Instrução de uso: Mozobil

Forma de dosagem: Solução de administração subcutânea

Substância ativa: Plerixaforum

ATX

L03AX16 Pleriksafor

Grupo farmacológico:

Agente de Immunostimulating [Stimulators de hemopoiesis]

A classificação (ICD-10) nosological

C85 Outros tipos e não especificados do linfoma de non-Hodgkin: Linfoma de tipo variado; Linfomas de células da zona de manto; linfoma maligno; a doença de non-Hodgkin's de linfoma; linfoma de Lymphocytic

C90.0 Múltiplo myeloma: múltiplo myeloma; Myeloma

Composição

Solução de administração subcutânea 1 frasco.

substância ativa: Pryrixaffor 24 mgs

Substâncias auxiliares: cloreto de sódio - 5.9 mgs; solução de 0.1 m de hidróxido de sódio ou solução de 0.1 m de ácido hidroclórico - a pH 6.0-7.5; Água de injeção - até 1.2 ml

Descrição de forma de dosagem

Líquido sem cor ou amarelo-claro transparente.

Efeito de Pharmachologic

Modo de ação - Immunomodulating, hematopoietic, mobilizando hematopoietic células-tronco.

Pharmacodynamics

Mecanismo de ação

Periciksorp é um derivado biclamide e é um antagonista CXCR4 reversível seletivo do receptor chemokine, bloqueando-o atando ao ligand cognado, a célula stromal factor-lα (SDF-lα), também conhecido como CXCL12. Acredita-se que o leukocytosis plercixaphor-induzido e o aumento no número de fazer circular células de progenitor hematopoietic resultam de uma perturbação do vínculo entre CXCR4 e o seu ligand cognado, que resulta na emergência de células velhas bem como pluripotent na circulação sistêmica. CD34 + células mobilizadas com plirixafor são funcionais e capazes de engraftment, com um potencial de recuperação de longo prazo da população.

Pharmacodynamics

Em duas pesquisas clínicas controladas pelo placebo que implicam pacientes com o linfoma e múltiplo myeloma (AMD3100-3101 e AMD3100-3102, respectivamente), um aumento no CD34 + conta de célula (células / μl) mais de 24 horas foram avaliadas sobre o curso do dia antes do primeiro apheresis (ver a Tabela 1). 1). No período de 24 horas previsto, a primeira dose de plirixafor (0.24 mgs / quilograma) ou placebo foi administrada 10 para 11 horas antes apheresis.

Tabela 1

Um aumento no número de CD34 + células no sangue periférico depois da administração da droga Mozobail em conjunto com G-CSF

Em estudos de pharmacodynamics em voluntários sãos que usam só pleriksaphor, o pico da mobilização de CD34 + células foi observado dentro de 6-9 h depois da administração da droga. No estudo de pharmacodynamics tanto em voluntários sãos como em pacientes que usam um regime de mobilização inclusive o fator granulocyte que estimula a colônia (G-CSF) e pryrixaphor nas mesmas doses, uma subida mais longa de CD34 + as células no sangue periférico foram observadas durante 4 para 18 horas depois que administração da droga, o pico foi observado entre 10 e 14 horas.

Crianças. A eficácia e a segurança do uso da droga Mozobail em crianças e adolescentes menor da idade de 18 anos em estudos clínicos não foram estudadas.

A Agência Médica europeia recusou prover a companhia com os resultados de estudos do uso da droga Mozobail em crianças e adolescentes menor da idade de 18 com myelosuppression (devido à quimioterapia costumou tratar neoplasmas malignos) o requerimento de autotransplantação de células-tronco hematopoietic (ver "O método de administração e dose").

Pharmacokinetics

Os pharmacokinetics de plerixaphor foram estudados em pacientes com o linfoma e múltiplo myeloma utilização de uma dose clínica (0.24 mgs / quilograma) depois do tratamento preliminar com G-CSF (10 mkg / o quilograma uma vez diariamente durante 2 para 4 dias, se necessário, prolonga o curso a 7 dias).

Absorção

Periciksafor é rapidamente absorto depois da administração de irmã de caridade, Cmax é conseguido depois de aproximadamente 30-60 minutos (Tmax). Depois da administração de irmã de caridade de plirixafor em uma dose de 0.24 mgs / o quilograma, que foi precedido pelo tratamento preliminar de G-CSF durante 4 dias consecutivos, Cmax plirixaphor no plasma e AUC0-24 avaro foi (887 ± 217) ng / ml e (4337 ± 922) ng · h / ml, respectivamente.

Distribuição

Pleriksafor moderadamente ata à proteína plásmica humana (até 58%). Vd evidente de plirixafore em seres humanos é 0.3 l / quilograma, que indica que a droga é propensa à distribuição no espaço extravascular, mas não lhes é limitada.

Metabolismo

Em experimentos em vitro, o plerixafor não foi metabolizado por hepatic humano microsomes e hepatocytes embrionário humano. Também se mostrou em vitro que a preparação não inibe o isoenzymes principal que metaboliza de cytochrome P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 / 5). Em experimentos em vitro com hepatocytes humano, o plirixafor não induziu isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Os dados obtidos sugerem que o potencial de interações de droga mediadas pelo sistema P450 é baixo para plriixafor.

Eliminação

O modo principal de eliminar pleriksafora é excreção pelos rins. Depois da administração de preexaphor em uma dose de 0.24 mgs / quilograma a voluntários sãos com a função renal normal, aproximadamente 70% da droga foram excretados inalterados na urina dentro de 24 primeiras horas depois da administração. T1 / 2 do plasma é 3-5 horas. Segundo em estudos de vitro usando os modelos celulares MDCKII e MDCKII-MDR1, plriixafor não são um substrate ou o nervo inibidor de P-glycoprotein.

Grupos pacientes especiais

Pacientes com função renal prejudicada. Em pessoas com graus variados do fracasso renal, o despejo de pleriksafor depois que uma dose única (0.24 mgs / quilograma) diminuiu; houve uma correlação positiva com Cl creatinine. AUC0-24 pli riksafora avaro em pacientes com o brando (Cl creatinine 51-80 ml / minuto), moderado (Cl creatinine 31-50 ml / minuto) e severo (Cl creatinine ≤30 ml / minuto) grau do fracasso renal foi 5410, 6780 E 6,990 ng · h / ml, respectivamente, que excede os valores de exposição de droga observados com a função de rim normal (5,070 ng · h / ml). O fracasso renal não afetou Cmax.

Soalho. A análise de população não revelou diferenças no pharmacokinetics de plerixafore pelo sexo.

As pessoas idosas. A análise de população não revelou diferenças no pharmacokinetics de plerixafore pela idade.

Crianças. Os dados sobre o pharmacokinetics em crianças são limitados.

Indicação da droga Mozobil

Aumentar a mobilização de células-tronco hematopoietic na circulação sanguínea periférica para fins da sua coleção e autotransplantação subsequente a pacientes com o linfoma e múltiplo myeloma combinou-se com o fator granulocyte que estimula a colônia (G-CSF).

Contra-indicações

Sensibilidade aumentada a plerixafor ou qualquer excipients da droga;

A gravidez (ver "A aplicação durante a gravidez e a lactação");

A lactação (ver "A aplicação em gravidez e lactação");

Crianças e adolescentes menos de 18 anos (devido a falta de experiência de uso).

Aplicação em gravidez e amamentação

Os dados sobre o uso de plerixafora em mulheres grávidas não são bastante. Os estudos em animais mostraram a presença de um efeito teratogenic da droga. O paciente deve ser informado que o uso de plerixafor durante a gravidez pode levar a malformações congênitas. O uso da droga Mozobil durante a gravidez é só possível naqueles casos quando o benefício da aplicação excede o risco potencial ao feto.

As mulheres da idade de gravidez têm de usar a contracepção eficaz durante o tratamento.

Os dados sobre a penetração possível de plriixafor no leite de peito não estão disponíveis, portanto o risco de uma criança não pode ser excluído. Durante o tratamento com a droga Mozobil deve parar a amamentação.

Efeitos de lado

Os dados sobre a segurança do uso da droga Mozobil na combinação com G-CSF em pacientes com câncer com o linfoma e múltiplo myeloma foram obtidos em 2 controlados pelo placebo (a fase III) e 10 estudos incontrolados (a fase II) em 543 pacientes. Os pacientes receberam o tratamento com plexixapore em uma dose de 0.24 mgs / quilograma / dia p / c. A duração do tratamento nestes estudos foi de 1 para 7 dias continuamente (número médio - 2 dias).

Em dois estudos (a Fase III) que implica pacientes com o linfoma de non-Hodgkin e múltiplo myeloma (AMD3100-3101 e AMD3100-3102, respectivamente), 301 pacientes trataram com Mozobil e G-CSF e 292 pacientes que recebem placebo e G-CSF. A dose diária de G-CSF esteve 10 mkg / quilograma de manhã durante 4 dias consecutivos antes da primeira injeção de plirixafor ou placebo, e cada manhã antes do apheresis.

Abaixo são as reações indesejáveis que mais muitas vezes eram observadas no grupo que recebe a droga Mozobil e G-CSF do que no grupo de placebo e G-CSF. A incidência de reações aversas associadas com o tratamento foi> 1% entre a recepção de pacientes Mozobil, com a mobilização de células-tronco hematopoietic e apheresis, e antes da quimioterapia / myeloablation terapia na preparação para a transplantação. As reações indesejáveis são indicadas conforme a classe de órgão do sistema e a frequência da ocorrência. A frequência foi determinada baseada nos seguintes critérios: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100 a <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (≥1 / 10000 a <1/1000); Muito raramente <1/10000), a frequência é desconhecida (não pode ser previsto de dados disponíveis).

Com o uso da quimioterapia / ablation na preparação para a transplantação, não houve diferença significante na incidência de reações aversas entre grupos de tratamento em 12 meses depois da transplantação.

Abaixo estão as reações indesejáveis observadas no grupo da droga Mozobil mais muitas vezes do que no grupo de placebo associado com o uso da droga Mozobil durante a mobilização e apheresis em estudos da fase III.

Desordens do sistema imune: infrequentemente - reações alérgicas, reações anafilácticas, inclusive o choque anafiláctico (ver observação de Pós-marketing e "Instruções especiais").

Desordens mentais: muitas vezes - insônia.

Perturbações do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça, vertigem.

Desordens do tratado digestivo: muito muitas vezes - diarreia, náusea; Muitas vezes - flatulência, dor abdominal, o vômito, bloating, boca seca, desconsola na região epigastric, constipação, fenômenos dispépticos, hypoesthesia da mucosa oral.

Perturbações da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes - hyperhidrosis, erythema.

Desordens do musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - arthralgia, musculoskeletal dor.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muito muitas vezes - reações no sítio de injeção; Muitas vezes - fadiga, mal-estar.

As reações indesejáveis em pacientes com o linfoma e múltiplo myeloma quem recebeu Mozobil em estudos da Fase III controlados e estudos incontrolados, inclusive um estudo da fase II no qual Mozobil foi usado na monoterapia para a mobilização de células-tronco hematopoietic, são semelhantes. Em pacientes com o cancro, a incidência de reações aversas não se diferenciou dependendo da doença, idade ou sexo.

Reações alérgicas

As reações alérgicas incluíram um ou vários dos seguintes eventos aversos: urticária (n = 2), periorbital edema (n = 2), dispneia (n = 1), ou hipoxia (n = 1). Estes fenômenos foram da gravidade branda ou moderada e ocorreram dentro de aproximadamente 30 minutos depois da administração da droga Mozobil.

Infarto do miocárdio

Segundo os estudos clínicos, 7 dos 679 pacientes com câncer sofreram o infarto do miocárdio depois da mobilização de célula-tronco com a ajuda de plirixafor e G-CSF. Todos os casos do infarto do miocárdio foram observados pelo menos 14 dias depois da injeção última de Mozobil. Além disso, dois pacientes que participam em um programa do uso da droga de estudo individualmente, sofreram o infarto do miocárdio depois da mobilização de célula-tronco com a ajuda de plirixafor e G-CSF. Um dos casos do infarto do miocárdio ocorreu 4 dias depois da injeção última da droga Mozobil.

A ausência de uma conexão temporária em 8 de 9 pacientes e o perfil dos riscos de participantes que sofreram o infarto do miocárdio não permite pensar que a droga de Mozobil é um fator de risco independente do infarto do miocárdio em pacientes que recebem G-CSF.

Reações de Vasovagal

As reações de Vasovagal (orthostatic hypotension e / ou síncope) foram observadas em menos de 1% de participantes na utilização de pesquisas clínicas Mozobil (pacientes com câncer e voluntários sãos) quem recebeu plriixafor em uma dose de <0.24 mgs / quilograma. Na maioria dos casos, estes fenômenos foram observados dentro de 1 hora depois da administração da droga Mozobil.

Desordens do tratado digestivo

Em estudos clínicos do uso da droga Mozobil em relatórios de pacientes oncológicos de violações severas do tratado gastrintestinal (inclusive diarreia, náusea, vômito, dor abdominal) eram raramente registrados.

Paresthesia

Muitas vezes observado em pacientes com câncer depois de autotransplantação devido a procedimentos médicos numerosos. Em pesquisas clínicas da Fase III controladas pelo placebo, a incidência de paresthesias foi 20.6% e 21.2% no plirixafore e grupos de placebo, respectivamente.

Hyperleukocytosis

Em estudos da Fase III, um aumento no número de células sanguíneas brancas um dia antes apheresis ou em qualquer dia de apheresis a 100 · 109 / L e em cima foi observado em 7% da recepção de pacientes Mozobil e 1% de pacientes que recebem placebo. Não houve complicações ou as manifestações clínicas de leukocytosis.

Pacientes de idade promovida

24% de participantes em duas pesquisas clínicas controladas pelo placebo do uso de plerixafor foram mais velhos do que 65 anos. Não foram observadas as diferenças significantes na incidência de reações aversas no subgrupo de pacientes idosos (comparado com pacientes mais jovens).

Pós-marketing de observação

Abaixo são as reações indesejáveis que foram informadas no período de pós-marketing do suplemento de droga de Mozobil além daqueles que foram documentados durante as pesquisas clínicas. A frequência de reações indesejáveis não pode ser determinada; os Relatórios sobre eles foram obtidos de uma população com um número indeterminado de pacientes, bem como uma relação possível com o uso da droga.

Do sistema imune: reações anafilácticas, inclusive choque anafiláctico.

Desordens da psique: sonhos excepcionais, pesadelos.

Interação

Os estudos para estudar as interações desta droga não foram conduzidos. Os testes executados em vitro mostraram que plerixafor não é metabolizado por cytochrome P450 isoenzymes, nem suprime ou realça a sua atividade. Segundo em estudos de vitro, o plriixafor não é um substrate ou um nervo inibidor de P-glycoprotein.

A adição de rituximab ao regime de mobilização (plriixafor e G-CSF) em pesquisas clínicas que implicam pacientes com o linfoma de non-Hodgkin não afetou a segurança do paciente ou a concentração de CD34 + células.

Dosar e administração

IRMÃ DE CARIDADE.

O tratamento com Mozobil deve ser prescrito e conduzido por um oncologist qualificado e / ou hematologist. A mobilização e apheresis de células devem ser executados na cooperação com o centro de oncohematological, que tem a experiência suficiente neste campo, onde é possível controlar propriamente o nível de células de progenitor hematopoietic.

Doses. A dose recomendada de plerixafor é 0.24 mgs / quilograma / dia. A droga é injetada w / c para 6-11 h antes do ataque de apheresis depois de uma terapia de quatro dias preliminar com G-CSF. Em pesquisas clínicas, Mozobail era normalmente administrado durante 2-4 dias consecutivos (até 7 dias do uso contínuo).

Para calcular a dose de plyriksafora, o peso corporal médio, medido durante 1 semana antes da primeira dose da droga, é usado.

Em estudos clínicos, a dose de plirixafor foi calculada baseada no peso corporal de pacientes cujos desvios de peso corporal do ideal foram não mais de 175%. O regime de dosagem e as características de tratamento de pacientes cujos desvios de peso corporal são mais de 175% do ideal não foram estudados.

A dose de Mozobil (em ml) é calculada pela fórmula: 0.012 peso corporal real × (quilograma). Considerando que o efeito da droga com o aumento de aumentos de peso corporal, a dose de plerixafor não deve exceder 40 mgs / dia.

Medicações de acompanhador recomendadas

No apoio de pesquisas clínicas de base tratamento de Mozobil, todos os pacientes receberam G-CSF em uma dose de 10 mkg / quilograma, de manhã, durante 4 dias consecutivos antes da primeira injeção de plirixafor, e logo cada manhã antes do apheresis.

Uso da droga em grupos pacientes específicos

Função renal prejudicada. Em Cl creatinine <50 ml / minuto, a dose de plercixaphor deve ser reduzida por um terço, a 0.16 mgs / quilograma / dia (ver "Pharmacokinetics"). Os dados clínicos sobre o uso da dose ajustada da droga são limitados. A experiência existente do uso clínico de plerixafora não nos permite dar recomendações na dosagem da droga com Cl creatinine <20 ml / minuto, bem como em pacientes na hemodiálise. Considerando que o efeito da droga com o aumento de aumentos de peso corporal, a dose de plriixafor não deve exceder 27 mgs / dia se Cl creatinine <50 ml / minuto.

Feminino: Cl creatinine (mL / minuto) = 0.85 valor de ×, calculado pela fórmula de homens.

Crianças. A experiência de usar a droga em crianças é limitada. A segurança e a eficácia de Mozobil do tratamento de crianças não foram avaliadas em pesquisas clínicas controladas.

Pacientes de idade promovida (mais de 65 anos). Em pacientes idosos com a função renal normal, o ajuste de dose não é necessitado. Com Cl creatinine <50 ml / minuto, recomenda-se modificar a dose da droga (ver acima "Da violação da função de rim"). Deve lembrar-se de que com a idade, a probabilidade de reduzir a função renal aumenta, portanto os pacientes idosos devem ser selecionados com a prudência.

Modo de aplicação

PC. 1 fl. A droga Mozobil é destinada para o uso único.

Antes da administração, a garrafa deve ser inspecionada. Se a preparação contiver inclusões mecânicas ou há discolourings da solução, não pode ser introduzida. A droga Mozobail é uma droga estéril que não contém preservativos, por isso, no processo do recrutamento dos conteúdos do frasco na seringa de injeções, é necessário observar regras assépticas.

Os estudos da compatibilidade da droga Mozobil com outras drogas não foram conduzidos, portanto não deve ser misto com outras drogas em uma seringa.

O resto de droga depois da administração da dose necessária deve ser destruído.

Dose excessiva

Não houve casos da dose excessiva. Considerando os dados insuficientes no uso da droga em uma dose que excede a dose recomendada (até 0.48 mgs / quilograma / dia), pode supor-se que a frequência de desordens gastrintestinais, vasovagal reações, orthostatic hypotension e / ou síncope pode aumentar.

Instruções especiais

Mobilização de células de tumor em pacientes com leucemia

A droga Mozobil e G-CSF foi prescrita para myeloid agudo e leucemia plasmacytic como parte de um programa do uso da droga de estudo individualmente. Em alguns casos, um aumento no número de células leucêmicas correntes foi observado. Periciksor, nomeado para a mobilização de células-tronco hematopoietic, pode causar a mobilização de células de tumor e a sua entrada subsequente no produto de apheresis. Por isso, o plriixafor não é recomendado para o uso na leucemia da mobilização de células-tronco hematopoietic e a sua coleção subsequente.

Efeitos de Hematological

Hyperleukocytosis. A droga Mozobil, administrado na combinação com G-CSF, aumenta não só a população de células-tronco hematopoietic, mas também o número de leucócitos correntes. Durante a aplicação da droga Mozobil deve controlar o número de leucócitos. Cada caso de prescrever Mozobil deve ser cuidadosamente avaliado para pacientes em que o número de neutrophils no sangue periférico excede 50,000 células / μl.

Thrombocytopenia. É uma complicação conhecida de apheresis e é observado em pacientes que recebem a droga Mozobil. O número de plaquetas deve ser controlado em todos os pacientes que recebem a droga Mozobil e quem planejam conduzir apheresis.

A possibilidade de mobilizar células de tumor em pacientes com o linfoma e múltiplo myeloma. As consequências da reinfusão potencial de células de tumor não foram propriamente estudadas. Usando a droga Mozobil na combinação com G-CSF (para a mobilização de células-tronco hematopoietic com o linfoma ou múltiplo myeloma), as células de tumor podem ser lançadas do tutano de osso e posteriormente apanhadas em leukophoresis.

A significação clínica do risco possível de mobilizar células de tumor não foi totalmente determinada. Em estudos clínicos que implicam pacientes com o linfoma de non-Hodgkin e múltiplo myeloma, nenhuma mobilização de células de tumor foi observada com o uso de plerixafor.

Reações alérgicas

As reações alérgicas brandas e moderadas (ver "Efeitos de lado") foram resolvidas espontaneamente ou supervisadas pela terapia apropriada (eg anti-histamínicos, GCS, hidratação, terapia de oxigênio). Reações de hipersensibilidade sérias, incl. As reações anafilácticas, algumas das quais foram ameaça da vida com uma redução clinicamente significante em pressão de sangue e choque, foram informadas na recepção de pacientes Mozobil. Recomenda-se que os pacientes sejam vigiados durante e depois da administração de Mozobil durante pelo menos 30 minutos depois de cada uso da droga. O risco potencial de reações alérgicas necessita precauções apropriadas.

Reações de Vasovagal

Depois da injeção de irmã de caridade da droga, o vasovagal reações, orthostatic hypotension e / ou síncope (ver "Efeitos de lado") pode ser observado. Com relação à possibilidade de desenvolver tais reações, as precauções apropriadas devem ser observadas. Em geral, estas reações desenvolveram-se dentro de 1 h depois da aplicação da droga Mozobil.

Splenomegaly

Em estudos pré-clínicos, um aumento na massa absoluta e relativa do baço associado com extramedullary hematopoiesis foi observado com o prolongado (2-4 semanas) administração diária de pleriksafor a ratos (injeções, a dose da droga excedeu a dose recomendada para seres humanos de 4 pregas).

Em estudos clínicos, o efeito de plerixafore no tamanho do baço não foi especificamente avaliado. Assim, a possibilidade de alargar o baço no contexto da toma plirixafor e G-CSF não pode ser completamente excluída. Em casos muito raros, a nomeação de G-CSF conduz à ruptura do baço. Devem lembrar-se disto quando os pacientes que recebem a droga Mozobil na combinação com G-CSF, se queixe da dor no hypochondrium esquerdo e / ou na área da lâmina de ombro ou ombro.

Controle de indicadores de laboratório

Em pacientes que recebem a preparação Mozobil e passam apheresis, é necessário controlar o número de plaquetas de sangue e leucócitos.

Sódio

Cada dose de Mozobil contém menos de 1 mmol de sódio (23 mgs), isto é Praticamente não o contém.

Impacto na capacidade de dirigir transportes e tomar parte em outras atividades potencialmente arriscadas. Desde que alguns pacientes têm vertigem, fadiga ou reações vasovagal, a cautela deve ser tida dirigindo transportes e tomando parte em outras atividades potencialmente arriscadas.

Quando estes fenômenos indesejáveis aparecem, deve abster-se de executar estas atividades.

Forma de lançamento

Solução de administração subcutânea, 20 mgs / ml. Para 1.2 ml de solução em um frasco do tipo I de vidro sem cor, selado com uma rolha de borracha, encrespada com um gorro de alumínio com um gorro plástico da sacudidela - de tipo. Em 1 fl. Em uma caixa de papelão.

Fabricante

Pateion o Reino Unido limitado, a Grã-Bretanha.

Controle de qualidade emitido: Genzyme Co., Ltd., o Reino Unido.

O proprietário do certificado de registro: Genzyme Europe BV, os Países Baixos.

Condições de provisão de farmácias

Em prescrição.

Condições de armazenamento da droga Mozobil

Em temperatura ambiente 15-30 ° C.

Afaste do alcance de crianças.

Vida de prateleira da droga Mozobil

3 anos.

Não use depois da data de expiração impressa no pacote.