Instrução de uso: Olodaterol + brometo de Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

Grupo de Pharmacotherapeutic:

Beta-adrenergic agonist em combinação

M de Cholinolytics em combinações

A classificação (ICD-10) nosological

J42 bronquite Crônica, não especificada

bronquite periódica, asma de Bronquite, bronquite de chiado, Bronquite crônica, doença de linhas aéreas Inflamatória, doença de brônquios, fumante de Qatar, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, Exacerbação de Bronquite Crônica, bronquite Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite Crônica, fumantes de bronquite Crônicos, bronquite espasmódica Crônica, Bronquite alérgica

Enfisema de J43

Enfisema intersticial, Enfisema, doença de pulmão Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, enfisema pulmonar Obstrutiva, enfisema pulmonar Crônica, enfisema pulmonar obstrutiva Crônica

J44 Outra doença pulmonar obstrutiva crônica

Bronquite alérgica, asma de Bronquite, bronquite Asmática, bronquite de chiado, a Bronquite é uma, doença de brônquios obstrutiva, a Brevidade de saliva em doenças respiratórias agudas e crônicas, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, obstrução de corrente de ar Reversível, doença de linha aérea obstrutiva Reversível, doença de bronquite Obstrutiva, doença de pulmão Obstrutiva, bronquite Obstrutiva, bronquite Espasmódica, doença de pulmão Crônica, doenças de pulmão não-específicas Crônicas, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite obstrutiva Crônica, doença de linha aérea obstrutiva Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, patologia de pulmão Restritiva

J44.9 doença pulmonar obstrutiva Crônica, não especificada

Doenças pulmonares obstrutivas, obstrução Bronquial, obstrução bronquial, Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica, obstrução de corrente de ar reversível, obstrução de linha aérea Reversível, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infecção pulmonar Crônica, infecção Crônica do tratado respiratório mais baixo, doença pulmonar obstrutiva Crônica, pneumonia obstrutiva Crônica, doença de pulmão Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, doença bronchopulmonary Crônica, doenças broncho-pulmonares Crônicas, obstrução de Linha aérea

Características

O bronchodilator combinado de uso de inalação.

Ação farmacológica.

bronchodilator.

pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-agonists de longa duração - e o brometo tiotropium - m holinoblokator - fornecem bronchodilation complementar que resulta da ação de vários ingredientes ativos e o mecanismo da localização de receptor de objetivo diferente nos pulmões.

Olodaterol tem a alta afinidade e a seletividade de receptores beta2-adrenergic. A ativação da linha aérea beta2-adrenoceptor que leva à estimulação da adenilato ciclase intracelular, que se implica na síntese de CAMPO. Os níveis de AMPERAGEM cíclicos aumentados causam bronchodilation relaxando as células de músculo lisas do tratado respiratório. Olodaterol agonist é a ação prolongada de um beta2-adrenoceptor seletivo com um ataque rápido da ação e de longo prazo (pelo menos 24 h) efeito retentor. Os receptores de Beta2-adrenergic estão presentes não só em células de músculo lisas, mas também em muitas outras células, inclusive epitelial e células endoteliais do pulmão e coração. A função exata de beta2-receptores no coração não se entende totalmente, mas a sua presença indica a possibilidade de efeitos sobre o coração, até beta2-adrenergic agonists altamente seletivo.

O brometo de Tiotropium - muscarinic antagonista é uns receptores de longa duração na prática clínica m muitas vezes chamado anticholinergic reagente. Tem a mesma afinidade para subtipos M1-M5 de receptores muscarinic. O resultado da inibição de receptores m3 nas linhas aéreas é o relaxamento do músculo liso. O efeito de Bronchodilator depende da dose e dura para a duração de pelo menos 24 horas de longitude da ação é provavelmente devido à dissociação muito lenta do brometo tiotropium de m3 receptors:. Período de Poludissotsiatsii significativamente mais longo do que aquele de brometo ipratropium. O método de administração de inalação, tiotropium brometo como derivado de amônio de N-quaternary, exerce um efeito seletivo do local (nos brônquios), enquanto em doses terapêuticas sem causar o m sistêmico anticholinergic efeitos de lado. A dissociação de receptores m2 é mais rápida do que aquele de receptores m3, sugerindo a predominância da seletividade do subtipo de receptor M3 de receptores m2. Os altos receptores de afinidade e a dissociação lenta da causa de receptores de comunicação de brometo tiotropium pronunciaram e prolongaram o efeito bronchodilatory em pacientes com COPD.

Bronchodilation, desenvolvendo-se depois de inalação de brometo tiotropium, devido, efeito principalmente local (nas linhas aéreas), não um sistema.

Em estudos clínicos encontrados que a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, usa-se 1 vez de manhã, levou a um rápido (dentro de 5 minutos depois da primeira dose) melhoram a função de pulmão. O efeito da combinação de olodaterol + tiotropium brometo excede o efeito do brometo tiotropium em uma dose de 5 mcg e olodaterola em uma dose de 5 mgs, usado como monoterapia (forçou o volume expiratório durante 1 segundo (FEV1) aumentado recebendo a combinação olodaterol + tiotropium brometo a 0,137 litros, com a recepção só tiotropium brometo - a 0,058 litros, e recebendo só olodaterola - a 0,125 litros).

Usando uma combinação de olodaterol + tiotropium comparado com o brometo tiotropium e olodaterola como a monoterapia realizou um efeito bronchodilator significante, bem como aumentou o pico de volume fluxo expiratório durante as horas de manhã e da tarde.

O uso de uma combinação do brometo tiotropium + olodaterol reduziu o risco da exacerbação COPD comparada com o placebo.

+ A combinação de Olodaterol da inalação de brometo tiotropium significativamente melhorou a capacidade em comparação com brometo tiotropium, olodaterolom ou placebo, usado como monoterapia.

A combinação de olodaterol + tiotropium comparado com o placebo significativamente melhorou o tempo de tolerância de exercício.

Pharmacokinetics

O pharmacokinetics da combinação de tiotropium + olodaterol pharmacokinetics equivalente separadamente aplicou olodaterola e brometo tiotropium.

Olodaterolu e o brometo tiotropium caracterizam-se por pharmacokinetics linear.

O estado estacionário pharmacokinetic olodaterola realizado depois de 8 dias aplicando-se 1 vez por dia e o impacto do aumentado comparou-se com uma dose única de 1.8 vezes. O estado estacionário pharmacokinetics do brometo tiotropium quando aplicado 1 vez por dia realizou-se durante 7 dias.

Sucção. Olodaterol rapidamente absorveu depois da inalação + olodaterol a combinação do brometo tiotropium Cmax olodaterola normalmente realizado dentro de 10-20 minutos. Em voluntários sãos depois que a inalação + olodaterol a combinação do brometo tiotropium olodaterola bioavailability absoluto foi aproximadamente 30%, ao passo que o bioavailability absoluto depois da administração oral olodaterola foi <1% na forma de uma solução.

Assim, a exposição sistêmica depois da aplicação de inalação olodaterola principalmente realizado pela absorção nos pulmões e a contribuição para a dose ingeriu a porção exposição sistêmica insignificante.

Depois que a inalação de uma solução do brometo tiotropium na circulação sistêmica recebe aproximadamente 33% da dose inalada. O bioavailability oral absoluto de 2-3%. Cmax vigia-se dentro de 5-7 minutos depois da inalação.

Distribuição. Olodaterola que Ata à proteína plásmica é aproximadamente 60%, Vd - 1100 litros.

A Atadura de brometo de Tiotropium à proteína plásmica é 72%, Vd - 32 l / quilograma. Os estudos pré-clínicos mostraram que o brometo tiotropium não penetra a barreira cerebral pelo sangue.

Biotransformação. Olodaterol basicamente metabolizado por glucuronidation direto e O-demethylation seguiu da conjugação. De seis receptor identificado metabolites beta2 ata só um não conjugou o derivado demethylated (SOM 1522), mas este metabolite não se descobre no plasma depois da aplicação de inalação prolongada na dose terapêutica recomendada ou doses que excedem a terapêutica por quatro vezes. O-demethylation olodaterola implicou cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8, e até um pequeno ponto CYP3A4). Na formação de glucuronides olodaterola isoforms implicou uridindifosfatglikoziltransferazy UGT2B7; UGT1A1, 1A7 e 1A9.

O grau biotransformatspi tiotropium brometo é insignificante. Isto confirma-se pelo fato que depois o em / no brometo tiotropium voluntários sãos jovens 74% excretados pelos rins inalterados. O brometo de Tiotropium é um ester que se racha no ethanol-N-metilskopin e ácido ditienilglikolievuyu; estes compostos não atam a receptores muscarinic.

Em em estudos de vitro mostraram que um pouco da droga (<20% da dose depois o em / na introdução) se metaboliza pela oxidação por cytochrome P450 (3A4 e de CYP2D6), se segue da conjugação com glutathione e a formação de vário metabolites.

Retirada. O despejo de total de Olodaterola em voluntários sãos foi 872 ml / minuto e o despejo renal - 173 ml / minuto. O T1 final / 2 depois de mim / olodaterola aplicação é 22 horas, ao passo que o T1 final / 2 depois da aplicação de inalação-. Aproximadamente 45 horas Disto resulta que no último caso, a remoção depende mais da absorção.

A dose total de olodaterola etiquetado pelo isótopo, excretado pelos rins (inclusive o composto de pais e todo o metabolites) prestou contas depois o em / na introdução de 38%, depois da ingestão - 9%. O total dose etiquetada pelo isótopo excretada pelos rins, foi olodaterola inalterado depois o em / em 19%. Total a dose etiquetada pelo isótopo lança-se pelos intestinos, foi depois o em / em 53% depois da administração oral - 84%.

Mais de 90% da dose olodaterola conclusões depois o em / durante 5 dias depois de ingestão - durante 6 dias. Depois da excreção aplicada de inalação pelos rins olodaterola inalterado em todas as partes do intervalo de dosagem esteve em voluntários sãos durante o pharmacokinetics estável de 5-7% da dose.

Brometo de Tiotropium depois o em / em principalmente excretado pelos rins em forma inalterada (74%). O despejo total depois o em / no brometo tiotropium voluntários sãos jovens foi 880 ml / minuto. Depois da inalação de uma solução em pacientes com COPD, a excreção renal é 18.6% (0.93 g), a porção não absorvida restante consegue-se pelos intestinos. O despejo renal do brometo tiotropium excede o despejo creatinine, que indica a sua substância segreda tubular. O terminal T1 / 2 depois da inalação do brometo tiotropium é de 27 para 45 horas.

Pharmacokinetics em pacientes idosos. Os estudos clínicos mostraram que apesar dos efeitos de idade, gênero e massa de corpo olodaterola na exposição sistêmica, o ajuste de dose se necessita.

Na velha idade há uma redução do despejo renal tiotropium (347 mL / minuto em pacientes COPD da idade de 65 anos e 275 ml / minuto em pacientes COPD mais de 65 anos). Contudo o ego não aumentou o valor de AUC0-6, ss e Cmax, ss.

Corrida. A comparação dos dados pharmacokinetic obtidos em estudos clínicos olodaterola, mostra uma tendência em direção a uma exposição sistêmica mais alta em pacientes olodaterola do Japão e outros pacientes de corrida asiáticos em comparação com pacientes caucasianos. Em estudos clínicos olodaterola que se usou em doses que excedem 2 vezes recomendadas terapêuticas em caucásico de pacientes e asiático corre qualquer medo não se estabeleceu para a segurança.

Pacientes com função renal prejudicada. Em pacientes com a gravidade de fracasso renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto) aumentou a exposição sistêmica olodaterola 1.4 vezes médias. Este aumento na exposição não causa assuntos de segurança, considerando a experiência ganha na aplicação de olodaterola em estudos clínicos.

Depois do uso de inalação tiotropium brometo 1 vez por dia durante o estado estacionário pharmacokinetics em pacientes com COPD, a insuficiência renal e branda (Cl creatinine 50-80 ml / minuto) indicou um aumento leve AUC0-6, ss em e Cmax de 1,8-30%, ss comparado com pacientes com a função renal normal (Cl creatinine> 80 ml / minuto). Os pacientes com COPD e fracasso renal secundário ao severo (Cl creatinine <50 ml / minuto) / no uso do brometo tiotropium resultaram na duplicação do impacto total do brometo tiotropium (valor de AUC0-4 aumentado em 82% e valor de Cmax do - em 52%) comparado com pacientes com a função renal normal. Aumentos semelhantes em concentrações plásmicas observadas depois de inalação de pó seca.

Pacientes com função de hepatic prejudicada. Em pacientes com prejuízo hepatic brando e exposição sistêmica moderada olodaterola não modificado. A exposição sistêmica olodaterola em pacientes com o prejuízo hepatic severo não foi severidade estudada.

Espera-se que o prejuízo hepatic não teve um efeito significante sobre o pharmacokinetics do brometo tiotropium, porque o brometo tiotropium principalmente excretado pelos rins e pela rachadura enzymatic da obrigação ester para formar derivados que não possuem a atividade farmacológica.

O uso de substâncias Olodaterol + tiotropium brometo

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo, usado 1 vez por dia, indica-se para a terapia de manutenção de longo prazo em pacientes com a doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica e enfisema para reduzir a obstrução de linha aérea e a dispneia relacionada, reduzir a frequência da exacerbação, melhorar a tolerância de exercício e a qualidade de vida.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a olodaterolu e brometo tiotropium, hipersensibilidade prévia a atropine ou os seus derivados (como brometo de ipratropium e brometo oxitropium), crianças até 18 anos (devido a falta de dados de segurança e eficácia).

Restrições aplicam-se

Glaucoma agudamente ajustada, hyperplasia proestático e obstrução de pescoço de bexiga; doenças cardiovasculares, inclusive insuficiência coronária, arrhythmias cardíaco, prolongamento do intervalo QT, hypertrophic cardiomyopathy obstrutivo, hipertensão, hyperthyroidism, espasmos; uma história de doenças como infarto do miocárdio ou hospitalização de fracasso de coração (dentro do ano anterior), ameaça da vida arrhythmia, paroxysmal tachycardia com uma tarifa de coração> 100; reações excepcionais a sympathomimetic amines.

Gravidez e amamentação

Dados clínicos sobre o efeito da combinação de tiotropium + olodaterol gravidez lá. Em estudos pré-clínicos com grandes doses olodaterola, várias vezes mais alto do que influência terapêutica, estabelecida, típica para beta2-agonists. Tenha em mente o efeito inibitivo olodaterola sobre a capacidade uterina. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se em mulheres grávidas a menos que o benefício potencial à mãe exceda em peso o risco potencial não ao feto.

Os dados clínicos sobre o uso da combinação de tiotropium + olodaterol em mulheres que são amamentação, não. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se em mulheres de amamentação a menos que o benefício potencial à mãe exceda em peso o risco potencial não é criança.

Durante o período da aplicação de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve parar a amamentação.

Efeitos de lado de substâncias Olodaterol + tiotropium brometo

As reações aversas identificaram-se baseadas nos dados obtidos na combinação de pesquisas clínicas de olodaterol + tiotropium brometo.

Infecções e infestação: nasopharyngitis.

Da parte de metabolismo e nutrição: desidratação.

Do sistema nervoso: vertigem, insônia.

De um órgão de vista: IOP aumentado, glaucoma, visão nublada.

Do CCC: o atrial fibrillation, palpitações, tachycardia, supraventricular tachycardia, aumentou a pressão de sangue.

Do lado de desordens respiratórias, torácicas e mediastinal: tosse, epistaxis, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Da parte do tratado digestivo: pequena boca seca, constipação, candidiasis oral, disfagia, gastroesophageal doença de refluxo, gengivite, glossitis, stomatitis, obstrução intestinal inclusive ileus paralítico.

Para a pele: infecções de pele e chagas na pele, seque a pele.

Reações alérgicas: borbulha, prurido, angioedema, urticária, hipersensibilidade, inclusive reações de tipo imediatas.

Da parte do sistema musculoskeletal e desordens de tecido conetivas: o arthralgia, que se avoluma nas uniões, dor nas costas (este efeito de lado se relaciona à forma de dosagem, em vez da combinação dos componentes).

Da parte do sistema de rim e urinário: dysuria, retenção urinária (normalmente em homens com a presença de predispor fatores), infecção de aparelho urinário.

Muitos dos efeitos adversos causados por anticholinergic tiotropium brometo e ação beta2-adrenomimeticheskim olodaterola. Por isso, deve tomar em consideração a possibilidade da característica de efeitos adversos da classe inteira da beta-agonists, como arrhythmia, myocardial ischemia, angina, hypotension, tremor, dor de cabeça, nervosidade, náusea, grampos de músculo, fadiga, e mal-estar, hypokalemia, hiperglicemia e acidose metabólico.

Agonists beta2-adrenoceptor de longa duração, como olodaterol, - um dos componentes ativos da combinação do brometo tiotropium + olodaterol - aumenta o risco de acidentes com fatalidades associadas com a asma. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se indica para o tratamento da asma (ver. "Precauções").

As seguintes reações aversas discutem-se no maior detalhe em outro lugar nesta descrição:

- As reações de hipersensibilidade imediatas (ver "Precauções".);

- bronchospasm paradoxal (ver "Precauções".);

- A deterioração da função visual com a glaucoma de fechamento de ângulo (ver "Precauções".);

- A fortificação da retenção urinária (ver "Precauções de segurança".).

Pesquisas clínicas em COPD

Como as pesquisas clínicas se conduzem com um jogo diferente de condições, a incidência de reações aversas observadas nestes estudos pode não coincidir com isto obtido em outros estudos e observado na prática clínica.

O programa clínico da combinação olodaterol + tiotropium brometo incluiu 7151 pacientes com COPD, dois teste de 52 semanas com controle ativo, um de 12 semanas, ensaio controlado do placebo de três prova de passagem de 6 semanas, controlada pelo placebo e quatro testes adicionais com uma duração mais curta. Um total de 1988 pacientes receberam pelo menos uma dose da combinação do brometo tiotropium olodaterol +. As reações aversas observadas em estudos de menos do que ou igual a 12 semanas, foram compatíveis com os observados na prova de 52 semanas, que formou o banco de dados de segurança primário.

O banco de dados de segurança primário compôs-se de um consórcio de dados obtidos durante as duas provas de 52 semanas, duplas cegas para confirmar os grupos de controle e ativos na paralela. Nestas provas implicou 4162 pacientes adultos com COPD (homens de 72.9% e mulheres de 27.1%) da idade de 40 anos e mais velho. Destes, 1029 pacientes trataram-se com uma combinação de tiotropium + olodaterol 1 por dia. Este grupo compôs-se pela maior parte de caucásicos (71.1%) com uma idade avara de 63.8 anos e uma base calculada média em FEV1 de 43.2%. Nestes dois estudos como um controle ativo usou 5 microgramas tiotropium brometo e 5 g olodaterola, o placebo não se usou.

Em duas acima mencionadas pesquisas clínicas, as reações aversas observaram-se em 74% de pacientes tratados com a combinação do brometo tiotropium olodaterol +, em comparação com 76.6 e 73.3% de pacientes no grupo que recebe 5 ug e 5 ug olodaterola tiotropium brometo respectivamente. A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a reações aversas foi 7.4% no grupo que recebe uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, em comparação com 9.9 e 9% do grupo de pacientes trataram com 5 mcg olodaterola e 5 microgramas tiotropium brometo. A causa mais comum do fracasso do tratamento foi a exacerbação de COPD.

Os eventos aversos sérios mais comuns foram a exacerbação COPD e a pneumonia.

Abaixo são os dados combinados sobre o número e a frequência de reações aversas que ocorreram em> 3% de pacientes COPD da idade de 40 anos ou mais (e mais muitas vezes do que algum dos grupos de comparação que usam tiotropium brometo e / ou olodaterola) em duas provas de confirmação cegas duplas de 52 semanas com controles ativos e grupos paralelos. O primeiro grupo de números - dados do grupo que recebe a combinação de olodaterol + tiotropium brometo 1 por dia (N = 1029, entre parênteses na percentagem), o segundo - para o grupo de controle, tratou com o brometo tiotropium em uma dose de 5 mgs 1 vez por dia (N = 1033 entre parênteses na percentagem), e o terceiro - grupo de controle que recebe uma dose de 5 1 mg olodaterol uma vez por dia (N = 1038, a percentagem em parênteses).

Infecções e infestação: nasopharyngitis, 128 (12.4%); 121 (11.7%) e 131 (12.6%).

Do lado de desordens respiratórias, torácicas e mediastinal: tosse, 40 (3.9%); 45 (4.4%) e 31 (3%).

Da parte do sistema musculoskeletal e desordens de tecido conetivas: dor nas costas 37 (3.6%); 19 (1.8%) e 35 (3.4%).

Outras reações de droga aversas em pacientes trataram com a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, que ocorreu com uma frequência igual a ou menos de 3% em pesquisas clínicas enumeram-se abaixo.

Da parte de metabolismo e nutrição: desidratação.

Do sistema nervoso: vertigem, insônia.

Da parte do órgão de visão: glaucoma, IOP aumentado, visão nublada.

Do CCC: atrial fibrillation, palpitações, supraventricular tachycardia, tachycardia, hipertensão.

Do lado de desordens respiratórias, torácicas e mediastinal: epistaxis, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Da parte do tratado digestivo: boca seca, constipação, oropharyngeal candidiasis, disfagia, GERD, gengivite, glossitis, stomatitis, obstrução intestinal inclusive ileus paralítico.

Da parte da pele desordens de tecido subcutâneas: borbulha, prurido, angioedema, urticária, infecção de pele, ulceração de pele, secura de pele, reações de hipersensibilidade (inclusive reações de tipo imediatas).

Da parte da pele desordens de tecido subcutâneas: borbulha, prurido, angioedema, urticária, infecção de pele, ulceração de pele, secura de pele, reações de hipersensibilidade (inclusive reações de tipo imediatas).

Da parte do sistema musculoskeletal e desordens de tecido conetivas: arthralgia, inchação das uniões.

Da parte do sistema de rim e urinário: retenção urinária, dysuria, infecção de aparelho urinário.

Participação

Embora os estudos de interações de droga específicos não se tenham conduzido, tiotropium brometo usa-se em conjunto com outras drogas para o tratamento de COPD, inclusive methylxanthines, os esteróides de oral e aplicação de inalação, com sinais clínicos de interações de droga da droga observaram-se.

O uso de acompanhador de longo prazo do brometo tiotropium com outro m holinoblokatorami não se estudou. Por isso, o uso conjunto de longo prazo de uma combinação do brometo tiotropium + olodaterol outro m anticholinergic drogas não se recomenda.

O uso de acompanhador de outras drogas adrenergic pode realçar os efeitos adversos da combinação de olodaterol + tiotropium brometo.

O uso de acompanhador de derivados xanthine, esteróides ou diuréticos (grupo "não economia de potássio") pode realçar o efeito de gipokaliemichesky agonists.

A beta-blockers pode enfraquecer o efeito de olodaterola ou contrariar este efeito. Neste caso, preferivelmente use antagonistas beta1-adrenoceptor, embora devam usar-se com a prudência.

Os nervos inibidores de MAO, tricyclic antidepressivos ou outras drogas que podem alongar o intervalo QTc, podem realçar o efeito da combinação do brometo tiotropium olodaterol + a CCC.

O uso combinado de olodaterola com ketoconazole resultou em um aumento em tempos de exposição sistêmicos olodaterola 1.7 que não tinham efeito sobre a segurança. A modificação da dose não se necessita.

Drogas de Adrenergic. Use a prudência destinando drogas adrenergic adicionais com qualquer via da administração, como pode aumentar a ação sympathomimetic olodaterola - um dos componentes da combinação do brometo tiotropium + olodaterol (ver "Precauções de segurança".).

Sympathomimetics, xanthine derivados, esteróides ou diuréticos. O brometo de Tiotropium usou-se em conjunto com sympathomimetic (beta agonist) bronchodilators Curto e de longa duração, methylxanthines, e esteróides orais ou inalados sem eventos aversos aumentados. O uso combinado de derivados xanthine, esteróides ou diuréticos pode realçar o efeito de qualquer gipokaliemicheskoe olodaterola (ver. "Precauções").

Diuréticos de Nekaliysberegayuschie. A beta-agonists pode degradar muito as modificações de ECG e / ou hypokalemia, resultando da recepção nekaliysberegayuschih diuréticos (como laço ou diuréticos thiazide), sobretudo quando a dose recomendada é a beta-agonist excedida. A significação clínica destes efeitos é desconhecida, contudo acautele deve exercer-se quando usado em conjunto a combinação de tiotropium + olodaterol nekaliysberegayuschimi com diuréticos.

Nervos inibidores de MAO, tricyclic antidepressivos, drogas que prolongam o intervalo QTc. Com a prudência extrema deve usar-se uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo, bem como outras drogas que contêm beta2-agonists em pacientes que recebem nervos inibidores de MAO ou antidepressivos tricyclic ou outras drogas com a capacidade conhecida de alongar o intervalo QTc, porque Estas drogas podem realçar a ação de agonists no sistema cardiovascular. As drogas com uma capacidade conhecida de prolongar o intervalo QTc podem associar-se com um risco aumentado de ventricular arrhythmias.

Beta-blockers. Os antagonistas de receptores de beta-adrenergic (beta-blockers) e olodaterol - combinações dos componentes olodaterol + tiotropium brometo - quando usado em conjunto podem afetar mutuamente adversamente a validade de cada uma destas drogas. A beta-blockers não só bloqueia os efeitos da beta-agonists, mas também pode causar bronchospasm severo em pacientes com COPD. Por isso, os pacientes com COPD são geralmente não deve receber o tratamento da beta blockers. No entanto, abaixo de certas condições (eg prevenção depois do infarto do miocárdio) na beta-blockers não são nenhuma alternativa aceitável do uso em pacientes com COPD. Em tais casos é necessário aplicar a beta cardioselective blockers, embora devam usar-se com a prudência.

Drogas de Anticholinergic. Há possibilidade de uma interação adicional com o co-anticholinergic drogas. Neste sentido, deve evitar o uso conjunto de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo com outras drogas que contêm um componente anticholinergic, como isto pode levar a efeitos de lado anticholinergic aumentados (ver., "Precauções").

Nervos inibidores de cytochrome P450 e a proteína de transporte P-gp. O estudo de interações medicamentosas com ketoconazole, um nervo inibidor potente de CYP e P-gp, houve um aumento de 1.7 pregas em Cmax e AUC olodaterola. Olodaterol avaliou em pesquisas clínicas que duram até 1 ano, em doses mais alto do que 2 vezes terapêuticas recomendadas. Combinação de dose de correção de tiotropium + olodaterol não necessitado.

Dose excessiva

Sintomas: uma dose excessiva olodaterola pode levar a efeitos severos típicos para beta2-agonists, como myocardial ischemia, um aumento ou redução em pressão de sangue, tachycardia, arrhythmia, palpitações, vertigem, nervosidade, insônia, inquietude, dor de cabeça, tremor, boca seca, músculos de espasmo, náusea, fadiga, mal-estar, hypokalemia, hiperglicemia e acidose metabólico.

Quando usar as grandes doses do brometo tiotropium pode ser manifestações do m anticholinergic ação. Depois da administração de 14 dias pela inalação em doses do brometo tiotropium, até 40 mgs em indivíduos sãos não foram nenhum evento averso significante, além de um sentido da secura e as membranas mucosas nasais do oropharynx, a frequência do qual dependeu das quantidades de dose (10-40 mgs por dia). A exceção foi uma redução distinta na salivação, que começa do 7o dia da aplicação.

Tratamento: + olodaterol a combinação de recepção do brometo tiotropium deve descontinuar-se. Expor tratamento sustentador e sintomático. Em casos severos, a hospitalização é necessária. Pode recomendar o uso de beta1-adrenergic blockers, mas só abaixo do cuidado especial, porque o uso destas drogas pode causar bronchospasm.

O seguinte é os riscos associados com uma dose excessiva de cada componente da combinação do brometo tiotropium + olodaterol.

Brometo de Tiotropium. O uso de grandes doses do brometo tiotropium pode causar sinais de anticholinergic e sintomas. Contudo, não houve efeitos de lado anticholinergic sistêmicos depois da administração de uma dose única a 282 ug do brometo tiotropium em 6 voluntários sãos. Em estudos que implicam 12 voluntários sãos depois de uma inalação única de 141 microgramas tiotropium brometo foram casos de conjuntivite bilateral e boca seca. A secura da boca / garganta e secura das membranas mucosas nasais observou-se em voluntários sãos depois da inalação de 14 dias de uma solução do brometo tiotropium em uma dose de 40 estudo dependente da dose mcg (10-40 mgs diariamente).

Olodaterol. Os sinais esperados e os sintomas de uma dose excessiva olodaterola mesmo como quando estimulação de beta-adrenergic excessiva e incluem casos de myocardial ischaemia, angina de peito, hipertensão ou hypotension, tachycardia, arrhythmia, palpitações, vertigem, nervosidade, insônia, inquietude, dor de cabeça, tremor, seco na boca, grampos de músculo, náusea, fadiga, mal-estar, hypokalemia, hiperglicemia e acidose metabólico. Como com outra dose excessiva de drogas sympathomimetic o olodaterola pode ser casos associados de detenção cardíaca e morte.

O tratamento da dose excessiva inclui a abolição do uso de uma combinação do brometo tiotropium + olodaterol e designação da terapia sintomática e sustentadora apropriada. O uso da beta-blockers cardioselective pode considerar-se só com base no fato que estas drogas podem causar bronchospasm. Não há terras suficientes para afirmar que diálise eficaz na dose excessiva + olodaterol a combinação do brometo tiotropium. Em caso da dose excessiva, a monitorização da função cardíaca recomenda-se.

Vias de administração

Inalação.

Substâncias de precauções Olodaterol + tiotropium brometo

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se na asma. A eficácia e a segurança da combinação de olodaterol + tiotropium na asma não se estudaram.

bronchospasm agudo. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se indica para o tratamento de episódios agudos de bronchospasm, isto é como um meio da emergência.

Hipersensibilidade. Depois que a aplicação de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo pode desenvolver reações de hipersensibilidade do tipo imediato.

bronchospasm paradoxal. O uso de uma combinação olodaterol + tiotropium brometo, como outra medicina inalada, pode causar bronchospasm paradoxal, às vezes ameaça da vida. Em caso de bronchospasm paradoxal + olodaterol a combinação do brometo tiotropium deve descontinuar-se imediatamente e a terapia alternativa nomeia-se.

Pacientes com função renal prejudicada. Desde então tiotropium brometo consegue-se principalmente pelos rins, os pacientes com o fracasso renal secundário ao severo (Cl creatinine <50 ml / minuto), aplicando uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo devem ser sob a supervisão médica fechada.

Violações do órgão de visão. Os pacientes devem estar sabendo a aplicação correta da combinação de olodaterol + tiotropium brometo. Não permita a produto conseguir uma solução ou borrifo nos olhos. A dor ou o desconforto nos olhos, visão nublada, halos visual em volta de fontes leves combinadas com a vermelhidão dos olhos, causados avolumando-se da conjuntiva e córnea, podem ser sintomas da glaucoma de fechamento de ângulo aguda. Com o desenvolvimento de qualquer combinação destes sintomas deve ver imediatamente um especialista. As gotas para os olhos que têm mitotic atividade, não se consideram o tratamento eficaz.

Efeitos cardiovasculares. Olodaterol, como outro beta2-adrenergic agonists pode fornecer um efeito clinicamente significante sobre o sistema cardiovascular em alguns pacientes (tarifa de coração aumentada, pressão de sangue aumentada e / ou a aparência dos sintomas relevantes). No caso de tais sintomas pode necessitar a descontinuação do tratamento. Além disso, informou-se que a beta 2-agonists conduz às modificações de ECG, como o achatamento da onda T e a depressão do segmento S., embora a significação clínica destas modificações seja desconhecida.

Hypokalemia. Beta2-agonists em alguns pacientes pode levar ao desenvolvimento de hypokalemia, que cria pré-requisitos da emergência de efeitos adversos ao sistema cardiovascular. Reduzir a concentração do potássio no soro é normalmente curto e não necessita o reabastecimento. Em pacientes com COPD severo, o hypokalaemia pode agravar-se devido a hipoxia e tratamento de acompanhador e aumentar o risco de arrhythmias.

Hiperglicemia. O inalador as grandes doses da beta 2 agonists pode levar a concentrações aumentadas de glicose no plasma.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se na combinação com nenhuma outra droga que contém beta2-agonists de longa duração.

Os pacientes frequentemente usam a atuação curta de beta2-adrenoceptor agonists inalada (p. ex. 4 vezes por dia), é necessário instruir que estas preparações só se usam para o alívio agudo de sintomas de bronchospasm.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo usa-se para o tratamento de manutenção de pacientes com COPD. Devido a que na população geral de pacientes COPD significativamente prevalecem sobre a idade de 40 anos, na nomeação desta combinação em pacientes mais jovens do que 40 anos precisam da confirmação spirometric do diagnóstico de COPD.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. Os estudos do efeito sobre a capacidade de dirigir e usar o maquinismo não se conduziram. Use a prudência executando estas atividades, porque pode cair doente de vertigem ou visão nublada.

O risco da morte associou-se com a asma. Os dados obtidos em grandes estudos controlados pelo placebo em pacientes com a asma mostraram que beta2-adrenergic agonists pode aumentar o risco da morte relacionada à asma. Não há dados para determinar se efeito de longa duração beta2-agonists sobre o aumento na mortalidade em pacientes com COPD.

No estudo controlado pelo placebo de 28 semanas conduzido nos Estados Unidos, quando em comparação com a segurança de outro de longa duração beta2-agonists (salmeterol) com o placebo, com a adição de cada um deles à terapia antiasmática padrão mostrou um aumento na mortalidade em pacientes tratou com salmeterol. O risco aumentado da morte associada com a asma, considera-se como um efeito clássico do beta2-agonists de longa duração, inclusive olodaterol - um dos componentes ativos da combinação do brometo tiotropium + olodaterol. A pesquisa suficiente para estabelecer uma conexão entre o aumento na mortalidade associada com a asma, pacientes que recebem a combinação de olodaterol + tiotropium brometo, não se executou. A eficácia e a segurança da combinação de tiotropium + olodaterol em pacientes com a asma não se estabeleceram. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se indica para o tratamento da asma.

A agravação da doença e episódios agudos. A combinação de tratamento de olodaterol + tiotropium brometo não deve iniciar-se em pacientes com a exacerbação aguda de COPD, que pode ser condição que ameaça à vida. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não se estudou em pacientes com a exacerbação aguda de COPD. O uso de uma combinação de tiotropium + olodaterol nesta condição é impróprio.

A combinação de olodaterol + tiotropium brometo não deve usar-se para aliviar sintomas agudos, isto é, como terapia de resgate do tratamento de episódios agudos de bronchospasm. O uso de uma combinação de tiotropium + olodaterol para aliviar sintomas agudos não se estudou, e as doses mais altas desta combinação com tais objetivos não devem usar-se. Os sintomas agudos devem tratar-se com o uso de beta2-agonists inalado da ação curta.

Antes que o tratamento inicial com uma combinação de olodaterol + tiotropium pacientes que anteriormente usaram uma ação curta beta2-agonists inalada em uma base regular (por exemplo, 4 vezes por dia) deve alertar-se sobre a necessidade de abandonar o uso regular destas drogas e usá-los só para o alívio sintomático de sintomas respiratórios agudos. Quando destina uma combinação de tiotropium + olodaterol o doutor também deve prescrever beta2-agonists inalado da ação curta e instruir o paciente como deve usar a droga. Aumentar a dose da atuação curta beta2-agonists inalada é um sinal da doença aguda que necessita intervenção médica imediata.

Uma exacerbação de COPD pode ser aguda durante várias horas ou crônica durante vários dias ou mais longa. Os sintomas da doença aguda são a falta do controle os sintomas de bronchoconstriction com a combinação do brometo tiotropium + olodaterol, reduzindo a eficácia da atuação curta beta2-agonists inalada ou a necessidade do uso mais frequente da atuação curta beta2-agonists do que o habitual. Em tais casos, deve superestimar imediatamente a condição do paciente e revisar as táticas do tratamento de COPD. Aumentar a combinação de dose diária de tiotropium + olodaterol acima do recomendado nesta situação é inaceitável.

Uso excessivo da combinação de tiotropium + olodaterol e uso em conjunto com outro de longa duração beta2-agonists. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo, como outras drogas inaladas que contêm beta2-agonists, não deve aplicar-se mais frequentemente do que se recomenda em uma dose maior do que o recomendado ou na combinação com outras drogas que contêm beta2-agonists de longa duração, porque isto pode levar a uma dose excessiva. Há evidência de efeitos cardiovasculares clinicamente significantes e mortes associadas com o uso excessivo de drogas sympathomimetic inaladas.

Reações de hipersensibilidade de tipo imediatas. Depois que a aplicação de uma combinação de olodaterol + tiotropium brometo pode desenvolver reações da hipersensibilidade imediata, como urticária, angioedema (inclusive a inchação dos lábios, língua, garganta), borbulha, bronchospasm, anaphylaxis, ou coceira. No caso de tais reações, deve descontinuar imediatamente a combinação de terapia olodaterol + tiotropium brometo, e considerar tratamentos alternativos. Os pacientes com uma história conhecida da hipersensibilidade a atropine e derivados disso, para a administração de brometo tiotropium, atropine estruturalmente fecham deve observar-se cuidadosamente com a combinação do brometo tiotropium + olodaterol para tal ocorrência de reações de hipersensibilidade.

bronchospasm paradoxal. Como com outras drogas inaladas, a combinação de olodaterol + tiotropium brometo pode causar bronchospasm paradoxal, inclusive a ameaça da vida. Se tiver a combinação de bronchospasm paradoxal olodaterol + tiotropium o brometo deve parar-se e marcar uma terapia alternativa imediatamente.

Efeitos cardiovasculares. Olodaterol, como outro beta2-agonists pode causar um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes que manifestam um aumento em tarifa de pulso, Jardim ou papai e / ou a aparência dos sintomas relevantes. Quando os efeitos da combinação de olodaterol + tiotropium brometo devem suspender-se. Além disso, conhece-se que causa de beta-agonists modificações de ECG, como o achatamento do dente T, prolongamento do intervalo QTc e depressão de segmento S. A significação clínica desta observação é desconhecida. Beta2-adrenoceptor agonists da ação longa deve usar-se com a prudência em pacientes com doença cardiovascular, fracasso especialmente de coração, arrhythmias cardíaco, hypertrophic cardiomyopathy obstrutivo e hipertensão.

Doenças acompanhantes. Olodaterol, como outro sympathomimetic amines, deve usar-se com a prudência em pacientes com desordens convulsivas ou thyrotoxicosis, prolongamento conhecido ou suspeitado do intervalo QT e resposta excepcional ao tratamento sympathomimetic amines. Há evidência que, em / à introdução de albuterol - se relacionou beta2-agonists - levou a uma exacerbação da diabete existente mellitus e ketoacidosis.

A deterioração de função visual com glaucoma de fechamento de ângulo. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve usar-se com a prudência em pacientes com a glaucoma de ângulo estreito. O médico assistente e o paciente devem considerar os sinais e os sintomas da glaucoma de fechamento de ângulo aguda (como dor e desconforto no olho, visão nublada, halos visual ou imagens coloridas em conjunto com a vermelhidão dos olhos, causados por hyperemia da conjuntiva e edema corneano). Devem instruir pacientes na necessidade de consultar imediatamente um doutor no desenvolvimento de algum destes sinais ou sintomas.

A deterioração de uma condição associou-se com a retenção urinária. A combinação de olodaterol + tiotropium brometo deve usar-se com a prudência em pacientes com a retenção urinária. O médico assistente e o paciente devem considerar os sinais e os sintomas do hyperplasia proestático benigno e obstrução de passagem de bexiga (como dificuldade urinação que urina, dolorosa), especialmente em pacientes com hyperplasia proestático benigno e obstrução de pescoço de bexiga. Devem instruir pacientes na necessidade de consultar imediatamente um doutor no desenvolvimento de algum destes sinais ou sintomas.

Função renal prejudicada. Desde então tiotropium brometo excreta-se principalmente pelos rins, deve organizar uma monitorização completa de efeitos de lado anticholinergic em pacientes com o prejuízo renal moderado ou severo (Cl creatinine menos do que ou igual a 60 ml / minuto) recepção de combinação olodaterol + tiotropium brometo.

Hypokalemia e hiperglicemia. A beta-adrenergic agonist pode causar hypokalemia significante em alguns pacientes, que podem levar a efeitos de lado cardiovasculares. Reduzir o nível do potássio no soro de sangue é normalmente passageiro e não necessitou o seu encher-se. A inalação de grandes doses da beta 2-agonists pode causar um aumento no nível de glicose no plasma.

Em pacientes com COPD severo, o hypokalaemia pode ser potentiated por hipoxia e tratamento de acompanhador (ver. "A interação"), que pode realçar a sensibilidade a arrhythmias cardíaco.

Em estudos clínicos com o uso de longo prazo os olodaterola redução clinicamente significante no nível do potássio no soro de sangue ou modificações em níveis de glicose de sangue foram infrequentes e comparáveis com os observados no grupo de controle de placebo. A aplicação olodaterola não se estudou em pacientes com um nível inadequado do controle de diabete.