não é mediado pelo efeito da droga nos canais de potássio do coração humano, codificado pelo éter humano ir vai o gene relacionado. O efeito de pasireotide na reconstrução cardíaca foi avaliado com ECG de 24 horas monitorização para determinar a sua capacidade de aumentar o risco de arrhythmia.

Houve uma melhora significante nos parâmetros da reconstrução cardíaca com o uso de pasireotide no contexto do alongamento existente do intervalo QT, que indica que o prolongamento do intervalo QT causado pelo uso de pasireotide não se associa com o risco de arrhythmia. A análise quantitativa dos parâmetros morfológicos da T-onda não revelou nenhuma modificação que indica uma violação da homogeneidade espacial do processo de repolarização cardíaco.

Pharmacokineticss

Sucção

Em voluntários sãos, o pacyreotide é rapidamente absorto depois da administração subcutânea, e Tmax no plasma de sangue é 0.25-0.5 h. Cmax e AUC aproximadamente correspondem à dose depois de injeção única e múltipla. Os estudos para avaliar o bioavailability de pasire-otide em seres humanos não foram conduzidos.

Distribuição

Em voluntários sãos, o pacyreotide mostra um grande volume evidente da distribuição (Vz / F> 100 L). A distribuição entre sangue e plasma não depende da concentração, o pasireotide é predominantemente distribuído no plasma (91%). Pasireotide moderadamente ata à proteína plásmica (88%), com a atadura independente da concentração.

Pasirethotide tem uma capacidade de penetração passiva baixa e é o mais provável um substrate de P-gp. Espera-se que o efeito de P-gp na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de pasireotide é pequeno. Pasireotype não é um substrate de BCRP, OCT1 (um transportador orgânico cation 1) ou OATP (polipéptidos orgânicos - transportadores de aníon) 1B1, 1B3, 2B1.

Metabolismo

Pasireotide não é praticamente metabolizado no fígado e rins. Em voluntários sãos, o pasireotide é encontrado em plasma, urina e fezes principalmente inalteradas.

Excreção

Pasirethotide é excretado principalmente pelo intestino e em poucas quantidades pelos rins. Mostrou-se que (55.9 ± 6.63) o % da dose radioativa é excretado durante 10 primeiros dias depois da administração, incl. (48.3 ± 8.16) % - pelo intestino e (7.63 ± 2.03) % - pelos rins. O despejo (CL / F) de pasireotide em voluntários sãos e pacientes com a doença de Isenko-Cushing é aproximadamente 7.6 e 3.8 l / h, respectivamente.

Com múltipla administração de irmã de caridade, a CAP expõe o dependente da dose linear Pharmacokineticss na variedade de dose de 0.05 a 0.6 mgs uma vez diariamente em voluntários sãos e 0.3-1.2 mgs duas vezes por dia em pacientes com a doença de Isenko-Cushing. O T1 eficaz calculado / 2 em voluntários sãos é aproximadamente 12 horas (uma média de 10 para 13 horas de doses de 0.05, 0.2 e 0.6 mgs por dia).

A análise de população mostrou que a associação sexual e racial não afeta os parâmetros de Pharmacokinetics de pasireotide.

Categorias especiais de pacientes

Pacientes da idade <18 anos. A eficácia e a segurança de pasireotide em pacientes <18 anos da idade não são estabelecidas.

Pacientes> 65 anos de idade. Dados da análise do uso de pasireotide em pacientes com a doença de Isenko-Cushing> 65 anos sugerem que a segurança e a eficácia do seu uso nesta população não são significativamente diferentes daqueles em pacientes mais jovens.

Função renal prejudicada. Neste grupo de pacientes, nenhuma pesquisa clínica separada foi executada. Contudo, desde então Na excreção de pasireotide em seres humanos, o despejo renal não desempenha um papel significante, um efeito significante da função de rim na concentração de pasire-otide no sangue parece improvável.

Violação da função do fígado. Segundo o estudo clínico, os parâmetros de Pharmacokinetics foram significativamente mais altos em pacientes com a função de hepatic prejudicada (classes A, B e C segundo a classificação De-crianças-Pugh) usando pacyreotide do que em pacientes com a função de fígado normal: a conta de AUCinf foi aumentada em 60 e Cmax de 79% - em 67 e 69% e CL / F reduzido em 37 e 44% respectivamente.

Indicações

O tratamento de pacientes com a doença de Isenko-Cushing se o tratamento cirúrgico é impossível ou ineficaz.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a pasireotide; disfunção de fígado severa (A classe C De-crianças-Pugh); Idade a 18 anos; O período de amamentação.

Restrições de uso

Prejuízo de tolerância de glicose ou diabete mellitus; doença de coração e / ou fatores de risco de bradycardia (bradycardia clinicamente significante ou infarto do miocárdio agudo em história, bloco de MÉDIA de primeira qualidade, CHHA (grau III ou IV segundo a classificação NYHA), angina movediça, ventricular persistente tachycardia, ventricular fibrillation, Intervalo de síndrome congênito que se alonga QT); uso simultâneo de antiarrhythmic ou outras drogas levar extensão do intervalo QT; Hypokalemia e / ou hypomagnesemia; função de fígado prejudicada; gravidez.

gravidez e lactação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

O uso de pasireotide na gravidez não foi estudado. Em estudos dos animais, mostrou-se que pasireotide pode ter um efeito tóxico sobre a função reprodutiva. O risco potencial a seres humanos é desconhecido. Pasireotide deve ser usado durante a gravidez só em casos extremos, se o benefício potencial exceder o risco possível.

Em estudos de pasireotide em animais com o seu p / c introdução, mostra-se que penetra no leite de animais lactating.

Não se conhece se pasireotide penetra o leite de peito humano. Desde que o risco de uma criança que recebe pasireotid com o leite de peito não pode ser excluído, durante o período da amamentação, o uso de pasireotide é contra-indicado.

Efeitos de lado

Em estudos clínicos da Fase II e III, o pacreotide foi dado a 201 pacientes com a doença de Isenko-Cushing. Com a exceção de casos de hypocorticism e um grau mais severo da hiperglicemia, o perfil de segurança de pasireotide não é significativamente diferente de outros análogos somatostatin.

A maioria dos eventos aversos da gravidade 3 e 4 associaram-se com a hiperglicemia. Os mais frequentes (frequência> 10%) foram a diarreia, a náusea, a dor abdominal, cholelithiasis, a hiperglicemia, diabete mellitus, fadiga e aumentaram concentrações da hemoglobina glycosylated (HbA1c). Não houve resultados letais durante o estudo.

A incidência de eventos aversos foi prevista como se segue: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100, <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muito raramente (<1/10000).

Da parte do sangue e sistema linfático: infrequentemente - anemia.

Do sistema endócrino: muitas vezes - insuficiência ad-renal.

Do lado de metabolismo e transtornos alimentares: muito muitas vezes - hiperglicemia, diabete mellitus; Muitas vezes - diabete mellitus o tipo 2, apetite reduzido.

Do coração: muitas vezes - seio bradycardia, prolongamento do intervalo QT.

Do lado dos navios: muitas vezes - hypotension arterial.

Do sistema nervoso: muitas vezes - uma dor de cabeça.

Do sistema digestivo: muito muitas vezes - diarreia, dor abdominal, náusea; Muitas vezes - vômito, dor no abdome superior.

Do fígado e tratado biliar: muito muitas vezes - cholelithiasis.

Da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - alopecia, coçando.

Do musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - mialgia, arthralgia.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muito muitas vezes - reação no sítio de injeção, fadiga aumentada.

Dados de laboratório e instrumentais: muito muitas vezes - um aumento em HbA1c; Muitas vezes - um aumento na concentração de glicose no sangue, atividade aumentada de lipase, amylase, gama-glutamyltransferase, ALT.

Descrição de fenômenos indesejáveis individuais

Perturbação de metabolismo de glicose. No estudo da Fase III em pacientes com a doença de Isenko-Cushing, um aumento na concentração de glicose plásmica foi a desordem de laboratório mais frequente da gravidade 3 (23.2% de pacientes). Em pacientes com normoglycemia no momento da inscrição, o HbA1c avaro aumentou a um menor grau do que em pacientes com tolerância de glicose prejudicada ou diabete mellitus.

Durante o primeiro mês do tratamento, a concentração de glicose plásmica média que jejua era normalmente aumentada, e nos próximos meses diminuiu e estabilizou-se. Dentro de 28 dias depois da abolição de pasireotide, a glicose de plasma de jejum e as concentrações HbA1c eram normalmente reduzidas, mas permaneceram acima dos valores de base. Nenhuns dados posteriores de longo prazo. Em pesquisas clínicas devido ao desenvolvimento da hiperglicemia, a droga foi retirada em 3.1% de pacientes, devido ao desenvolvimento da diabete mellitus - em 2.5%.

Desordens do tratado digestivo. Como em caso de outros análogos somatostatin, as desordens gastrintestinais muitas vezes eram observadas com o uso de pacyreotide. Normalmente, tais fenômenos foram caracterizados por um grau baixo da gravidade, não necessitaram a intervenção e foram resolvidos contra o fundo do tratamento contínuo.

Reações no sítio de administração. Em estudos clínicos, 13.6% de pacientes tinham reações no lugar da administração de pasireiform, entre eles: dor no sítio de injeção, erythema, hematoma, hemorragia e coceira. Estes fenômenos foram resolvidos espontaneamente e não necessitaram a intervenção.

Atividade de enzimas de fígado. No contexto do uso de pasireotide, bem como no contexto do uso de outros análogos somatostatin, houve um aumento passageiro na atividade de enzimas de fígado. Na maioria dos casos, estes fenômenos não foram acompanhados por sintomas clínicos, caracterizados por um grau baixo da gravidade e resolveram, apesar da continuação do tratamento. Vários casos da atividade ALT aumentada (3 vezes mais alto do que UGN) e bilirubin (2 vezes mais alto do que UGN), que ocorreu dentro de 10 primeiros dias depois do ataque da administração pasireotide, foram resolvidos enquanto o tratamento foi descontinuado. Não houve casos da hepatite induzida pela droga.

Atividade de enzimas pancreáticas. Em estudos clínicos do contexto de pasireotide, houve um aumento em lipase e atividade amylase, não acompanhada por sintomas clínicos. Estes fenômenos foram caracterizados por um grau baixo da gravidade e resolvidos com a continuação do tratamento. No entanto, o desenvolvimento de pancreatitis deve considerar-se uma reação de lado possível de análogos somatostatin, porque Cholelithiasis pode associar-se com o desenvolvimento de pancreatitis agudo.

As reações aversas seguintes clinicamente relevantes são mencionadas em outras seções da descrição:

- o hypokorticism (ver "Precauções");

- A hiperglicemia e a diabete (ver "Precauções");

- o bradycardia e a extensão do intervalo QT (ver "Precauções");

- um aumento em testes de função de fígado (ver "Precauções");

- o cholelithiasis (ver "Precauções");

- A insuficiência de hormônios pituitários (ver "Precauções").

Experiência em pesquisas clínicas

Desde que as pesquisas clínicas foram conduzidas com um jogo diferente de condições, a frequência da ocorrência de reações aversas observadas nestes estudos pode não coincidir com os obtidos em outros estudos e observados na prática clínica.

Um total de 162 pacientes com a doença de Isenko-Cushing receberam pasireotide em pesquisas clínicas da Fase III. No início do estudo, os pacientes foram tornados aleatório a dois grupos que recebem pasireotide duas vezes por dia em uma dose de 0.6 ou 0.9 mgs. A idade média dos pacientes foi aproximadamente 40 anos, o número de pacientes prevaleceu (78%). A maioria de pacientes tinha uma forma persistente ou periódica da doença de Isenko-Cushing (83%); Alguns pacientes (5%) em cada um dos grupos de estudos receberam uma irradiação prévia do sistema hypothalamic-hypophyseal. A exposição média de pasireotide foi 10.4 meses, 68% de pacientes receberam pasireotide pelo menos 6 meses. Em pesquisas clínicas da fase III, as reações aversas foram observadas em 98% de pacientes. Muitas vezes (com uma frequência de 20% em cada grupo), a diarreia, a náusea, a hiperglicemia, cholelithiasis, a dor de cabeça, a dor abdominal, a fadiga e a diabete mellitus foram observadas. Não houve mortes durante este estudo. As reações aversas sérias foram observadas em 25% de pacientes. 17% de pacientes informaram reações aversas que levam à descontinuação do estudo.

O seguinte é efeitos de lado observados com uma incidência total de mais de 5% nos grupos aleatórios e no estudo no conjunto. As reações aversas são colocadas pela frequência da ocorrência, as reações aversas o mais frequentemente observadas são enumeradas primeiro. Os dados são apresentados pelo ponto-e-vírgula na seguinte ordem (o número de casos (percentagem do número de participantes, %): grupo que recebe pasireotide em uma dose de 0.6 mgs duas vezes por dia (N = 82), um grupo que recebe pasireotide em uma dose de 0.9 mgs 2 Uma vez por dia (N = 80), em geral para ambos os grupos (N = 162).

Diarreia - 48 (59%); 46 (58 por cento); 94 (58%).

Náusea - 38 (46%); 46 (58 por cento); 84 (52%).

Hiperglicemia - 31 (38%); 34 (43%); 65 (40%).

Chololithiasis é 25 (30%); 24 (30%); 49 (30%).

Dor de cabeça - 23 (28%); 23 (29%); 46 (28%).

Dor abdominal - 19 (23%); 20 (25%); 39 (24%).

Fadiga aumentada - 12 (15%); 19 (24%); 31 (19%).

Diabete mellitus - 13 (16%); 16 (20%); 29 (18%).

Reações no sítio de injeção - 14 (17%); 14 (18%); 28 (17%).

Nasopharyngitis - 10 (12%); 11 (14%); 21 (13%).

Alopecia - 10 (12%); 10 (13%); 20 (12%).

Asthenia - 13 (16%); 5 (6%); 18 (11%).

Um aumento no nível de HbA1c-10 (12%); 8 (10%); 18 (11%).

Um aumento no nível de ALT-11 (13%); 6 (8%); 17 (10%).

Um aumento no nível de gama-glutamyl transferase - 10 (12%); 7 (20%); 17 (10%).

Edema periférico - 9 (11%); 8 (10%); 17 (10%).

Dor no abdome superior - 10 (12%); 6 (8%); 16 (10%).

Apetite reduzido - 7 (9%); 9 (11%); 16 (10%).

Hypercholesterolemia - 7 (9%); 9 (11%); 16 (10%).

Hipertensão - 8 (10%); 8 (10%); 16 (10%).

Vertigem - 8 (10%); 7 (9%); 15 (9%).

Hipoglicemia - 12 (15%); 3 (4%); 15 (9%).

Diabete mellitus o tipo 2 - 10 (12%); 5 (6%); 15 (9%).

A inquietude é 5 (6%); 9 (11%); 14 (9%).

Influenza - 9 (11%); 5 (6%); 14 (9%).

Insônia - 3 (4%); 11 (14%); 14 (9%).

Mialgia - 10 (12%); 4 (5%); 14 (9%).

Arthralgia - 5 (6%); 8 (10%); 13 (8%).

Coçar - 6 (7%); 7 (9%); 13 (8%).

Um aumento no nível de lipase - 7 (9%); 5 (6%); 12 (7%).

Constipação - 7 (9%); 4 (5%); 11 (7%).

Hypotension - 5 (6%); 6 (8%); 11 (7%).

Vomitar - 3 (4%); 8 (10%); 11 (7%).

Dor nas costas - 4 (5%); 6 (8%); 10 (6%).

Pele seca - 5 (6%); 5 (6%); 10 (6%).

Alongamento de intervalo QT em ECG-5 (6%); 5 (6%); 10 (6%).

Hypokalemia - 6 (7%); 4 (5%); 10 (6%).

Dor nas extremidades - 6 (7%); 4 (5%); 10 (6%).

Seio bradycardia - 8 (10%); 2 (3%); 10 (6%).

Vertigem - 4 (5%); 6 (8%); 10 (6%).

Bloating - 4 (5%); 5 (6%); 9 (6%).

Insuficiência ad-renal - 4 (5%); 5 (6%); 9 (6%).

Aumento no nível de AST - 6 (7%); 3 (4%); 9 (6%).

Um aumento em glicose de sangue - 6 (7%); 3 (4%); 9 (6%).

Outros eventos aversos significantes que ocorreram com uma frequência de menos de 5% foram anemia (4%), sangue aumentado amylase (2%), e aumentaram o PV (2%).

Desordens do tratado digestivo

No estudo da Fase III, as desordens de soldado foram informadas, principalmente na forma de diarreia, náusea, dor abdominal e vômito. Tais reações aversas começaram a desenvolver-se principalmente no primeiro mês do tratamento com pasireotide e não necessitaram a intervenção.

Hiperglicemia e diabete

No estudo da fase III, as reações aversas associadas com a hiperglicemia muitas vezes eram informadas. Para todos os pacientes, tais reações incluíram a hiperglicemia (40%), diabete mellitus (18%), um aumento em HbA1c (11%) e diabete do tipo 2 (9%). Em geral, um aumento na glicose de plasma de sangue de jejum e HbA1c foi observado logo depois do ataque do tratamento pasireotide e persistiu durante o tratamento. No grupo de pacientes que recebem pasiretotide 0.6 mgs, o nível de glicose plásmico médio que jejua aumentou de 98.6 mgs / dl (base) a 125.1 mgs / dl para o 6o mês do tratamento. No grupo que recebe pasiretotide em uma dose de 0.9 mgs, o aumento da base em 97 mgs / dL esteve à altura de 128 mgs / dl para o 6o mês. Um aumento semelhante no nível de HbA1c nestes grupos foi de 5.8 a 7.2% e de 5.8 a 7.3%, respectivamente (ver "Precauções").

Um mês depois da retirada de pasireotide, a glicose plásmica média que jejua e os níveis HbA1c diminuíram, mas permaneceram acima do nível de base. Os dados da continuação mais longa não estão disponíveis.

O aumento no fígado funciona testes

No estudo da Fase III, os pacientes que receberam pasireotype receberam um aumento passageiro em níveis avaros de aminotransferase. Os valores avaros voltaram à base no 4o mês do tratamento. Estes aumentos não se associaram com sintomas clínicos da doença de fígado.

Um aumento paralelo no nível de ALT> 3 × VGN e bilirubin> 2 × UGN, 1 paciente com a doença de Isenko-Cushing e 3 - os voluntários sãos foram vigiados no programa de estudos clínicos de pacyreotide em 4 pacientes (ver "Precauções"). Nos quatro casos, estes aumentos não foram vistos durante 10 primeiros dias do tratamento. Em todos estes casos, os aumentos no nível do total bilirubin foram acompanhados ou precedidos por um aumento no nível de transaminase. Um paciente com a doença de Isenko-Cushing contagiou-se com a icterícia. Com a abolição de pasireotide, as anormalidades de laboratório foram resolvidas nos quatro casos.

Hypocorticism

Nos estudos da Fase III, os casos de hypocorticism foram observados em pacientes com a doença de Isenko-Cushing (ver "Efeitos de lado"). A maioria destes casos foram resolvidos por uma redução na dose de pasireotide e / ou pela adição da terapia a curto prazo de SCS em doses baixas (ver "Precauções").

Reações no sítio de administração

As reações no sítio da administração foram observadas em 17% de pacientes que participaram no estudo da Fase III do uso de pasireotide na doença de Isenko-Cushing. Tais casos foram muitas vezes observados como dor no sítio de injeção, erythema, hematoma, hemorragia e coceira. Estes casos foram resolvidos espontaneamente e não necessitaram a intervenção.

Função de tireóide

Em 7 pacientes que participaram no estudo da Fase III do uso de pasireotide na doença de Isenko-Cushing, os casos de hypothyroidism foram observados. Os 7 pacientes tinham um nível TSH perto de NGN ou menos no início do estudo, que exclui a possibilidade de estabelecer uma relação convincente entre este efeito de lado e o uso de pasireotide.

Outras anormalidades de laboratório

Em pacientes que receberam pasireotype em estudos clínicos, houve um asymptomatic e o aumento reversível no nível de lipase e amylase. Pancreatitis é uma reação aversa potencial associada com o uso de análogos somatostatin, devido à associação entre cholelithiasis e pancreatitis agudo.

Houve um aumento leve no nível de Hb, que permaneceu dentro da variedade normal. Também houve um aumento no nível de PV e tempo thromboplastin parcial em comparação com a base em 33 e 47% de pacientes, respectivamente. Estes aumentos foram mínimos.

Estas anormalidades de laboratório não são da significação clínica.

Interação

Pasireotide moderadamente ata à proteína plásmica, só até um pequeno ponto é metabolizado. Pacyreotide é um substrate de P-gp, mas não um nervo inibidor ou inducer de P-gp. Não há evidência para sugerir que em concentrações terapêuticas, o pacyreotide é:

- substrate, nervo inibidor ou inducer de cytochrome P450;

- substrate BCRP, OST1 ou OATP1B1, 1B3, 2B1;

- um nervo inibidor de UDF-GT1A1, OAT1 ou proteína de transportadora OAT3, OATP1B1 ou 1B3, OST1 ou OST2, P-gp, BCRP, a proteína de transportadora MRP2 ou BSEP (exportando bomba de ácido de bile).

Em um estudo do efeito do nervo inibidor P-gp em Pharmacokineticss de pasireotide, quando foi administrado concomitantly com verapamil, não houve modificação no bioavailability de pasireotide em voluntários sãos.

As interações de Pharmacokinetics que afetam o efeito de pasireotide. Há um risco de um aumento em Cmax de pasireotide com o uso simultâneo com nervos inibidores P-gp (ketoconazole, cyclosporine, verapamil, clarithromycin), não há confirmação clínica deste efeito.

As interações de Pharmacokinetics que afetam o efeito de drogas de acompanhador. Alguns dados publicados sugerem que os análogos somatostatin indiretamente (pela supressão da substância segreda de STH) podem reduzir o despejo de substâncias metabolizadas com a participação de cytochrome P450 isoenzymes. Os dados disponíveis não permitem excluir um efeito semelhante em pasireotide. A prudência de Pasireotid deve ser usada em conjunto com drogas que têm um índice terapêutico estreito e metabolizou isoenzyme CYP3A4 que implica principalmente (quinidine, terfenadine).

Em um estudo de cães, mostrou-se que pasireotide reduz a concentração de cyclosporine no sangue reduzindo a absorção do último no intestino. Se esta interação se realiza em seres humanos não é conhecido. Nesta conexão, em caso da utilização pasirethotide simultaneamente com cyclosporine, pode haver uma necessidade da correção da dose de cyclosporin.

Alguns dados de outros análogos somatostatin sugerem isto em caso da utilização pasirethotide junto com bromocriptine, o bioavailability dos últimos aumentos.

Drogas que afetam o intervalo QT. Pasireotide deve ser usado com a prudência ao mesmo tempo com antiarrhythmic e outras drogas que podem prolongar o intervalo QT: drogas de antiarrhythmic (quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), drogas antibacterianas separadas (erythromycin para IV aplicação, clarithromycin, Moxifloxacin), drogas antipsicóticas individuais (chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, haloperidol, tiaprid, amisulpride, sertindole, metadona), algum receptor de H1-histamina blockers (terfenadine, astemizole, misolastine), ivomalyariynye drogas (chloroquine, halofantrine, Lumefantrine), algumas drogas antifungosas (ketoconazole).

Também se recomenda controlar a tarifa de coração em pacientes que tomam pasireotid e drogas simultaneamente, causando bradycardia: beta-adrenoblockers (metoprolol, propranolol, sotalol), m cholinergic blockers (ipratropium brometo, oxybutynin), BCC (verapamil, diltiazem, bepridil) e drogas antiarrhythmic.

Insulina e drogas hypoglycemic orais. Os pacientes que recebem insulina ou drogas hypoglycemic orais podem necessitar o ajuste de dosagem (aumento ou redução) da tarde dados depois do tratamento pasireotidom.

Influência de outras drogas em pasireotide

LS prolongamento do intervalo QT. O uso combinado de drogas que prolongam o intervalo QT e pasireotide pode ter um efeito adicional sobre o prolongamento do intervalo QT. A cautela deve ser tida quando o uso combinado de pasireotide e drogas que prolongam o intervalo QT (ver "Precauções").

Influência de pasireotide em outras drogas

Cyclosporine. O uso combinado de cyclosporin e pode reduzir bioavailability relativo pasireotida de cyclosporin e por isso pode necessitar que o ajuste da dose de cyclosporine mantenha o seu nível terapêutico.

Bromocriptine. O uso conjunto de análogos de somatostatin e bromocriptine pode aumentar o nível de bromocrithin no sangue. Uma redução de dose de bromocriptine pode ser necessitada.

Dose excessiva

Os pacientes trataram com a pasire-otite c / c não tinha casos da dose excessiva. Em voluntários sãos que receberam pasiretotide em doses até 2.1 mgs duas vezes por dia, a diarreia muitas vezes era observada como um evento averso.

Em caso de uma dose excessiva de pasireotide, baseado na condição do paciente, começam o tratamento sintomático apropriado e executam-no até a resolução de sintomas.

Vias de administração

PC.

Precauções da substância Pacireotide

Hypocorticism

O tratamento com pasireotide leva a uma redução rápida na substância segreda de ACTH em pacientes com a doença de Isenko-Cushing. A supressão rápida e completa ou quase completa da substância segreda ACTH pode levar a uma redução no plasma cortisol concentrações e o desenvolvimento de hypocorticoidism passageiro. Os casos de hypocorticism foram descritos em pacientes com a doença de Isenko-Cushing em estudos da fase III; Hypocorticism desenvolveu-se por via de regra durante 2 primeiros meses do tratamento. Na maioria dos casos, esta condição foi parada reduzindo a dose de pasireotide e / ou acrescentando a terapia a curto prazo em pequenas doses de GCS.

É necessário controlar a condição e instruir pacientes sobre a ocorrência possível de sintomas de hypokorticism (eg, fraqueza, fadiga, náusea, vômito, hypotension, hyponatremia ou hipoglicemia). Se confirmado o hypocorticoidism pode precisar de uma terapia de substituição temporária de corticosteróides e / ou redução de dose pasireotida ou intervalo no tratamento.

Hypocorticism

O tratamento com pasireotide leva à supressão da substância segreda ACTH na doença de Itenko-Cushing. Suprimir a substância segreda de ACTH pode levar a uma redução no nível de fazer circular cortisol e potencialmente a hypocorticism.

O paciente deve ser controlado e instruído sobre sinais e sintomas associados com hypocorticism (eg, fraqueza, fadiga, anorexia, náusea, vômito, hypotension, hyponatremia, ou hipoglicemia). Manifestando hypokorticism, uma redução de dose temporária ou um intervalo no tratamento com pasireotide devem considerar-se, bem como terapia de substituição temporária de GCS.

Metabolismo de glicose

Os pacientes que recebem pasireotide podem desenvolver a hiperglicemia (menos muitas vezes hipoglicemia).

O desenvolvimento da hiperglicemia parece associar-se com uma redução na substância segreda de insulina (especialmente no intervalo de tempo depois da administração de pacyreotide) e hormônios incretin (eg, GLP-1 e QUADRIL).

A hiperglicemia é mais pronunciada em pacientes que tinham uma desordem de tolerância de glicose ou diabete mellitus antes da terapia inicial. Antes do uso de pacyreotide, a concentração de glicose de sangue de jejum e HbA1c devem ser avaliados. Durante os 2-3 primeiros meses do tratamento, os pacientes devem controlar independentemente a concentração de glicose no sangue (que jejua) a intervalos de 1 semana, bem como durante 2-4 primeiras semanas depois de aumentar a dose de pasireotide; Posteriormente estes indicadores têm de ser controlados como necessidade clínica.

Se o paciente estiver desenvolvendo a hiperglicemia usando pacyreotide, o uso de agentes hypoglycemic ou a correção do esquema do seu uso são recomendados.

No tratamento de drogas hypoglycemic, uma redução na concentração de HbA1c <7% e glicose de sangue de jejum <130 mgs / dL (7.2 mmol / L) foi observada em 43 e 72% de pacientes com a doença de Isenko-Cushing, respectivamente. Com a hiperglicemia persistente, pobremente acessível à correção com a terapia hypoglycemic adequada, uma redução na dose de pasirethotide ou a sua retirada é necessitada. Em pacientes com doença de Isenko-Cushing e hiperglicemia, que não é acessível à correção (HbA1c> 8% quando tratado com drogas hypoglycemic), o risco de desenvolver hiperglicemia severa e complicações relacionadas (eg, ketoacidosis) é aumentado. Em pacientes com a hiperglicemia, que é pobremente acessível à correção, antes de começar o uso de pasireotid, o controle de glycemic deve ser fortalecido e a terapia da diabete o mellitus deve ser ajustado.

Hiperglicemia e diabete

Em voluntários sãos e pacientes que recebem pasireotide, houve um aumento em níveis de glicose de sangue. No estudo da Fase III, o desenvolvimento de pré-diabete e diabete foi observado. Neste estudo, quase todos os pacientes, inclusive aqueles que tinham um nível de glicose de base normal, prediabete e diabete, hiperglicemia desenvolvida durante 2 primeiras semanas do tratamento. Os pacientes com a doença de Iscenko-Cushing e glycemia pobremente controlado (definido por HbA1c> 8% contra a terapia antidiabética) podem estar em um risco mais alto de desenvolver hiperglicemia severa e complicações relacionadas, como ketoacidosis.

Com relação à predição desta reação aversa, antes do tratamento inicial com pasireotide, é necessário determinar a posição glycemic (jejuando nível de glicose plásmico ou HbA1c). Em pacientes com a diabete incontrolada antes do tratamento inicial com pasireotid, a terapia antidiabética intensiva deve ser iniciada. A automonitorização de glicose de sangue e / ou glicose de sangue de jejum no plasma de sangue deve ser executada cada semana durante os 2-3 primeiros meses do tratamento e posteriormente periodicamente, com a necessidade clínica. Depois da retirada, glycemic monitorização (eg glicose de plasma de sangue que jejua ou HbA1c) deve ser executado conforme a prática clínica estabelecida. Os pacientes que são prescritos terapia antidiabética em consequência do uso de pacyreotide podem precisar da monitorização mais cuidadosa depois da descontinuação do tratamento, especialmente se a terapia antidiabética se associar com um risco da hipoglicemia.

Em pacientes com a hiperglicemia, desenvolvida com a terapia pasireotid, recomenda-se começar ou ajustar a terapia antidiabética. O ótimo tratamento de controlar a hiperglicemia causada por pasireotide é desconhecido. Se, apesar do tratamento apropriado, a hiperglicemia permanecer incontrolada, deve reduzir a dose de pasirethotide ou deixar de tomá-lo.

Violações pelo CAS

No contexto do uso de pasireotid, houve casos de bradycardia. A monitorização cuidadosa de pacientes com a doença de coração e / ou fatores de risco de bradycardia é necessária (especialmente, em pacientes que têm uma história de bradycardia clinicamente significante ou infarto do miocárdio agudo, bloqueio de MÉDIA de primeira qualidade, CHF (a classe III ou IV de NYHA), angina Movediça, ventricular persistente tachycardia, ventricular fibrillation). Pode ser necessário ajustar a dose de drogas, como beta-adrenoblockers, antagonistas de cálcio.

Bradycardia e extensão do intervalo QT

Bradycardia. Quando pasireotid foi usado, os casos de bradycardia foram observados (ver "Efeitos de lado"). A monitorização cuidadosa em pacientes com a doença de coração e / ou fatores de risco de bradycardia, como um bradycardia clinicamente significante em uma história, bloqueio de MÉDIA de primeira qualidade ou uso de acompanhador de drogas associadas com bradycardia, deve ser cuidadosamente controlada. Pode ser necessário ajustar a dose de beta-blockers, CCB ou correção de desordens de eletrólito.

Alongamento do intervalo QT. O uso de pasireotide associa-se com o prolongamento do intervalo QT. O prolongamento do intervalo QT foi observado em dois estudos usando pasiretotide em doses terapêuticas terapêuticas e super. A cautela deve ser tida usando pacyreotide em pacientes com fatores de risco para desenvolver o prolongamento de intervalo QTc, como:

- alongamento prolongado congênito do intervalo QT;

- doença de coração incontrolada ou séria, inclusive infarto do miocárdio recente, CHF, angina movediça ou bradycardia clinicamente significante;

- terapia com antiarrhythmic ou outras drogas, com a capacidade conhecida de estender o intervalo QT;

Hypokalemia e / ou hypomagnesemia.

Antes de começar o uso de pasireotid, recomenda-se executar um ECG, e durante o tratamento - para controlar o efeito da terapia pasireotide no intervalo QT. Antes da nomeação de pasireotide, é necessário corrigir hypokalemia e hypomagnesemia e periodicamente verificar a presença destas condições durante a terapia.

Parâmetros bioquímicos de função de fígado

Recomenda-se determinar os parâmetros bioquímicos da função de fígado (bilirubin, a atividade de enzimas de fígado) antes da iniciação da terapia pasireotid, depois de 1-2 semanas da terapia, e logo mensalmente durante 3 meses. Os parâmetros bioquímicos da função de fígado então são examinados segundo as indicações clínicas. A terapia com pasireotide deve ser descontinuada nos seguintes casos:

- o paciente contagiou-se com a icterícia ou outros sinais do pronunciado prejudicaram a função de hepatic no contexto da administração pasireotide;

- a atividade da LEI ou ALT aumentou a 5 vezes o valor de VGN ou mais alto

- ALT e a atividade de LEI conseguiram uns tempos do nível 3 mais alto do que UGN e a concentração bilirubin conseguiram valores 2 vezes mais alto do que UGN.

Se a violação de indicadores bioquímicos da função de fígado se associar presumivelmente com o uso de pasireotid, o novo recomeço da terapia não é recomendado.

O aumento no fígado funciona testes

Em um estudo da Fase III, 5% de pacientes tinham ALT ou níveis de AST> 3 × VLN. Em geral, 4 casos do aumento de acompanhador no nível ALT> 3 × VGN e bilirubin> 2 × VGN - em 1 paciente com a doença de Isenko-Cushing e 3 em voluntários sãos foram observados no decorrer do programa clínico de pasireotide (ver "Efeitos de lado"). Nestes casos, um aumento no nível do total bilirubin parece acompanhar ou preceder a elevação do nível transaminase.

É necessário verificar que os parâmetros do fígado testam 1-2 semanas depois da partida do tratamento, logo mensalmente durante 3 meses e depois disso cada 6 meses. Se a base o nível de ALT é normal e ALT aumentar a 3-5 × VGN durante o tratamento, repita a análise dentro de uma semana ou durante 48 horas se o excesso for> 5 × VGN. Se a base o valor de ALT desvia-se da elevação normal e ALT durante o tratamento for 3-5 × VGN da base, a análise deve ser repetida dentro de uma semana ou antes se o excesso for> 5 × VGN. Analisa deve ser conduzido em um laboratório que fornece resultados no mesmo dia. Se os resultados da reanálise confirmarem resultados primários ou mostrarem o seu aumento, é necessário suspender o uso de pacyreotide e investigar a causa possível deste fenômeno, que pode ou não pode ser relacionado ao uso de pasireotide. Em qualquer excesso do nível de base por 5 vezes, com uma base diferente do normal e até 5 × o VGN em uma base normal, medições seriais de ALT, AST, APF e total bilirubin deve ser executado semanalmente ou mais muitas vezes. O tratamento com pasireotide pode ser retomado com a prudência devolvendo indicadores ao normal ou perto de níveis normais com a observação cuidadosa e só se alguma outra causa possível for encontrada.

Chololithiasis

Chololithiasis é um efeito de lado averso estabelecido associado com o uso de longo prazo de análogos somatostatin, incl. Pasireotide. Recomenda-se executar o ultra-som da vesícula biliar antes de usar pasireotide e cada 6-12 meses do seu uso. A presença de cálculos biliares em pacientes que recebem pasireotide na maioria dos casos não é acompanhada por manifestações clínicas. A doença de cálculo biliar, acompanhada por uma sintomatologia clínica característica, deve ser tratada conforme a prática clínica aceita.

Chololithiasis

Em estudos clínicos de pasireotide, houve casos frequentes de cholelithiasis (ver "Efeitos de lado"). Recomenda-se ter um ultra-som da vesícula biliar antes de começar o uso de pasireotide e posteriormente com um intervalo de 6-12 meses durante o tratamento.

Hormônios pituitários

Desde que a atividade farmacológica de pasireotid parece-se com somatostatin, não pode excluir-se que, no seu fundo, a síntese de não só ACTH mas também outros hormônios pituitários serão suprimidos. Neste sentido, tanto antes do começo do tratamento com pasireotid, como durante o tratamento (segundo as indicações clínicas) é necessário controlar a função da hipófise (inclusive a determinação da concentração de TSH, hormônio do crescimento), bem como thyroxine livre.

Monitorização de insuficiência de hormônios pituitários

Desde que a ação farmacológica de pasireotide é semelhante àquele de somatostatin, é possível inibir outro do que hormônios ACTH na glândula pituitária. Antes da nomeação de pasirethotide e periodicamente durante o tratamento da necessidade clínica precisaria de controlar a função da hipófise (eg, TSH / thyroxine livre, hormônio do crescimento / IGF-1). Os pacientes que sofrem a cirurgia transsphenoidal ou a irradiação pituitária estão em um risco aumentado de desenvolver a deficiência hormonal pituitária.

Impacto na capacidade de dirigir transportes e / ou trabalho com o maquinismo. Os estudos da influência de pasireotide na capacidade de dirigir transportes e trabalho com mecanismos não foram executados. Considerando a possibilidade de desenvolver alguns efeitos de lado (dor de cabeça, fadiga), os pacientes devem ter cuidado dirigindo transportes e tomando parte em outras atividades potencialmente arriscadas que necessitam a concentração aumentada.