Instrução de uso: Leflunomide

Nome comercial da droga – Arava, Leflaid, Leflunomide, Cânone de Leflunomide, Lefomide, Ralef, Ehlafra

O nome latino da substância Leflunomide

Leflunomidum (gênero. Leflunomidi)

Nome químico

5-Methyl-N-[4-(trifluoromethyl) phenyl] - 4-isoxazolecarboxamide

Fórmula grossa

C12H9F3N2O2

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

M05 Seropositive artrite reumatóide: artrite seropositive reumatóide

M06 Outra artrite reumatóide

Código de CAS

75706-12-6

Características da substância Leflunomide

Nervo inibidor de síntese pyrimidine. O peso molecular é 270.2.

Farmacologia

Ação de modo - Antiinflamatório, imunossupressor, antireumático, antiproliferative.

O mecanismo da ação é devido à inibição de dihydroorotate dehydrogenase, uma enzima implicada na síntese de pyrimidines.

Pharmacokinetics

Depois da ingestão, o leflunomide é metabolizado a metabolite A77 1726 ativo (adiante designado como M1), que determina o efeito da droga em vivo.

Leflunomide no plasma de sangue é descoberto em montantes de traço, por isso, em estudos de pharmacokinetic, as concentrações de M1 foram determinadas.

Depois da ingestão, Cmax é conseguido durante 6-12 horas. A meia-vida no plasma é longa (T1 / 2 aproximadamente 2 semanas). Para realizar rapidamente uma concentração de equilíbrio de M1 no plasma de sangue, o uso de uma dose de carregamento de 100 mgs durante 3 dias foi usado em pesquisas clínicas. Mostrou-se que sem uma dose de precarregamento, a concentração M1 no plasma consegue valores de equilíbrio dentro de 2 meses. As concentrações M1 resultantes no plasma de sangue, determinado depois de tomar o carregamento e as doses terapêuticas subsequentes do leflunomide, mostram que os níveis plásmicos de M1 são dependentes da dose. A determinação de parâmetros pharmacokinetic de M1 foi executada depois da ingestão de leflunomide em doses diárias de 5, 10 e 25 mgs por dia (doses de carregamento preliminares - 50, 100 e 100 mgs, respectivamente) em pacientes com a artrite reumatóide (n = 54). A 24 horas depois da dose de carregamento, as concentrações de M1 foram 4.0 ± 0.6; 8.4 ± 2.1 e 8.5 ± 2.2 μg / ml, respectivamente; 24 horas depois da administração de doses terapêuticas e em um estado de equilíbrio - 8.8 ± 2.9; 18 ± 9.6 e 63 ± 36 μg / ml.

O bioavailability do leflunomide tableted forma é 80%. A ingestão conjunta de pastilhas leflunomide e comida gordurosa não afeta significativamente o nível de M1 no plasma de sangue.

M1 tem um volume baixo da distribuição (0.13 l / quilograma) e um alto grau da atadura à albumina plásmica (> 99.3%) em pacientes sãos. Mostrou-se que a atadura à proteína é linear no momento de concentrações terapêuticas. O nível da fração M1 desatada é ligeiramente mais alto em pacientes com a artrite reumatóide e aproximadamente dobra-se em pacientes com o fracasso renal crônico. O mecanismo e a significação destes aumentos são desconhecidos.

Leflunomide é metabolizado a um major (M1) e vários metabolites secundários. Do metabolites secundário, só 4-trifluoromethylalanine (TFMA) é quantitativamente determinado em alguns pacientes no momento de concentrações baixas. Os compostos relacionados são raramente descobertos no plasma. No momento, não há lugares específicos do metabolismo leflunomide. Baseado em em vivo e em estudos de vitro, pode supor-se que a parede gastrintestinal e o fígado participam neste processo. As enzimas específicas do metabolismo leflunomide não foram isoladas, contudo, a participação de frações citoplasmáticas e microsomal de células de fígado no metabolismo do composto foi demonstrada.

Metabolite M1 ativo é excretado por metabolismo subsequente e excreção pelos rins, e pela excreção direta com o bile. Em um estudo de 28 dias da via da eliminação do composto (n = 3), usando uma dose única da droga radiolabeled, mostrou-se que aproximadamente 43% da dose radioativa são excretados na urina e 48% - com fezes. A análise subsequente das amostras mostrou que os metabolites principais na urina são leflunomide glucuronides e derivados M1. O metabolite principal nas fezes foi M1. Destes dois caminhos, a excreção na urina foi mais significante durante 96 primeiras horas, depois que o segundo caminho da excreção dominada. Em um estudo com a injeção M1 intravenosa, o despejo foi 31 mL / h.

Em pequenos estudos usando ativou o carvão vegetal (n = 1) e colostiramine (n = 3), para facilitar a remoção da droga, o T1 / 2 valores de M1 do plasma em vivo reduzido de mais de 1 semana a aproximadamente 1 dia. As reduções semelhantes em T1 / 2 foram observadas em um grupo de voluntários (n = 96) quem participou em estudos com a carga de colistramine. Este fato sugere que a reabsorção do bile contribui para a manutenção de T1 prolongado / 2 M1 do plasma. A utilização conduzida de estudos de hemodiálise e diálise peritoneal ambulatória mostra que M1 não é dialyzed de plasma e fluido peritoneal.

Dependência de parâmetros pharmacokinetics em alguns fatores

Não houve sexo significante e as diferenças de idade em M1 pharmacokinetics em vivo.

A população pharmacokinetic análise em estudos da Fase III mostra que os fumantes têm um aumento de 38% no despejo comparado com não fumantes; Contudo, não há diferença na eficácia clínica (leflunomide) em fumantes e não fumantes.

Em pacientes com hemodiálise de requerimento de insuficiência renal crônica ou laboratório peritoneal diálise (n = 6), depois de uma dose única de drogas, nenhum efeito significante aos níveis de fazer circular M1 foi descoberto. A fração de M1 desatado foi quase dobrada, mas o mecanismo deste aumento não é conhecido. Na luz do fato que os rins participam no processo da excreção da droga e a ausência de estudos adequados com leflunomide em pacientes com a insuficiência renal, o cuidado deve ser tomado prescrevendo o tratamento com esta droga.

Os estudos do efeito da insuficiência hepatic no pharmacokinetics de M1 não foram conduzidos. Considerando o metabolismo de leflunomide em metabolites ativo, o papel do fígado na eliminação e reciclando no corpo de drogas, o risco possível de um aumento em hepatotoxicity, o uso de leflunomide em pacientes com a insuficiência hepatic não é recomendado.

Carcinogenicidade, mutagenicity e efeitos sobre fertilidade

Em estudos de dois anos em ratos, a carcinogenicidade de leflunomide não foi descoberta em doses orais, até a dose tolerada máxima de 6 mgs / quilograma (aproximadamente 1/40 da exposição sistêmica máxima de M1 em seres humanos baseados em AUC). Contudo, em estudos de dois anos em ratos machos, houve um aumento na formação de linfoma na dose oral máxima de 15 mgs / quilograma (exposição M1 de 1.7 pregas em seres humanos baseados em AUC). Nos mesmos estudos em ratos femininos, um aumento combinado, dependente da dose na formação de adenomas bronchoalveolar e carcinomas foi observado em doses crescentes, que começam em 1.5 mgs / quilograma (aproximadamente 1/10 da exposição M1 em seres humanos baseados em AUC). A significação destes dados quanto ao uso clínico de leflunomide não é determinada.

Leflunomide não mostrou nenhum mutagenicity no teste de Ames, um teste de síntese de ADN não programado, e / ou um hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase o teste de células de ovário de hamster chinesas. Também, o leflunomide não expôs propriedades clastogenic no teste de micronúcleo em ratos em vivo e no teste de cytogenetic em células de tutano de osso de hamster chinesas em vivo. Contudo, 4-trifluoromethylaniline (TFMA), um leflunomide secundário metabolite, propriedades mutagenic expostas no teste de Ames e no hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase o teste de células de ovário de hamster chinesas e mostrou propriedades clastogenic em um teste de aberrações cromossômicas em células de hamster chinesas em vitro. TFMA não mostrou propriedades clastogenic em um teste de micronúcleo em ratos em vivo ou um teste de cytogenetic em células de tutano de osso de hamster chinesas em vivo.

Leflunomide não afeta a fertilidade de fêmeas do rato e machos em dosagens orais a 4.0 mgs / quilograma (aproximadamente 1/30 da exposição M1 em seres humanos baseados em AUC).

Pesquisas clínicas

A eficácia de leflunomide no tratamento da artrite reumatóide (RA) foi demonstrada em 3 ensaios controlados. O alívio sintomático foi avaliado usando o Critério ACR20 de Resposta, que é um complexo de estudos clínicos, de laboratório e funcionais no RA (Índice de Respondente de ACR20, ACR - Colégio americano de Rheumatology - o Colégio americano de Rheumatology). O "respondedor de ACR20" é paciente com o RA que tem 20% ou mais melhora na avaliação do número do doloroso / uniões inflamadas e em 3 de 5 seguintes critérios: avaliação geral da condição pelo doutor, avaliação geral da condição do paciente, conta de inabilidade (no questionário de avaliação de saúde modificado - Questionário de Avaliação de saúde MHAQ-modificado), um análogo visual da escala de dor e um indicador de ESR ou uma concentração de proteína C-reactive. O "respondedor de ACR20 no endpoint" é o paciente que, no fim do estudo, tinha 20% ou mais melhora nos acima mencionados parâmetros. O atraso na progressão do dano estrutural às uniões em comparação com o controle foi determinado usando a Escala de Sharpe por uma conta geral das corrosões marginais e estreitando-se das fendas conjuntas nos pulsos e pulsos e a pata dianteira.

No início das pesquisas clínicas, todos os pacientes que receberam leflunomide receberam uma dose de carregamento de 100 mgs / dia durante 3 dias.

Em pesquisas clínicas US301, 482 pacientes com uma forma ativa do RA de pelo menos 6 meses foram à toa destinados aos Estados Unidos. Os pacientes receberam leflunomide em uma dosagem de 20 mgs / dia (n = 182), ou methotrexate com uma dosagem crescente de 7.5 a 15 mgs por semana (n = 182), ou placebo (n = 118). Todos os pacientes tomaram o ácido fólico 1 mg duas vezes por dia. O tempo de tratamento foi 52 semanas.

Em estudos de MN301 na Europa, 358 pacientes com o RA ativo foram tornados aleatório para receber qualquer 20 mgs leflunomide / dia (n = 133) ou sulfasalazine 2.0 g / dia (n = 133) ou placebo (n = 92). Duração de tratamento - 24 semanas. As pesquisas clínicas de MN303 na Europa foram uma continuação incontrolada pelo placebo de 6 meses adicional de estudos de MN301, que resultaram em uma comparação da eficácia de leflunomide e sulfasalazine durante 12 meses.

Em pesquisas clínicas de MN302 na Europa, 999 pacientes com o RA ativo que recebeu qualquer 20 mgs leflunomide / dia (n = 501) ou methotrexate em uma dosagem crescente de 7.5 a 15 mgs por semana (n = 498) foram tornados aleatório. 10% de pacientes adicionalmente tomaram o ácido fólico. O tempo de tratamento foi 52 semanas.

Resultados de pesquisas clínicas

Segundo os Critérios de Resposta ACR20 no endpoint, o número de pacientes de RA com melhoras no tratamento com leflunomide foi por meio de estatística significativamente mais alto em comparação com a resposta ao placebo: 41% e 18% respectivamente no US301, grupo de 49% e de 28%, respectivamente, no MN301 / 303 grupos. Para esta modificação, a velocidade de resposta de ACR20 foi estável dentro de algum tempo e foi 41% em 6 meses e 49% em 12 meses. Não houve diferenças significantes na eficácia do tratamento entre leflunomide e methotrexate e entre leflunomide e sulfasalazine.

Segundo a modificação principal de ACR20, o efeito por meio de estatística significante do tratamento leflunomide no grupo US301 em comparação com o placebo foi determinado só 1 mês depois da iniciação da terapia (38 e 20%, respectivamente), conseguiu um máximo e estabilizou-se durante 3-6 meses (50-55 e 26-30% Respectivamente) e praticamente não se modificou durante os 6 próximos meses.

A tabela 1 apresenta na comparação os montantes (no % do total) de ACR20, ACR50 e ACR70 de pacientes respondem com o RA, em que 20, 50 ou 70%, respectivamente, uma melhora nos parâmetros estudou (a Tabela 2).

Tabela 1

Resultados comparativos de estudos clínicos leflunomida

Todos os pacientes no grupo US301 tomaram o ácido fólico; No grupo MN301, o ácido fólico não foi tomado; Só 10% de pacientes no grupo MN302 tomaram o ácido fólico.

1 - Inclusive todos controlados e não-ensaios controlados com leflunomide.

2 - A hipertensão, como uma condição que surgiu antes da partida da prova, esteve presente em todos os grupos do estudo de leflunomide nas provas da fase III. A análise de casos da hipertensão recentemente emergente não mostra nenhuma diferença entre os grupos de estudos.

Além disso, as reações aversas observadas em pacientes com o RA tratado com leflunomide em pesquisas clínicas controladas foram informadas em tarifas nos limites de 1% a <3%.

O corpo no conjunto: abcesso, cisto, febre, hérnia, mal-estar, dor, dor de pescoço, dor pélvica.

Sistema cardiovascular: stenocardia, enxaqueca, palpitações, tachycardia, veias varicosas, vasculitis, vasodilation.

Sistema gastrintestinal: cholelithiasis, colite, constipação, esophagitis, flatulência, gastrite, gengivite, melena, candidiasis da mucosa oral, faringite, alargamento de glândula salivar, stomatitis (ou stomatitis aftoso), doenças dentais.

Sistema endócrino: diabete mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic e sistemas linfáticos: anemia (inclusive anemia de deficiência de ferro), ecchymosis.

Metabolismo: atividade aumentada de creatinine phosphokinase, hiperglicemia, hyperlipidemia, edema periférico.

Sistema de Musculoskeletal: arthrosis, necrose de osso, dor de osso, bursitis, grampos de músculo, mialgia, ruptura de tendão.

Sistema nervoso: a inquietude, depressão, boca seca, insônia, neuralgia, neurite, dorme desordens, sudação excessiva, vertigem.

Sistema respiratório: asma, brevidade de respiração, hemorragias nasais, doenças de pulmão.

Pele e anexos da pele: acne, contate com dermatite, dermatite fungosa, descoramento de cabelo e cor da pele, hematoma, herpes simples, herpes zoster, papular borbulha, doenças de prego, doenças de pele, nódulos cutâneos, nódulos subcutâneos, úlceras de pele.

Órgãos dos sentidos: visão nublada, cataratas, conjuntivite, doenças de olho, perversão de gosto.

Sistema de Urogenital: albuminuria, cistite, dysuria, hematuria, desordens menstruais, doenças de próstata, frequência de urinação, candidiasis vaginal.

Mesmo as reações aversas mais raras observadas em pesquisas clínicas incluíram o seguinte: 1 caso de uma reação anafiláctica que ocorreu durante os estudos da Fase II durante a re-iniciação da prova depois da descontinuação do tratamento devido à borbulha; urticária; Eosinophilia; thrombocytopenia passageiro (raramente); Leukopenia <2000 células / mm3 (raramente). No posmarketing de estudos, houve casos isolados de pancytopenia, síndrome de Stevens-Johnson, necrolysis epidérmico tóxico e erythema multiforme.

Interação

Além disso, as reações aversas observadas em pacientes com o RA tratado com leflunomide em pesquisas clínicas controladas foram informadas em tarifas nos limites de 1% a <3%.

O corpo no conjunto: abcesso, cisto, febre, hérnia, mal-estar, dor, dor de pescoço, dor pélvica.

Sistema cardiovascular: stenocardia, enxaqueca, palpitações, tachycardia, veias varicosas, vasculitis, vasodilation.

Sistema gastrintestinal: cholelithiasis, colite, constipação, esophagitis, flatulência, gastrite, gengivite, melena, candidiasis da mucosa oral, faringite, alargamento de glândula salivar, stomatitis (ou stomatitis aftoso), doenças dentais.

Sistema endócrino: diabete mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic e sistemas linfáticos: anemia (inclusive anemia de deficiência de ferro), ecchymosis.

Metabolismo: atividade aumentada de creatinine phosphokinase, hiperglicemia, hyperlipidemia, edema periférico.

Sistema de Musculoskeletal: arthrosis, necrose de osso, dor de osso, bursitis, grampos de músculo, mialgia, ruptura de tendão.

Sistema nervoso: a inquietude, depressão, boca seca, insônia, neuralgia, neurite, dorme desordens, sudação excessiva, vertigem.

Sistema respiratório: asma, brevidade de respiração, hemorragias nasais, doenças de pulmão.

Pele e anexos da pele: acne, contate com dermatite, dermatite fungosa, descoramento de cabelo e cor da pele, hematoma, herpes simples, herpes zoster, papular borbulha, doenças de prego, doenças de pele, nódulos cutâneos, nódulos subcutâneos, úlceras de pele.

Órgãos dos sentidos: visão nublada, cataratas, conjuntivite, doenças de olho, perversão de gosto.

Sistema de Urogenital: albuminuria, cistite, dysuria, hematuria, desordens menstruais, doenças de próstata, frequência de urinação, candidiasis vaginal.

Mesmo as reações aversas mais raras observadas em pesquisas clínicas incluíram o seguinte: 1 caso de uma reação anafiláctica que ocorreu durante os estudos da Fase II durante a re-iniciação da prova depois da descontinuação do tratamento devido à borbulha; urticária; Eosinophilia; thrombocytopenia passageiro (raramente); Leukopenia <2000 células / mm3 (raramente). No posmarketing de estudos, houve casos isolados de pancytopenia, síndrome de Stevens-Johnson, necrolysis epidérmico tóxico e erythema multiforme.

Dose excessiva

Os dados quanto à dose excessiva de leflunomide quando apelou a seres humanos não estão disponíveis. Em experimentos toxicológicos agudos em ratos e ratos, as doses tóxicas mínimas do uso de leflunomide oral foram 200-500 mgs / quilograma e 100 mgs / quilograma, respectivamente (aproximadamente mais de 350 vezes a dose humana recomendada máxima). Em caso de uma dose excessiva significante ou toxicidade, para acelerar a excreção da droga, recomenda-se tomar colestyramine ou carvão vegetal ativado (ver "Precauções: Necessidade de Desinfeção de Droga").

Vias de administração

No interior.

Medidas por precaução

Necessidade em dedução de uma preparação. O metabolite ativo leflunomide é lentamente retirado do plasma. Em casos da alta toxicidade leflunomide e / ou hipersensibilidade, é necessário usar a técnica de eliminação de droga para reduzir a concentração plásmica no plasma mais rapidamente depois de cessar leflunomide terapia. A recepção prolongada de colestyramine ou carvão vegetal ativado é necessária para realizar a excreção rápida e suficiente, a duração da admissão pode variar dependendo da posição clínica do paciente. Kolestiramin, tomado interiormente em uma dosagem de 8 g 3 vezes por dia durante 24 horas por três voluntários sãos, reduziu os níveis plásmicos de M1 durante 24 horas em aproximadamente 40%, e durante 48 horas em 49-65%. Mostrou-se que a recepção de carbono ativado (pó na forma de uma interrupção) no interior ou por meio da tenta de estômago (50 g cada 6 horas durante 24 horas) leva a uma redução em concentrações plásmicas de metabolite M1 ativo em 37% durante 24 horas e em 48% em 48 H. Estes procedimentos de remoção de droga podem ser repetidos em caso da necessidade clínica.

Insuficiência renal. Em estudos com uma administração única de leflunomide, mostrou-se que em pacientes que sofreram a hemodiálise, a concentração de M1 livre no plasma dobrado. Contudo, não há evidência clínica do uso de leflunomide em pacientes com o prejuízo renal. Por isso, é necessário usar a droga com a prudência neste grupo de pacientes.

Vacinação. Os dados clínicos sobre a eficácia e a segurança da vacinação durante o tratamento com leflunomide ausentam-se. Contudo, a vacinação com vacinas vivas não é recomendada. É necessário considerar a duração da meia-vida de leflunomide com a intenção de administrar uma vacina viva depois de parar leflunomide terapia.

Pesquisa de laboratório. O nível da atividade ALT é o indicador diagnóstico principal de hepatotoxicity e deve ser controlado mensalmente, e logo, com a estabilização, determinada segundo a situação clínica individual.

Devem garantir a pacientes com um risco aumentado de hematotoxicity a monitorização mais completa, inclusive hematologic (ver "Limitações para usar, a possibilidade de immunosuppression").

Com relação ao efeito específico sobre a borda calcificada do proximal renal tubules, o leflunomide causa a aceleração da excreção de ácido úrico (uricosuric efeito). Em alguns pacientes o hypophosphaturia é observado separadamente. Estes efeitos não são juntamente observados e não são alternativos um a outro.

Use em homens. A informação disponível não dá bases para supondo que o uso de leflunomide aumente o risco da toxicidade fetal masculina e dependente. Nenhum experimento dos animais foi conduzido para avaliar este risco específico. Para minimizar qualquer risco possível, os homens que desejam tornar-se pais devem interromper o tratamento com leflunomide e tomar colestyramine dentro de 8 g 3 vezes diariamente durante 11 dias.

Use na pediatria. A segurança e a eficácia de leflunomide em crianças não são investigadas. O uso de leflunomide por pacientes mais jovens do que 18 anos não é recomendado.

Geriatria. Os pacientes mais de 65 anos da idade não devem ajustar a dosagem de leflunomide.

A possibilidade de abuso e dependência de leflunomide não é revelada.

Instruções especiais

Informação de pacientes. É necessário discutir com pacientes - mulheres da idade de gravidez - a probabilidade de um risco aumentado de defeitos congênitos no feto. As mulheres visitando um doutor devem ser explicadas que estarão em um risco aumentado de ter uma criança com defeitos congênitos se começarem a tomar leflunomide durante a gravidez, se tornarem grávidas durante o curso do tratamento, ou até que o tratamento seja descontinuado e a droga é retirada. Os homens que querem tornar-se pais devem interromper o tratamento com leflunomide.

Os pacientes devem ser avisados sobre a possibilidade de reações de pele raras mas sérias, a necessidade do contato imediato com um doutor no caso de borbulha de pele ou lesões das membranas mucosas.

Os pacientes devem ser notificados de efeitos hepatotoxic possíveis de leflunomide e a necessidade de controlar a atividade de enzimas de fígado.

Os pacientes que recebem a terapia imunossupressora em conjunto com a terapia leflunomide ou concluíram esta terapia antes leflunomide tratamento, ou têm uma patologia hematologic significante na anamnésia, deve ser notificado do desenvolvimento possível de pancytopenia e a necessidade do controle de hematological frequente. Devem instrui-los sobre a notificação imediata do doutor em caso da detecção de sintomas de pancytopenia (a formação fácil de hematomas subcutâneos, predisposição para infecções, palor e fadiga).