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Instrução de uso: Olodaterol + brometo de Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

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Grupo farmacológico

M de Cholinolytics em combinações

Beta-adrenomimetics em combinações

A classificação (ICD-10) de Nosological

J42 bronquite Crônica, não especificada

bronquite periódica, asma de Bronquite, bronquite de chiado, Bronquite crônica, doença de linhas aéreas Inflamatória, doença de brônquios, fumante de Qatar, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, Exacerbação de Bronquite Crônica, bronquite Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite Crônica, fumantes de bronquite Crônicos, bronquite espasmódica Crônica, Bronquite alérgica

Enfisema de J43

Enfisema intersticial, Enfisema, doença de pulmão Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, enfisema pulmonar Obstrutiva, enfisema pulmonar Crônica, enfisema pulmonar obstrutiva Crônica

J44 Outra doença pulmonar obstrutiva crônica

Bronquite alérgica, asma de Bronquite, bronquite Asmática, bronquite de chiado, a Bronquite é uma, doença de brônquios obstrutiva, a Brevidade de saliva em doenças respiratórias agudas e crônicas, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, obstrução de corrente de ar Reversível, doença de linha aérea obstrutiva Reversível, doença de bronquite Obstrutiva, doença de pulmão Obstrutiva, bronquite Obstrutiva, bronquite Espasmódica, doença de pulmão Crônica, doenças de pulmão não-específicas Crônicas, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite obstrutiva Crônica, doença de linha aérea obstrutiva Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, patologia de pulmão Restritiva

J44.9 doença pulmonar obstrutiva Crônica, não especificada

Doenças pulmonares obstrutivas, obstrução Bronquial, obstrução bronquial, Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica, obstrução de corrente de ar reversível, obstrução de linha aérea Reversível, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infecção pulmonar Crônica, infecção Crônica do tratado respiratório mais baixo, doença pulmonar obstrutiva Crônica, pneumonia obstrutiva Crônica, doença de pulmão Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, doença bronchopulmonary Crônica, doenças broncho-pulmonares Crônicas, obstrução de Linha aérea

Características

Características de substâncias Olodaterol + brometo de Tiotropium

bronchodilator combinado de inalação.

Farmacologia

Ação farmacológica - bronchodilator.

Pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-adrenomimetic de longa duração - e tiotropium bromide-m-cholinoblocker - fornecem bronchodilation complementar devido ao mecanismo diferente de ação de substâncias ativas e localização diferente de receptores de objetivo nos pulmões.

Olodaterol tem uma alta afinidade e seletividade a receptores beta2-adrenergic. A ativação de receptores beta2-adrenergic nas linhas aéreas leva à estimulação da adenilato ciclase intracelular, que participa na síntese do CAMPO. Os níveis de CAMPO aumentados causam bronchodilation, relaxando as células de músculo lisas do tratado respiratório. Olodaterol é um agonist seletivo de beta2-adrenoreceptors de longa duração com um ataque rápido da ação e um prolongado (não menos de 24 horas) efeito. Os receptores de Beta2-adrenergic estão presentes não só em células de músculo lisas, mas também em muitas outras células, incl. Epitelial e células endoteliais dos pulmões e coração. A função exata de receptores beta2 no coração não se entende totalmente, mas a sua presença indica a possibilidade de tocar o coração de beta2-adrenergic agonists até altamente seletivo.

O brometo de Tiotropium é antagonista de receptores muscarinic de longa duração, agente m-holin-blocking muitas vezes chamado na prática clínica. Tem a mesma afinidade para os subtipos m1-m5 de receptores muscarinic. O resultado da inibição de receptores m3 na linha aérea é o relaxamento de músculos lisos. O efeito bronchodilator é o dependente de dose e persiste durante pelo menos 24 horas. Uma duração significante da ação associa-se provavelmente com uma dissociação muito lenta do brometo tiotropium de receptores m3: o período de meiodissociação é significativamente mais longo do que no brometo ipratropium. No modo de inalação da administração, tiotropium brometo, como o derivado de amônio N-quaternary, exerce um efeito seletivo local (nos brônquios), enquanto em doses terapêuticas sem causar o m sistêmico cholinoblocking efeitos de lado. A dissociação de receptores m2 aparece mais rápido do que de receptores m3, que indica uma predominância da seletividade do receptor m3 subtipo sobre receptores m2. A alta afinidade para receptores e dissociação lenta do brometo tiotropium de atar a receptores causa um efeito bronchodilator pronunciado e prolongado em pacientes com COPD.

Bronchodilation, que se desenvolve depois da inalação do brometo tiotropium, causa-se, em primeiro lugar, pela ação local (no tratado respiratório), e não pela ação sistêmica.

Os estudos clínicos mostraram que a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, aplicado uma vez por dia de manhã, levou a um rápido (dentro de 5 minutos depois da primeira dose) melhora na função de pulmão. O efeito da combinação de olodaterol + tiotropium brometo foi superior ao efeito do brometo tiotropium em uma dose de 5 μg e olodaterol em uma dose de 5 μg usados como monoterapia (o volume da exalação forçada no primeiro segundo (FEV1) aumentado com uma combinação de 0.131 litros de olodaterol + tiotropium Entrada de brometo do brometo tiotropium sozinho - em 0,058 litros e tomando só olodaterol - em 0,125 litros).

Com o uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, comparado com o uso do brometo tiotropium e olodaterol como monoterapia, um efeito bronchodilating mais significante realizou-se, e a tarifa de fluxo expiratória volumétrica máxima durante as horas de manhã e da tarde aumentado.

O uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo levou a uma redução do risco da exacerbação de COPD comparado com o placebo.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo significativamente melhorou a capacidade inspiratory em comparação com brometo tiotropium, olodaterol ou placebo, usado como monoterapia.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo comparado com o placebo significativamente melhorou o tempo da tolerância de exercício.

Pharmacokinetics

O pharmacokinetics da combinação de olodaterol + tiotropium brometo é equivalente ao pharmacokinetics de olodaterol separadamente usado e brometo tiotropium.

Olodaterol e o brometo tiotropium caracterizam-se por pharmacokinetics linear.

O estado estacionário de pharmacokinetics de olodaterol realizou-se depois de 8 dias com a aplicação uma vez por dia e o grau da exposição aumentada em comparação com o uso de uma dose única de 1.8 vezes. O estado estacionário de pharmacokinetics do brometo tiotropium aplicou-se uma vez por dia depois de 7 dias.

Sucção. Olodaterol absorve-se rapidamente, depois da inalação uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo Cmax de olodaterol realiza-se normalmente dentro de 10-20 minutos. Em voluntários sãos, depois da inalação, a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, o bioavailability absoluto de olodaterol foi aproximadamente 30%, enquanto o bioavailability absoluto de olodaterol depois da ingestão como uma solução foi <1%.

Assim, o efeito sistêmico de olodaterol depois da inalação realiza-se principalmente pela absorção nos pulmões, e a contribuição da porção engolida da dose ao efeito sistêmico é insignificante.

Depois da inalação de uma solução do brometo tiotropium, aproximadamente 33% da dose de inalação chegam à circulação sistêmica. bioavailability absoluto com a administração oral é 2-3%. Cmax vigia-se 5-7 minutos depois da inalação.

Distribuição. A atadura de olodaterol à proteína plásmica é aproximadamente 60%, Vd - 1100 litros.

A atadura do brometo tiotropium à proteína plásmica é 72%, Vd é 32 l / quilograma. Os estudos pré-clínicos mostraram que o brometo tiotropium não penetra o BBB.

Biotransformação. Olodaterol metaboliza-se basicamente por glucuronization direto e O-demethylation seguido da conjugação. De metabolites identificado dos seis com receptores beta2, só um não conjugou o derivado demethylated (SOM 1522) ata, mas este metabolite não se descobre no plasma depois da inalação prolongada na dose terapêutica recomendada ou em doses que excedem a dose terapêutica por 4 vezes. Em o-demethylation de olodaterol, cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8 e até um pequeno ponto CYP3A4) implica-se. Na formação de glucuronides de olodaterol implicou isoforms de uridine diphosphate glycosyltransferase UGT2B7; UGT1A1, 1A7 e 1A9.

O grau da biotransformação do brometo tiotropium é insignificante. Isto confirma-se pelo fato que depois da administração intravenosa de brometo tiotropium a voluntários jovens sãos, 74% se excretam pelos rins inalterados. O brometo de Tiotropium é um ester que se parte em ethanol-N-methylskopine e ácido dithienylglycolic; Estes compostos não atam a receptores muscarinic.

Em vitro os estudos mostraram que alguma parte da droga (<20% da dose depois da administração intravenosa) se metaboliza pela oxidação com cytochrome P450 (CYP2D6 e 3A4), se segue da conjugação com glutathione e a formação de vário metabolites.

Excreção. O despejo total de olodaterol em voluntários sãos é 872 ml / minuto, e o despejo renal é 173 ml / minuto. O T1 final / 2 depois iv aplicação de olodaterol é 22 horas, enquanto o T1 final / 2 depois da inalação é aproximadamente 45 horas. Resulta que no último caso a excreção é mais dependente da absorção.

O total a dose etiquetada pelo isótopo de olodaterol, excretado pelos rins (inclusive o composto de pais e todo o metabolites), foi 38% depois da administração intravenosa, depois da administração oral - 9%. O total dose etiquetada pelo isótopo, excretada pelos rins, de olodaterol inalterado foi 19% depois da administração intravenosa. O total dose etiquetada pelo isótopo, excretada pelo intestino, foi 53% depois da administração intravenosa, depois da administração oral - 84%.

Mais de 90% da dose de olodaterol retiraram-se depois da administração intravenosa durante 5 dias e depois da ingestão - durante 6 dias. Depois da inalação, a excreção de olodaterol inalterado pelo rim durante o intervalo de dosagem esteve 5-7% do valor de dose em voluntários sãos durante o estado estacionário de pharmacokinetics.

O brometo de Tiotropium depois da administração intravenosa excreta-se principalmente pelos rins inalterados (74%). O despejo total depois da administração intravenosa de brometo tiotropium a voluntários sãos jovens é 880 ml / minuto. Depois da solução de inalação em pacientes com COPD, a excreção renal é 18.6% (0.93 μg), a parte não absorvida restante excreta-se pelo intestino. O despejo renal do brometo tiotropium excede o despejo creatinine, que indica a sua substância segreda tubular. O terminal T1 / 2 tiotropium brometo depois da inalação é de 27 para 45 h.

Pharmacokinetics em pacientes idosos. Os estudos clínicos mostraram que, apesar da influência de idade, peso corporal e sexual na exposição sistêmica a olodaterol, o ajuste de dose não se necessita.

Nas pessoas idosas, há uma redução no despejo renal de tiotropium (347 ml / minuto em pacientes com COPD antes da idade de 65 e 275 ml / minuto em pacientes com mais de 65 anos COPD). Contudo, o ego não levou a um aumento nos valores de AUC0-6, ss e Cmax, ss.

Corrida. A comparação dos dados pharmacokinetic obtidos em estudos clínicos de olodaterol revelou uma tendência em direção a uma exposição sistêmica mais alta a olodaterol em pacientes do Japão e outros pacientes da raça asiática comparada com pacientes da raça europeia. Em estudos clínicos de olodaterol, usado em doses que excederam a dose terapêutica recomendada por um fator de 2, não houve assunto de segurança nos pacientes das raças caucasianas e asiáticas.

Pacientes com função renal prejudicada. Em pacientes com a insuficiência renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto) a exposição sistêmica a olodaterol aumentou por uma média de 1.4 vezes. Esta exposição aumentada não causa a inquietação sobre a segurança, considerando a experiência ganha com o uso de olodaterol em pesquisas clínicas.

Depois da inalação do brometo tiotropium 1 vezes por dia durante um período do estado estacionário pharmacokinetics em pacientes com COPD e insuficiência renal branda (Cl creatinine 50-80 ml / minuto) houve um pequeno aumento em AUC0-6, ss em 1.8-30% e Cmax, ss comparado com pacientes com a função renal normal (Cl creatinine> 80 mL / minuto). Em pacientes com COPD e moderado à insuficiência renal severa (Cl creatinine <50 mL / minuto), iv administração de brometo tiotropium resultou em um aumento duplo na exposição total ao brometo tiotropium (AUC0-4 aumentou 82% e Cmax aumentou 52%) comparado com pacientes com a função renal normal. Um aumento semelhante na concentração plásmica observou-se depois da inalação de pó seco.

Pacientes com função de fígado prejudicada. Em pacientes com a insuficiência hepatic da gravidade branda e moderada, o efeito sistêmico de olodaterol não se modificou. O efeito sistêmico de olodaterol em pacientes com a insuficiência hepatic da gravidade severa não se estudou.

Supõe-se que a insuficiência hepática não ataca significativamente o pharmacokinetics do brometo tiotropium, t. O brometo de Tiotropium excreta-se principalmente pelos rins e pela rachadura non-enzymatic da obrigação ester para formar derivados que não possuem a atividade farmacológica.

Indicações

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo aplicado uma vez por dia indica-se para a terapia de manutenção prolongada em pacientes com a doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica e enfisema para reduzir a obstrução de linha aérea e a dispneia de acompanhador, reduzir a frequência da exacerbação, melhorar a tolerância de exercício e a qualidade de vida.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a olodaterol e brometo tiotropium, uma hipersensibilidade prévia a atropine ou os seus derivados (eg ipratropium brometo e brometo oxytropium), crianças menos de 18 anos de idade (devido a falta de dados sobre eficácia e segurança).

Restrições no uso

Glaucoma de Ostrogenous, hyperplasia proestático e obstrução de pescoço de bexiga; doenças cardiovasculares, incl. Insuficiência coronária, perturbações de ritmo de coração, prolongamento de intervalo de QT, hypertrophic cardiomyopathy obstrutivo, hipertensão arterial, thyrotoxicosis, apreensão; Presença na anamnésia de tais doenças como infarto do miocárdio ou hospitalização de fracasso de coração (durante o ano anterior), ameaça da vida arrhythmia, paroxysmal tachycardia com tarifa de coração> 100; reações excepcionais a sympathomimetic amines.

gravidez e lactação

Não há dados clínicos sobre o efeito da combinação de olodaterol + tiotropium brometo na gravidez. Os estudos pré-clínicos usando grandes doses de olodaterol, várias vezes a dose terapêutica, estabeleceram os efeitos típicos para beta2-adrenomimetics. O efeito inibitivo de olodaterol no contractility uterino deve considerar-se. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se em mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial à mãe não exceda o risco potencial ao feto.

Os dados clínicos sobre o uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo em mulheres de amamentação não estão disponíveis. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se em mulheres de amamentação, a menos que o benefício potencial à mãe não exceda o risco potencial da criança.

Durante o período da aplicação de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, a amamentação deve parar-se.

Efeitos de lado

As reações aversas revelaram-se com base em dados obtidos durante as pesquisas clínicas de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo.

Infecções e infestação: nasopharyngitis.

Do lado de metabolismo e nutrição: desidratação.

Do sistema nervoso: vertigem, insônia.

Do lado do órgão de visão: um aumento em IOP, glaucoma, visão frisada.

Do CCC: o ciliary arrhythmia, palpitações, tachycardia, supraventricular tachycardia, aumentou a pressão de sangue.

Da parte do respiratório, tórax e órgãos mediastinal: tosse, hemorragias nasais, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Do tratado gastrintestinal: secura insignificante na boca, constipação, candidiasis da cavidade oral, disfagia, gastroesophageal refluxo, gengivite, glossitis, stomatitis, obstrução intestinal, inclusive obstrução intestinal paralítica.

Da pele: infecções de pele e úlceras na pele, seque a pele.

Reações alérgicas: borbulha, coceira, angioedema, urticária, hipersensibilidade, inclusive reações de tipo imediato.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: o arthralgia, que se avoluma na região conjunta, dor nas costas (este efeito de lado se atribui à forma de dosagem, e não aos componentes da combinação).

Do sistema de rim e urinário: dysuria, retenção urinária (mais muitas vezes em homens com predisposição de fatores), infecção de aparelho urinário.

Muitos destes efeitos não desejados são devido à ação anticholinergic do brometo tiotropium ou a ação beta2-adrenomimetic de olodaterol. Por isso, é necessário considerar a possibilidade de efeitos indesejáveis que são característicos da classe inteira da beta-adrenomimetics, como arrhythmia, myocardial ischaemia, angina de peito, hypotension, tremor, dor de cabeça, nervosidade, náusea, espasmos de músculo, fadiga, mal-estar, hypokalemia, hiperglicemia e acidose metabólico.

Beta2-adrenergic agonists de longa duração como olodaterol, um dos componentes ativos da combinação de olodaterol + tiotropium brometo, aumenta o risco de acidentes relacionados à asma fatais. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se indica para o tratamento da asma (ver "Precauções").

As seguintes reações de lado discutem-se mais detalhadamente em outras seções desta descrição:

- as reações de hipersensibilidade de tipo imediatas (ver "Precauções");

- bronchospasm paradoxal (ver "Precauções");

- o prejuízo de funções visuais na glaucoma de ângulo fechado (ver "Precauções");

- a retenção urinária aumentada (ver "Precauções").

Resultados de pesquisas clínicas em COPD

Desde que as pesquisas clínicas conduziram-se com um jogo diferente de condições, a frequência da ocorrência de reações aversas observadas nestes estudos pode não coincidir com os obtidos em outros estudos e observados na prática clínica.

O programa clínico da combinação de olodaterol + tiotropium brometo incluiu 7151 pacientes com COPD em duas provas de controle ativas de 52 semanas, um ensaio controlado do placebo de 12 semanas, três provas de passagem controladas pelo placebo de 6 semanas e quatro provas de duração mais curtas adicionais. Um total de 1988 pacientes receberam pelo menos 1 dose de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo. As reações aversas observadas em estudos que duram menos do que ou igual a 12 semanas foram compatíveis com os observados em provas de 52 semanas nas quais um banco de dados de segurança primário se formava.

O banco de dados de segurança primário compôs-se de um consórcio de dados obtidos de duas provas de 52 semanas, duplas cegas, confirmatórias com controle ativo e grupos paralelos. Nestas provas, 4162 pacientes adultos com COPD (fêmea macho e de 27.1% de 72.9%) da idade de 40 anos e mais velho participaram. Destes, 1029 pacientes receberam uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo 1 vez por dia. Este grupo compôs-se principalmente de representantes da corrida de Caucasoid (71.1%) com uma idade média de 63.8 anos e uma base calculada média o nível de FEV1 de 43.2%. Nestes dois estudos, 5 μg do brometo tiotropium e 5 μg de olodaterol usaram-se como controles ativos, o placebo não se usou.

Nas duas pesquisas clínicas enumeradas em cima, as reações aversas observaram-se em 74% de pacientes que recebem a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, comparado com 76.6 e 73.3% nos grupos que recebem 5 μg de olodaterol e 5 μg do brometo tiotropium, respectivamente. A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a reações aversas foi 7.4% no grupo que recebe a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, comparado com 9.9 e 9% de grupos de pacientes que recebem 5 μg de olodaterol e 5 μg do brometo tiotropium. Muitas vezes, a razão de recusar o tratamento foi uma exacerbação de COPD.

As reações aversas sérias mais frequentes foram a exacerbação de COPD e pneumonia.

Os dados combinados sobre o número e a incidência de reações aversas que ocorreram em> 2% de pacientes COPD da idade de 40 anos e mais (e mais muitas vezes do que em algum dos grupos de comparação que usam tiotropium brometo e / ou olodaterol) em duas provas confirmatórias Cegas duplas de 52 semanas com controle ativo e grupos paralelos. O primeiro grupo de números é os dados do grupo que recebe a combinação de olodaterol + tiotropium brometo 1 vez por dia (N = 1029, em parênteses em por cento), o segundo do grupo de controle que recebe tiotropium brometo em uma dose de 5 μg uma vez por dia (N = 1033, Entre parênteses em por cento) e o terceiro do grupo de controle que recebe oligoterol em uma dose de 5 μg uma vez por dia (N = 1038, em parênteses em por cento).

Infecções e infestação: nasopharyngitis 128 (12.4%); 121 (11.7%) e 131 (12.6%).

Da parte do respiratório, tórax e órgãos mediastinal: tussa 40 (3.9%); 45 (4.4%) e 31 (3%).

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: dor nas costas 37 (3.6%); 19 (1.8%) e 35 (3.4%).

Outras reações de droga aversas em pacientes que recebem a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, que ocorreu em uma frequência de ou menos de 3% durante as pesquisas clínicas, enumeram-se abaixo.

Do lado de metabolismo e nutrição: desidratação.

Do sistema nervoso: vertigem, insônia.

Da parte do órgão de visão: glaucoma, IOP aumentado, visão nublada.

Do CCC: atrial fibrillation, palpitação severa, supraventricular tachycardia, tachycardia, hipertensão.

Da parte do respiratório, tórax e órgãos mediastinal: epistaxis, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Do tratado gastrintestinal: boca seca, constipação, oropharyngeal candidiasis, disfagia, GERD, gengivite, glossitis, stomatitis, obstrução intestinal, inclusive ileus paralítico.

Da pele do tecido subcutâneo: a borbulha, coceira, angioedema, urticária, infecção de pele, ulceração de pele, seca a pele, reações de hipersensibilidade (inclusive reações imediatas).

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: arthralgia, inchação das uniões.

Do sistema de rim e urinário: retenção urinária, dysuria, infecção do aparelho urinário.

Participação

Embora nenhum estudo especial de interações de droga se conduzisse, tiotropium brometo usou-se em conjunto com outras drogas para COPD, inclusive methylxanthines, esteróides de administração oral e inalação, sem sinais clínicos de interações de droga.

Uso combinado de longo prazo de brometo tiotropium com outro m holinoblokatorami não estudado. Por isso, o uso combinado de longo prazo de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo com outro m cholinoblocking drogas não se recomenda.

O uso simultâneo de outras drogas adrenergic pode aumentar os efeitos indesejáveis da combinação de olodaterol + tiotropium brometo.

O uso simultâneo de derivados xanthine, esteróides ou diuréticos (não pertencendo ao grupo de agentes dispensam o potássio) pode realçar o efeito hypokalemic de adrenomimetics.

A beta-adrenoblockers pode enfraquecer o efeito de olodaterol ou contrariar este efeito. Neste caso, o uso da beta 1-blockers é preferível, embora devam usar-se com a prudência.

Os nervos inibidores de MAO, tricyclic antidepressivos ou outras drogas capazes de prolongar o intervalo QTc podem realçar a ação da combinação de olodaterol + tiotropium brometo em CCC.

O uso combinado de olodaterol com ketoconazole aumentou a exposição sistêmica a olodaterol por um fator de 1.7, que não afetou a segurança. Uma modificação de dose não se necessita.

Drogas de Adrenergic. A cautela deve ter-se com a administração adicional de drogas adrenergic com qualquer via da administração. É possível realçar o efeito sympathomimetic de olodaterol, um dos componentes de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo (ver "Precauções").

Sympathomimetics, xanthine derivados, esteróides ou diuréticos. O brometo de Tiotropium usou-se em conjunto com o sympathomimetics (a beta-agonists) de curto e de longa duração, bronchodilators, methylxanthines e esteróides orais ou inalados sem aumentar reações aversas. O uso conjunto de derivados xanthine, esteróides ou diuréticos pode realçar qualquer ação hypokalemic de olodaterol (ver "Precauções").

Diuréticos "Não economia de potássio". A beta agonists pode prejudicar muito modificações de ECG e / ou hypokalemia que resulta do uso de diuréticos "não economia de potássio" (como laço ou diuréticos thiazide), sobretudo quando a dose recomendada da beta-agonist se excede. A significação clínica destes efeitos é desconhecida, no entanto acautele deve exercer-se usando uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo com diuréticos "não economia de potássio".

Os nervos inibidores de MAO, tricyclic antidepressivos, drogas que estendem o intervalo QTc. Com o cuidado especial, uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, bem como outras drogas que contêm beta2 agonists, deve usar-se em pacientes que recebem nervos inibidores de MAO ou antidepressivos tricyclic ou outras drogas com uma capacidade conhecida de estender o intervalo QTc. Estas drogas podem realçar o efeito de adrenomimetics em CCC. Uma droga com uma capacidade conhecida de estender o intervalo QTc pode associar-se com um risco aumentado de desenvolver ventricular arrhythmias.

Beta-blockers. Os antagonistas de receptores de beta-adrenergic (beta-adrenoblockers) e olodaterol - componente da combinação de olodaterol + tiotropium brometo - em uma aplicação conjunta podem afetar mutuamente adversamente o efeito de cada uma destas drogas. A beta-adrenoblockers não só bloqueia os efeitos da beta-agonists, mas também pode causar bronchospasm severo em pacientes com COPD. Neste sentido, os pacientes com COPD, por via de regra, não devem receber o tratamento com a beta-blockers. No entanto, abaixo de certas condições (eg profilaxia depois do infarto do miocárdio), a beta-blockers não tem uma alternativa aceitável do uso em pacientes com COPD. Em tais casos, cardioselective beta-blockers deve usar-se, embora devam administrar-se com a prudência.

Drogas de Anticholinergic. Há possibilidade da interação adicional com drogas anticholinergic juntamente usadas. Neste sentido, o uso combinado de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo com outras drogas que contêm o componente anticholinergic deve evitar-se. Isto pode levar a efeitos de lado anticholinergic aumentados (ver "Precauções").

Nervos inibidores de cytochrome P450 e proteína de transporte P-gp. Em um estudo de interações medicamentosas com o uso de ketoconazole, um nervo inibidor forte de CYP e P-gp, um aumento de 1.7 pregas em Cmax e AUC de olodaterol observou-se. Olodaterol avaliou-se em pesquisas clínicas que duram até 1 ano em doses que excedem a dose terapêutica recomendada por 2 vezes. A correção da dose de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se necessita.

Dose excessiva

Sintomas: uma dose excessiva de olodaterol pode levar a efeitos pronunciados típicos para beta2-adrenomimetics, por exemplo, myocardial ischemia, pressão de sangue aumentada ou reduzida, tachycardia, arrhythmias, palpitações, vertigem, nervosidade, insônia, inquietude, dor de cabeça, tremor, boca seca, Músculo de espasmo, náusea, fadiga, mal-estar, hypokalemia, hiperglicemia e acidose metabólico.

Quando as grandes doses do brometo tiotropium se usam, as manifestações do m cholinoblocking ação são possíveis. Depois de uma aplicação de inalação de 14 dias do brometo tiotropium em doses até 40 μg, nenhum evento averso significante se observou em indivíduos sãos, exceto a secura das membranas mucosas nasais e o oropharynx, cuja frequência dependeu da dose (10-40 μg por dia). A exceção foi uma redução clara da salivação, que começa do 7o dia da aplicação.

Tratamento: a toma de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve descontinuar-se. O tratamento sustentador e sintomático indica-se. Em casos severos, a hospitalização é necessária. O uso de beta1-blockers pode recomendar-se, mas só com o cuidado máximo, porque O uso destas drogas pode causar bronchospasm.

Os riscos associados com a dose excessiva de cada componente da combinação de olodaterol + tiotropium brometo enumeram-se abaixo.

Brometo de Tiotropium. O uso de grandes doses do brometo tiotropium pode causar sinais de anticholinergic e sintomas. Contudo, nenhum efeito de lado anticholinergic sistêmico se observou depois de uma dose única de até 282 μg do brometo tiotropium em 6 voluntários sãos. Em estudos que implicam 12 voluntários sãos depois de uma inalação única de 141 μg do brometo tiotropium, a conjuntivite bilateral e a boca seca observaram-se. A secura na boca / laringe e secura das membranas mucosas nasais observou-se em voluntários sãos depois de uma inalação de 14 dias de uma solução do brometo tiotropium em uma dose de 40 μg em um estudo dependente da dose (μg 10-40 diariamente).

Olodaterol. Os sinais esperados e os sintomas de uma dose excessiva de olodaterol são o mesmo como na estimulação de beta-adrenergic excessiva e incluem casos de myocardial ischemia, angina de peito, hipertensão ou hypotension, tachycardia, arrhythmia, batida do coração rápida, vertigem, nervosidade, insônia, inquietude, dor de cabeça, tremor, secura Na boca, espasmos de músculo, náusea, fadiga, mal-estar, hypokalemia, hiperglicemia e acidose metabólico. Como com outras drogas sympathomimetic, os casos da detenção cardíaca e até a morte pode associar-se com uma dose excessiva de olodaterol.

O tratamento de uma dose excessiva inclui a abolição do uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo e a nomeação do apropriado sintomático e terapia de manutenção. O uso da beta-blockers cardioselective pode considerar-se só em vista do fato que estas drogas podem causar bronchospasm. Há evidência insuficiente para sugerir que a diálise é eficaz na sobredosagem de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo. Em caso de uma dose excessiva recomenda-se controlar funções cardíacas.

Vias de administração

Inalação.

Precauções

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se para a asma bronquial. A eficácia e a segurança da combinação de olodaterol + tiotropium brometo na asma bronquial não se estudaram.

bronchospasm agudo. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se indica para o tratamento de episódios agudos de bronchospasm, isto é Como uma ambulância.

Hipersensibilidade. Depois da aplicação de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, o desenvolvimento de reações de hipersensibilidade de tipo imediato é possível.

bronchospasm paradoxal. O uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, bem como outras drogas inaladas, pode levar a um bronchospasm paradoxal, às vezes ameaça da vida. Em caso de bronchospasm paradoxal, a combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve descontinuar-se imediatamente e a terapia alternativa deve prescrever-se.

Pacientes com função renal prejudicada. Desde então tiotropium brometo excreta-se principalmente pelos rins, os pacientes com a insuficiência renal moderada e severa (Cl creatinine <50 ml / minuto), usando uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, devem controlar-se cuidadosamente por um médico.

Desordens do lado do órgão de vista. Os pacientes devem ser familiares com o uso correto de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo. Não permita a solução ou aerossol entrar nos olhos. A dor ou o desconforto nos olhos, visão frisada, halos visual em volta das fontes leves combinou-se com o avermelhamento dos olhos causados pelo edema da conjuntiva e a córnea, podem ser sintomas da glaucoma de ângulo fechado aguda. Desenvolvendo qualquer combinação destes sintomas, deve contatar imediatamente com um especialista. As gotas para os olhos que têm um efeito miotic não se consideram o tratamento eficaz.

Efeitos cardiovasculares. Olodaterol, como outro beta2-adrenomimetics, pode ter um efeito clinicamente significante sobre CCC em alguns pacientes (tarifa de coração aumentada, pressão de sangue aumentada e / ou a aparência dos sintomas correspondentes). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento precisaria de descontinuar-se. Além disso, informou-se que beta2-adrenomimetics levou a modificações de ECG como o achatamento da onda T e depressão de segmento de S., embora a significação clínica destas modificações seja desconhecida.

Hypokalemia. Beta-2-adrenomimetics em alguns pacientes pode levar ao desenvolvimento de hypokalemia, que cria os pré-requisitos da ocorrência de efeitos indesejáveis sobre CAS. Reduzir a concentração do potássio no soro de sangue é normalmente a curto prazo e não necessita o seu reabastecimento. Em pacientes com COPD severo, o hypokalemia pode aumentar devido a hipoxia e tratamento de acompanhador e aumentar o risco de arrhythmias.

Hiperglicemia. O uso inalado de grandes doses de beta2-adrenomimetics pode levar a um aumento na concentração de glicose no plasma de sangue.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se na combinação com nenhuma outra droga que contém beta2-adrenomimetics de longa duração.

Influência na capacidade de dirigir transportes e mecanismos. Os estudos para estudar o efeito sobre a capacidade de dirigir transportes e mecanismos não se executaram. O cuidado deve tomar-se executando estes tipos de atividades; o maio cai doente de vertigem ou visão nublada.

O risco da morte associou-se com a asma. Os dados de grandes estudos controlados pelo placebo com pacientes de asma indicaram que beta2-adrenomimetics pode aumentar o risco da morte associada com a asma. Não há dados para estabelecer se beta2-adrenomimetics de longa duração afetam o aumento na mortalidade em pacientes com COPD.

Em um estudo controlado pelo placebo de 28 semanas nos Estados Unidos, um aumento na mortalidade em pacientes tratados com salmeterol mostrou-se comparando a segurança de outro beta2-adrenomimetic de longa duração (salmeterol) com o placebo com cada adição à terapia antiasmática padrão. O risco aumentado da morte associada com a asma considera-se um efeito clássico de beta2-adrenomimetics de longa duração, inclusive olodaterol, um dos componentes ativos de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo. Estuda suficiente para estabelecer a relação entre o aumento na mortalidade relacionada à asma em pacientes que recebem a combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se executaram. A eficácia e a segurança da combinação de olodaterol + tiotropium brometo em pacientes com a asma não se estabeleceram. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se indica para o tratamento da asma.

Exacerbação da doença e episódios agudos. O tratamento com uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve começar-se em pacientes com a exacerbação de COPD, que pode ser uma condição que ameaça à vida. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se estudou em pacientes com a exacerbação de COPD. O uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo em tal estado é impróprio.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se para aliviar sintomas agudos, isto é na forma da Terapia de emergência do tratamento de episódios agudos de bronchospasm. O uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo para aliviar sintomas agudos não se estudou, e as doses elevadas desta combinação com tais objetivos não devem usar-se. Os sintomas agudos devem tratar-se com beta2-adrenergics inalado de atuação curta.

Antes do tratamento inicial com uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, os pacientes que anteriormente usaram a atuação curta inalaram beta2-adrenomimetics em uma base regular (por exemplo, 4 vezes por dia) deve avisar-se sobre a necessidade de recusar o uso regular destas drogas e usá-los só para o alívio sintomático de sintomas respiratórios agudos. Marcando uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, o médico assistente também deve prescrever que uma atuação curta inalasse beta2-adrenomimetic e instrua o paciente em como usar a droga. Um aumento na dose de beta2-adrenomimetic inalado de atuação curta é um sinal de uma exacerbação da doença que necessita intervenção médica imediata.

A exacerbação de COPD pode ser aguda durante várias horas ou crônica durante vários dias ou mais longa. Os sinais de uma exacerbação da doença são a falta do controle sob os sintomas de bronchoconstriction com o uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, uma redução na eficácia da atuação curta beta2-adrenergic inalações ou necessidade de um uso mais frequente de beta2-adrenomimetics de uma ação mais curta do que o habitual. Em tais casos, a condição do paciente deve avaliar-se de novo imediatamente e a estratégia de tratamento de COPD revisa-se. Um aumento na dose diária de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo acima do recomendado em tal situação é inaceitável.

Uso excessivo de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo e aplicação em conjunto com outro beta2-adrenomimetics de longa duração. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo, bem como outras drogas inaladas que contêm beta2-adrenomimetics, mais muitas vezes não deve usar-se do que recomendado em um excesso de dose recomendado ou na combinação com outras drogas que contêm beta2-adrenomimetics de longa duração, Isto pode levar a uma dose excessiva. Há dados sobre efeitos cardiovasculares clinicamente significantes e mortes associadas com o uso excessivo de drogas sympathomimetic inaladas.

Reações de hipersensibilidade de tipo imediata. Depois de aplicar a combinação de olodaterol + o tiotropium brometo, reações de hipersensibilidade de tipo imediato como urticária, angioedema (inclusive a inchação dos lábios, língua, laringe), borbulha, bronchospasm, anaphylaxis, ou prurido pode desenvolver-se. Se tais reações ocorrerem, imediatamente pare a terapia com uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo e considere a terapia alternativa. Os pacientes com uma história conhecida da hipersensibilidade a atropine e os seus derivados, administrando tiotropium o brometo estruturalmente perto de atropine, devem vigiar-se cuidadosamente usando uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo da ocorrência de reações de hipersensibilidade semelhantes.

bronchospasm paradoxal. Como outras drogas inaladas, a combinação de olodaterol + tiotropium brometo pode causar um bronchospasm paradoxal, incl. Ameaça a vida. Se um bronchospasm paradoxal ocorrer, a combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve parar-se imediatamente e uma terapia alternativa prescreve-se.

Efeitos cardiovasculares. Olodaterol, como outro beta2-adrenomimetics, pode causar efeitos cardiovasculares clinicamente significantes em alguns pacientes, manifestados pela tarifa de coração aumentada, TRISTE ou PAPAI, e / ou a aparência dos sintomas correspondentes. Quando estes efeitos ocorrem, o uso de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve suspender-se. Além disso, conhece-se que causa de beta-adrenomimetics modificações de ECG, como o achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e depressão do segmento de S. A significação clínica desta observação é desconhecida. beta2-adrenomimetics de longa duração deve usar-se com a prudência em pacientes com a doença cardiovascular, especialmente com o fracasso de coração, arrhythmia cardíaco, hypertrophic cardiomyopathy obstrutivo e hipertensão.

Doenças acompanhantes. Olodaterol, como outro sympathomimetic amines, deve usar-se com a prudência em pacientes com desordens convulsivas ou thyrotoxicosis, um prolongamento conhecido ou suspeitado do intervalo QT e uma resposta excepcional ao tratamento com sympathomimetic amines. Há evidência que IV injeção de beta2-adrenomimetic-led albuterol-relacionado uma exacerbação da diabete existente mellitus e ketoacidosis.

Deterioração de funções visuais em glaucoma de ângulo fechado. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve usar-se com a prudência em pacientes com a glaucoma de ângulo fechado. O médico assistente e o paciente devem considerar os sinais e os sintomas da glaucoma de fechamento de ângulo aguda (eg, dor e desconforto no olho, visão nublada, auréolas visuais ou imagens a cores combinadas com a vermelhidão dos olhos causados por conjunctival hyperemia e edema corneano). Deve instruir-se o paciente sobre a necessidade da consulta imediata de um doutor no desenvolvimento de algum destes sinais ou sintomas.

A deterioração da condição associou-se com a retenção urinária. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve usar-se com a prudência em pacientes com um atraso na urina. O médico assistente e o paciente devem considerar os sinais e sintomas de hyperplasia proestático e obstrução do pescoço de bexiga (eg dificuldade urinação que urina, dolorosa), especialmente em pacientes com hyperplasia proestático e obstrução de pescoço de bexiga. Deve instruir-se o paciente sobre a necessidade da consulta imediata de um doutor no desenvolvimento de algum destes sinais ou sintomas.

Função renal prejudicada. Desde então tiotropium brometo excreta-se principalmente pelos rins, a monitorização cuidadosa de efeitos de lado anticholinergic em pacientes com o prejuízo renal moderado ou severo (Cl creatinine menos do que ou igual a 60 ml / minuto) a recepção de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve empreender-se.

Hypokalemia e hiperglicemia. A beta-adrenomimetics pode causar hypokalemia significante em alguns pacientes, que podem levar a efeitos cardiovasculares aversos. A redução em níveis de potássio de soro é normalmente passageira e não necessita o reabastecimento. Inalar as grandes doses do beta2-adrenomimetics pode causar um aumento no nível de glicose no plasma de sangue.

Em pacientes com COPD severo, o hypokalemia pode ser potentiated por hipoxia e medicação de acompanhador (ver "a Interação"), que pode aumentar a sensibilidade a arrhythmias cardíaco.

Em estudos clínicos com o uso prolongado de olodaterol, as reduções clinicamente significantes em níveis de potássio no soro de sangue ou modificações em níveis de glicose de sangue foram infrequentes e comparáveis com os observados com o placebo. O uso de olodaterol não se estudou em pacientes com o controle insuficiente da diabete mellitus.

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