Instrução de uso: brometo de Glycopyrronium + Indacaterol (Glycopyrronii bromidum + Indacaterolum)

Grupo farmacológico

M de Cholinolytics em combinações

Beta-adrenomimetics em combinações

A classificação (ICD-10) de Nosological

J44 Outra doença pulmonar obstrutiva crônica

Bronquite alérgica, asma de Bronquite, bronquite Asmática, bronquite de chiado, a Bronquite é uma, doença de brônquios obstrutiva, a Brevidade de saliva em doenças respiratórias agudas e crônicas, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, obstrução de corrente de ar Reversível, doença de linha aérea obstrutiva Reversível, doença de bronquite Obstrutiva, doença de pulmão Obstrutiva, bronquite Obstrutiva, bronquite Espasmódica, doença de pulmão Crônica, doenças de pulmão não-específicas Crônicas, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite obstrutiva Crônica, doença de linha aérea obstrutiva Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, patologia de pulmão Restritiva

Características

bronchodilator combinado (m cholinoblocker + beta2-adrenomimetic seletivo).

Glycopyrrolate (glycopyrronium brometo), um composto de amônio quaternary sintético, atua como um antagonista competitivo de muscarinic acetylcholine receptores. Pó branco; Livremente solúvel em água e moderadamente solúvel em álcool absoluto. Peso molecular 398.33.

Indacaterol maleate, R-enantiomer é um receptor beta2-adrenergic seletivo agonist. Pó de branco a ligeiramente acinzentado ou ligeiramente amarelado em cores; Ligeiramente solúvel em etanol e muito ligeiramente solúvel em água. Peso molecular 508.56.

Farmacologia

Ação farmacológica - bronchodilating.

Pharmacodynamics

O brometo de Glycopyrronium + indacaterol é uma droga de longa duração combinada inalada. O brometo glycopyrronium e indacaterol incluído na sua composição causam um relaxamento dos músculos lisos dos brônquios, mutuamente fortalecendo o efeito bronchodilating devido a um mecanismo diferente da ação.

O brometo de Glycopyrronium é um m inalado holinoblokator de longa duração, destinado para a terapia de manutenção de desordens de condução bronquiais em pacientes com COPD. O mecanismo da sua ação é baseado no bloqueio da ação bronchoconstrictive de acetylcholine em células de músculo lisas do tratado respiratório, que leva a um efeito bronchodilating. No corpo humano, cinco subtipos de receptores muscarinic (m1-5) identificaram-se. Conhece-se que só subdatilografa m1-3 implicam-se na função fisiológica do sistema respiratório. O brometo de Glycopyrronium tem um 4 5 dobram a maior seletividade do m1 e subtipos de receptor m3, em comparação com o receptor m de 2 subtipo. Isto leva a uma ocorrência rápida do efeito terapêutico depois da inalação de drogas, que se confirma por estudos clínicos. O efeito bronchodilating do brometo glycopyrronium depois da inalação persiste durante mais de 24 horas. A duração da ação depois da inalação é devido à manutenção de longo prazo da concentração terapêutica de drogas nos pulmões, que se confirma por um T1 mais longo / 2 LS depois da inalação comparando com a administração intravenosa.

Indañaterol é um beta2-adrenomimetic seletivo da ação "atuação longa extrema" (dentro de 24 horas com uma dose única). A ação farmacológica de beta2-adrenomimetics, inclusive indacaterol, associa-se com a estimulação da adenilato ciclase intracelular, uma enzima que catalisa a conversão de ATP a 3 cíclicos', 5 '-AMPERAGENS (AMPERAGEM cíclica). Um aumento no conteúdo da AMPERAGEM cíclica leva a um relaxamento dos músculos lisos dos brônquios. Indacaterol é um quase completo agonist de receptores beta2-adrenergic; O seu efeito estimulante sobre receptores beta2-adrenergic é 24 vezes mais forte do que em receptores beta1-adrenergic e 20 vezes mais forte do que receptores β3-adrenergic. Depois da inalação, o indacaterol tem um efeito bronchodilator rápido e prolongado.

Desde que a densidade de receptores m3-cholinergic e receptores beta2-adrenergic nas linhas aéreas centrais e periféricas diferencia-se, beta2-adrenomimetics melhor relaxam o tratado respiratório periférico, enquanto o m holinoblockers tem um efeito mais significante sobre as linhas aéreas centrais. Assim, a combinação de m3-holinoblokatora e beta2-adrenomimetic fomenta a ótima expansão de brônquios em todas as partes do sistema do tratado respiratório mais baixo de uma pessoa.

O efeito da combinação glycopyrronium brometo + indacaterol ocorre só 5 minutos depois da inalação e permanece constante durante 24 horas, fornecendo uma melhora significante persistente na função de pulmão: na 26a semana da terapia, o volume da expiração forçada no primeiro segundo (FEV1) as subidas por uma média de 320 Ml compararam-se com pacientes que recebem placebo e 110 ml em comparação com pacientes que recebem separadamente glycopyrronium brometo, indacaterol ou brometo tiotropium. Também houve uma redução em capacidade de pulmão residual funcional e volume de pulmão residual por 350 e 380 ml (p <0.001) comparada com o placebo 60 minutos depois da administração no primeiro dia do uso e em 520 e 520 ml (p <0.001) comparado com o placebo por 21 dias da terapia, respectivamente. Usando uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol, há uma redução na dispneia, uma melhora na tolerância do exercício. Também há uma redução significante no risco da exacerbação de COPD (um aumento no tempo até a seguinte exacerbação), uma redução da necessidade da atuação curta inalou beta2-adrenomimetics, e uma melhora na qualidade da vida de pacientes (a avaliação usando o Hospital de São Jorge certificou o questionário).

Baseado em estudos clínicos, mostrou-se que a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol em doses terapêuticas e supra-terapêuticas não tem um efeito clinicamente significante sobre tarifa de coração, comprimento de intervalo de QT, conteúdo de potássio e concentração de glicose de soro.

Eletrofisiologia do coração

O intervalo QTc estudou-se em estudos de TQT (Estudos de QT completos, estudos clínicos exaustivos do intervalo QT) com uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate e com cada componente na monoterapia. Os estudos de TQT com indacaterol e glycopyrrolate mostraram que nenhuma destas substâncias tinha um efeito significante sobre o intervalo QT corrigido de doses supra-terapêuticas e terapêuticas (para o glycopyrrolate, só a dose supra-terapêutica se testou).

Em um aleatório, parcialmente cegam, estudo controlado pelo placebo e positivamente controlado, transversal-TQT, uma dose supra-terapêutica de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate (440 + 499.2 μg) usou-se em 84 sujeitos sãos. Isto é conforme 16 e 32 vezes maior do que a dose recomendada única de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + 15.6 μg duas vezes por dia. A modificação máxima avara em QTcI (individualmente ajustou QT) da base contra o placebo foi 8.7 milissegundos (CI 7.3 de 90% 2 juntado, 10.1) 30 minutos depois da dosagem. Apesar de que o efeito restritivo da combinação de indacaterol + glycopyrrolate no intervalo QT se observou com uma dose supra-terapêutica, é improvável que um efeito clinicamente significante seja possível quando exposto a uma dose terapêutica.

Pharmacokinetics

Absorção

Depois da inalação da combinação os glycopyrronium brometo + indacaterol, o brometo de Tmax glycopyrronium avaro e indacaterol no plasma de sangue foram 15 e 5 minutos, respectivamente. O AUC glycopyrronium brometo no equilíbrio com a combinação glycopyrronium brometo + indacaterol corresponde a isto com a inalação só glycopyrronium brometo.

Segundo o no estudo de vitro, no qual a eficácia da inalação se estudou, a dose de indacaterol entregue aos pulmões usando uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol corresponde ao uso do indacaterol sozinho em uma dose de 150 μg. O AUC indacaterol no equilíbrio com o uso de uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol corresponde ou pode ser ligeiramente mais baixo do que isto para o inalado só indacaterol em uma dose de 150 μg. bioavailability absoluto de indacaterol com a combinação glycopyrronium brometo + indacaterol é 47 para 66%, glycopyrronium brometo é aproximadamente 40%.

Brometo de Glycopyrronium. Depois da inalação de glycopyrronium, o brometo absorve-se rapidamente e consegue o máximo C no plasma de sangue depois de 5 minutos. Aproximadamente 90% da exposição sistêmica do brometo glycopyrronium são devido à absorção nos pulmões e 10% à absorção no tratado gastrintestinal. bioavailability absoluto do brometo glycopyrronium depois da inalação prevê-se em 40% da dose entregue. No contexto de inalações regulares (1 vez por dia), o brometo de Css glycopyrronium consegue-se dentro de 1 semana. O AUC glycopyrronium brometo no estado de equilíbrio foi 1.4-1.7 vezes mais alto do que depois da primeira inalação. As células do brometo glycopyrronium no estado de equilíbrio (quando inalado a dose recomendada uma vez por dia) e a concentração de brometo glycopyrronium no plasma de sangue no fim do período de dosagem são 166 e 8 pg / ml, respectivamente.

Indacaterol. Tmax médio de indacaterol no soro é aproximadamente 15 minutos depois de uma inalação única ou repetida. A concentração de indacaterol no soro aumenta quando se repete. Css no sangue consegue-se dentro de 12-15 dias do uso. Quando inalado em uma dose de 60 para 480 mcg (dose entregue aos pulmões) em uma frequência de 1 vez por dia durante 14 dias, o índice de acumulação de indacaterol, previsto pelo valor AUC de indacaterol em dias 1, 14 ou 15, é de 2.9 a 3.8.

Absorção

Depois da inalação da combinação de indacaterol + glycopyrrolate, Tmax médio de indacaterol e glycopyrrolate no plasma de sangue foi aproximadamente 15 e 5 minutos, respectivamente.

A exposição sistêmica no estado de equilíbrio (AUC0-12, Css) de indacaterol e glycopyrrolate com inalações da combinação de indacaterol + glycopyrrolate (27.5 + 15.6 μg, 2 vezes por dia) corresponde a isto com a monoterapia indacaterol (27.5 μg, inalação 2 vezes Por dia) ou glycopyrrolate (15.6 μg, 2 vezes por dia), respectivamente.

Distribuição

Brometo de Glycopyrronium. Depois que a administração intravenosa de Vss, glycopyrronium brometo foi 83 litros e o volume da distribuição na fase terminal (Vz) foi 376 litros. O volume evidente da distribuição na fase terminal depois da inalação de Vz / F foi 7310 litros, que reflete uma eliminação mais lenta de drogas depois da inalação. Em vitro, a associação do brometo glycopyrronium com a proteína plásmica humana foi 38-41% no momento de uma concentração de 1-10 ng / ml.

Indacaterol. Depois da administração intravenosa de Vz, o indacaterol foi 2557 litros, indicando uma distribuição significante de drogas. A conexão com proteína de soro e plasma de sangue humano em vitro é aproximadamente 95%.

Metabolismo

Brometo de Glycopyrronium. Em vitro, observou-se que o hydroxylation do brometo glycopyrronium leva à formação do vário mono - e bis-hydroxylated metabolites, e a hidrólise direta leva à formação de derivados ácidos carboxylic (M9). Em vitro os estudos mostraram que CYP isoenzymes contribuem para a biotransformação oxidative do brometo glycopyrronium. A hidrólise a M9 parece catalisar-se por enzimas da família cholinesterase. Desde então em estudos de vitro não revelou o metabolismo da substância ativa nos pulmões, e M9 contribui insignificantemente para a circulação (4% de Cmax e AUC do brometo glycopyrronium) depois da administração intravenosa, é sugerido que M9 se forme da fração que se absorve do tratado digestivo (depois da inalação) substância Ativa pela hidrólise pré-sistêmica e / ou pela passagem primária pelo fígado. Depois da inalação ou com / na administração, só um montante mínimo de M9 se descobriu na urina (0.5% da dose administrada). Glucuronic e / ou sulfato conjuga do brometo glycopyrronium descobriram-se na urina humana depois de inalações repetidas em um montante de aproximadamente 3% da dose entregue.

Na inibição vitro os estudos mostraram que o brometo glycopyrronium não tem uma capacidade significante de suprimir a atividade de isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5, proteína de transporte MDR1, MRP1 ou MXR, mediando a excreção de drogas de células e proteína de Transportadora OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OST1 ou OST2. Os estudos da indução de enzimas em vitro não revelaram uma capacidade clinicamente significante na formação de cytochrome P450 isoenzymes, enzima de UGT1A1 e MDR1 e proteína de transportadora MRP2 no brometo glycopyrronium.

Indacaterol. Quando a ingestão de radiolabeled indacaterol, indacaterol inalterado é o componente principal do soro e é aproximadamente 1/3 do diário AUC da droga. Do metabolites de indacaterol no soro de sangue, o derivado hydroxylated de indacaterol determina-se até o maior ponto. Em um mais pequeno montante os phenolic O-glucuronide indacaterol e hydroxylated indacaterol encontram-se. Além disso, os diastereomers do derivado hydroxylated, indacaterol N-glucuronide e os produtos de C-e N-dealkylation descobrem-se.

Isoenzyme UGT1A1 é o único isoenzyme que metaboliza indacaterol a phenolic O-glucuronide. O hydroxylation de indacaterol principalmente ocorre com a ajuda de CYP3A4 isoenzyme. Também se considerou que indacaterol é uma afinidade baixa substrate para o transportador de membrana de moléculas P-gp.

Excreção

Brometo de Glycopyrronium. A eliminação do brometo glycopyrronium pelos rins consegue 60-70% do despejo plásmico total, 30-40% excreta-se de outros modos - com o bile ou devido ao metabolismo. Em voluntários sãos e pacientes com COPD que receberam glycopyrronium em doses de 50 para 200 μg uma vez por dia e uma vez e repetidamente, o despejo renal médio de glycopyrronium variou de 17.4 a 24.4 l / h. A eliminação do brometo glycopyrronium pelos rins é devido à substância segreda tubular ativa. Até 23% da dose encontram-se na urina na forma inalterada. A concentração de brometo glycopyrronium nas reduções de plasma de sangue multifásicas. O T1 final avaro / 2 é mais longo depois da inalação (33-57 h) do que depois iv (6.2 h) ou administração oral (2.8 h). A natureza da eliminação sugere a absorção de longo prazo nos pulmões e / ou a penetração do brometo glycopyrronium na circulação sistêmica durante e depois de 24 horas depois da inalação.

Indacaterol. O montante de indacaterol inalterado excretado pelos rins é menos de 2.5% da dose entregue. Despejo renal de indacaterol - uma média de 0.46-1.2 l / h. Considerando que o despejo de soro de indacaterol é 18.8-23.3 l / h, é óbvio que a excreção de indacaterol pelos rins é insignificante (aproximadamente 2-5% do despejo de sistema). Quando ingerir indacaterol se excretou principalmente pelo intestino: inalterado (54% da dose) e na forma de hydroxylated metabolites (23% da dose).

A concentração de indacaterol no soro de sangue reduz-se multifásica com um T1 final médio / 2 valor na variedade de 45.5 a 126 horas. O T1 eficaz / 2, calculado com base na acumulação de indacaterol depois da aplicação repetida, variada de 40 para 52 horas, que foi compatível com o tempo estabelecido Conseguindo um estado de equilíbrio (12-15 dias).

AUC de indacaterol no estado de equilíbrio aumentou na proporção à dose entregue na variedade de 120 para 480 μg.

Linearidade / não-linearidade

Brometo de Glycopyrronium. Em pacientes com COPD, AUC, bem como excreção total pelos rins do brometo glycopyrronium em um estado de equilíbrio, aumentou na proporção à dose na variedade de 50 para 200 μg.

Indacaterol. A exposição sistêmica de indacaterol aumenta na proporção ao aumento na dose (de 150 para 600 μg). A exposição sistêmica da droga é devido à sua absorção tanto nos pulmões como no tratado gastrintestinal.

Grupos pacientes especiais

A combinação de brometo glycopyrronium + indacaterol. Idade, o peso corporal e sexual não afeta significativamente o pharmacokinetics da combinação glycopyrronium brometo + indacaterol em pacientes com COPD. Uma correlação negativa encontrou-se entre AUC e massa de corpo magro (ou peso corporal), contudo, desde que AUC não se modificou significativamente, e o valor prognóstico da massa de corpo magro é baixo, não se recomenda ajustar a dose dependendo deste parâmetro. A fumagem e base FEV1 não têm um efeito visível sobre a combinação AUC do brometo glycopyrronium + indacaterol.

Brometo de Glycopyrronium. A idade e o peso corporal são fatores que influem em diferenças interindividuais em AUC. A dose recomendada do brometo glycopyrronium pode usar-se seguramente em qualquer grupo de idade e em qualquer peso corporal. O sexo, a fumagem e a base FEV1 não têm um efeito visível sobre o brometo glycopyrronium AUC.

Indacaterol. Idade (pacientes adultos até 88 anos), o peso corporal e sexual (32-168 quilogramas) não afeta o pharmacokinetics de indacaterol em pacientes com COPD.

Pharmacokinetics em grupos pacientes específicos

A população pharmacokinetic análise não revelou nenhum efeito clinicamente significante da idade (de 40 para 85 anos), peso corporal (de 45 para 120 quilogramas), sexo, fumando posição e índices iniciais de FEV1 na exposição sistêmica a indacaterol ou glycopyrrolate depois da inalação de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate.

Também, não houve dependência de idade, peso corporal, sexo, fumando a posição e a base valores de FEV1 depois da inalação de 2 componentes - indacaterol e glycopyrrolate - separadamente.

Pacientes com função de hepatic prejudicada

A combinação de brometo glycopyrronium + indacaterol. Baseado nas propriedades pharmacokinetic de cada um dos componentes usados individualmente, uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol pode acostumar-se na dose recomendada a pacientes com o brando para moderar o prejuízo de função de fígado. Os dados sobre o uso em pacientes com o prejuízo severo da função de fígado ausentam-se.

Brometo de Glycopyrronium. Os estudos clínicos em pacientes com a insuficiência hepatic não se conduziram. A eliminação do brometo glycopyrronium ocorre principalmente pela excreção pelos rins. É sugerido que uma deterioração no metabolismo do brometo glycopyrronium no fígado não resulte em um aumento clinicamente significante em AUC.

Indacaterol. O pharmacokinetics de indacaterol não se modificou significativamente em pacientes com a gravidade branda ou moderada do prejuízo hepatic. O uso em pacientes com o prejuízo severo da função de fígado não se estudou.

Pacientes com função renal prejudicada

A combinação de brometo glycopyrronium + indacaterol. Baseado nas propriedades pharmacokinetic de cada um dos componentes usados individualmente, uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol pode acostumar-se na dose recomendada a pacientes com a gravidade branda e moderada da disfunção renal. Em pacientes com a disfunção renal severa ou com uma fase final CRF requerimento de hemodiálise, a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol deve usar-se só se o benefício esperado exceder o risco possível.

Brometo de Glycopyrronium. A insuficiência renal afeta o brometo glycopyrronium AUC. Observou-se que em pacientes com o brando um aumento moderado em AUC até 1.4 vezes moderava a insuficiência renal e até 2.2 vezes em pacientes com insuficiência renal severa e etapa terminal. O uso da população pharmacokinetic análise levou à conclusão que o brometo glycopyrronium pode usar-se em doses recomendadas em pacientes com COPD com o acompanhador a insuficiência renal da gravidade branda e moderada (previsto pela RFA ≥30 ml / minuto / 1.73 m2).

Indacaterol. Desde que o indacaterol excreta-se pelos rins até um grau insignificante, pharmacokinetics em pacientes com a função renal prejudicada não se estudou.

Étnica

A combinação de brometo glycopyrronium + indacaterol. Não houve efeito por meio de estatística significante da étnica no AUC de ambos os componentes.

Brometo de Glycopyrronium. Não houve diferenças entre subgrupos étnicos.

Indacaterol. Não houve diferenças entre subgrupos étnicos. A experiência de usar indacaterol na corrida Negróide limita-se.

Pharmacogenomics

Indacaterol. O pharmacokinetics de indacaterol estudou-se em perspectiva em pacientes com o UGT1A1 (TA) 7 / (TA) 7 genótipo (expressão baixa de UGT1A1, também indicado como * 28) e (TA) 6 / (TA) 6 pelo genótipo. No estado de equilíbrio, AUC e Cmax de indacaterol foram 1.2 vezes mais altos com o genótipo [(TA) 7, (TA) 7], que indica que o efeito do genótipo UGT1A1 é insignificante quando exposto a indacaterol.

Glycopyrrolate. Os efeitos de variantes pharmacogenomic no pharmacokinetics de glycopyrrolate não se investigaram.

Indicações

Terapia de manutenção de longo prazo de desordens de obstrução bronquiais em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, aliviando sintomas e reduzindo o número de exacerbação.

Contra-indicações

Sensibilidade aumentada a brometo glycopyrronium e indacaterol; Idade menos de 18 anos (eficácia e segurança não estabelecida); a Intolerância a galactose, a deficiência de lactase ou glicose-galactose malabsorption (a preparação contém a lactose).

Não se recomenda a recepção simultânea com drogas que contêm outro beta2-adrenomimetics de longa duração ou m de longa duração holinoblokatory.

Restrições no uso

Embora não haja efeito clinicamente significante sobre o CAS do brometo glycopyrronium + indacaterol combinação na dose terapêutica, a cautela deve ter-se na sua administração a pacientes com o acompanhador doenças cardiovasculares (doença de coração coronária (inclusive a angina movediça), infarto do miocárdio agudo (Inclusive a história), hipertensão arterial, arrhythmias cardíaco, prolongamento de intervalo de QTc (QT corrigido> 0.44 s), desordens convulsivas, thyrotoxicosis, diabete mellitus, prolongamento de intervalo QT congênito, a cautela deve ter-se com a combinação do Brometo glycopyrronium + indacaterol em pacientes concomitantly se drogar, prolongando o intervalo QT (antiarrhythmic preparações de IA e III classes, tricyclic e antidepressivos tetracyclic, neuroleptics, macrolides, drogas antifungosas, imidazole derivados, alguns anti-histamínicos, inclusive astemizole, terfenadine, ebastin), As drogas da anestesia geral do grupo de barbiturato, bem como em pacientes que têm uma história da resposta inadequada à ação de beta2-adrenomimetics.

A cautela também deve ter-se quando usar glycopyrronium brometo + indacaterol em pacientes com a glaucoma de fechamento de ângulo, grave prejudicou a função de hepatic, a retenção urinária, insuficiência renal severa (a RFA em baixo de 30 mL / minuto / 1.73 m2), inclusive a hemodiálise de requerimento de Deficiência de doença renal incurável (uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol só deve usar-se se o benefício esperado exceder o risco potencial).

Na presença de uma das doenças enumeradas, antes de tomar uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol, deve consultar um doutor.

gravidez e lactação

Os dados sobre o uso de uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol em mulheres grávidas não estão disponíveis. Os dados sobre o uso de mulheres grávidas glycopyrronium brometo ou indacaterol também se ausentam.

No estudo de primeiro e último embryogenesis em ratos, nenhum efeito do brometo glycopyrronium + indacaterol combinação usada em doses diferentes no embrião ou feto se descobriu. Em ratos e coelhos que recebem a inalação do brometo glycopyrronium, nenhum efeito teratogenic se descobriu. Uma concentração baixa do brometo glycopyrronium no plasma de corda umbilical observou-se 86 minutos depois de uma injeção intravenosa única do brometo glycopyrronium em uma dose de 0.006 mgs / quilograma a mulheres que tinham uma seção de cesariana. Indacaterol não tinha efeito teratogenic em ratos e coelhos com n / à administração. Contudo, o indacaterol tinha um efeito tóxico sobre o sistema reprodutivo, que se manifestou em um aumento na frequência de modificações no esqueleto em coelhos.

Devido à falta de dados clínicos sobre o uso do brometo glycopyrronium + indacaterol em mulheres grávidas, as drogas podem usar-se durante a gravidez só se o uso desejado da mãe exceder o risco potencial ao feto.

Não se conhece se o brometo glycopyrronium e / ou indacaterol penetra o leite de peito em mulheres. Contudo, tanto indacaterol como o brometo glycopyrronium (inclusive o seu metabolites) encontraram-se no leite de ratos lactating. Considerando esta circunstância, o uso de uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol em mulheres de amamentação só permite-se se o benefício desejado à mãe exceder o risco possível à criança.

Indacaterol pode diminuir o processo do trabalho devido ao efeito relaxante sobre os músculos lisos do útero.

Fertilidade

Nem os estudos de toxicidade reprodutivos nem outros estudos dos animais sugerem que a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol pode afetar a fertilidade em homens ou mulheres.

Os estudos adequados e estritamente controlados da combinação de indacaterol + glycopyrrolate ou componentes individuais - indacaterol e glycopyrrolate - em mulheres grávidas não se executaram. A combinação de indacaterol + glycopyrrolate deve usar-se durante a gravidez só se o efeito esperado da terapia exceder o risco potencial ao feto. Às mulheres devem aconselhar a consultar o seu doutor se a gravidez se determinar durante o tratamento com uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate.

Não se conhece se a combinação de indacaterol + glycopyrrolate penetra o leite de peito de mulheres. Desde que muitas drogas excretam-se no leite materno, a cautela deve ter-se usando uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate com mães de peito. Desde que não há pesquisas clínicas estritamente controladas usando a combinação de indacaterol + glycopyrrolate em mães de peito, baseadas nos dados dos componentes individuais, uma decisão deve tomar-se se parar a amamentação ou deixar de usar a combinação de indacaterol + glycopyrrolate, considerando a importância de usá-lo para a mãe.

Indacaterol. Não se conhece se indacaterol se excreta no leite de peito de mulheres. Indacaterol (inclusive o seu metabolites) encontrou-se no leite de ratos lactating.

Glycopyrrolate. Não se conhece se glycopyrrolate se excreta no leite de peito de mulheres. Glycopyrrolate (inclusive o seu metabolites) descobriu-se no leite de ratos lactating no momento de concentrações até 10 vezes a concentração no sangue de animais.

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Efeitos de lado

Os eventos aversos (AEs) com a combinação glycopyrronium brometo + indacaterol caracterizam-se por sintomas típicos para o m cholinoblockers e beta2-adrenomimetics usado na monoterapia. Entre o outro AEs mais frequente associado com esta droga (que ocorreu em pelo menos 3% de pacientes que tomam uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol e cuja frequência foi mais alta do que na prova de placebo) incluem a tosse e a dor no oropharynx (inclusive a perfuração na garganta).

Em pacientes com COPD com a inalação nas doses recomendadas, a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol não tem um efeito beta2-adrenergic sistêmico clinicamente significante. As modificações de tarifa de coração por não mais do que 1 bpm em média e tachycardia desenvolvem-se raramente e em uma frequência mais baixa do que no grupo de placebo. A frequência do prolongamento significante do intervalo QTc (> 450 milissegundos) e hypokalemia é semelhante a isto no grupo de placebo.

Experiência de pesquisa clínica

Como os estudos clínicos se conduzem com um jogo diferente de condições, a incidência de reações aversas observadas nestes estudos não pode comparar-se diretamente com a frequência em outras pesquisas clínicas e predizer a ocorrência de efeitos de lado na prática clínica.

O banco de dados de segurança da combinação de indacaterol + glycopyrrolate incluiu 2,654 pacientes com COPD que participaram em dois testes de pulmão de 12 semanas e um estudo de segurança de longo prazo de 52 semanas. Um total de 712 pessoas receberam o tratamento com uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + / 15.6 μg duas vezes por dia. Os dados de segurança apresentados abaixo são baseados nos resultados de duas provas de 12 semanas e um estudo de 52 semanas.

Prova de 12 semanas

A incidência de reações aversas associadas com a combinação de indacaterol + glycopyrrolate é baseada em dados de dois ensaios controlados do placebo de 12 semanas (provas 1 e 2, N = 1001 e N = 1042, respectivamente). Fora de 2040 pessoas, 63% foram homens e 91% foram caucásicos. A idade média foi 63 anos, fumar calculou a média de 47 pacotes de cigarros por ano, 52% de pessoas identificaram-se no início do estudo como fumantes. Na proteção, a percentagem mediana do FEV1 predito depois de tomar o bronchodilator foi 55% (variedade: 29 para 79%), o FEV1 médio / FVC (forçou a capacidade vital) a proporção depois de tomar o bronchodilator foi 50% (variedade: 19 para 71% a percentagem da reversibilidade da obstrução bronquial foram 23% (variedade: 0 a 144%).

As reações aversas mais comuns (frequência maior do que ou igual a 2% ou mais alto comparado com o placebo) foram nasopharyngitis e hipertensão.

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a reações aversas foi 2.95% quando tratado com uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate e 4.13% em pacientes que recebem placebo.

Os pacientes receberam 1 dose duas vezes por dia nas seguintes variantes: uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 μg / 15.6 μg; Indacaterol 27.5 μg; Glycopyrrolate 15.6 μg ou placebo.

As reações aversas associaram-se com uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate (maior do que ou igual a 1% de casos e mais alto do que no grupo de placebo) em pacientes COPD

Os resultados apresentam-se como se segue: ao lado do nome do efeito de lado, o número de pacientes que tinham este efeito registrado (em parênteses a frequência da ocorrência do efeito de lado em por cento se indica em todo lugar). Os resultados obtidos com a combinação de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + 15.6 μg duas vezes por dia (N = 508) mostram-se por um ponto-e-vírgula; usando indacaterol, 27.5 μg duas vezes por dia (N = 511); Quando o brometo glycopyrronium se usa duas vezes por dia (N = 513); Placebo (N = 508).

Nasopharyngitis: 21 (4.1%); 13 (2.5%); 12 (2.3%); 9 (1.8%).

Hipertensão: 10 (2%); 5 (1%); 3 (0.6%); 7 (1.4%).

Dor nas costas: 9 (1.8%); 7 (1.4%); 2 (0.4%); 3 (0.6%).

Dor no oropharynx: 8 (1.6%); 4 (0.8%); 8 (1.6%); 6 (1.2%).

Outros eventos aversos observados mais muitas vezes com a combinação de indacaterol + glycopyrrolate do que o placebo mas menos de 1% incluem a dispepsia, a gastroenterite, a dor torácica, a fadiga, o edema periférico, a borbulha / coceira, insônia, vertigem, Bexiga de obstrução urinária / retenção de urina, atrial fibrillation, palpitações, tachycardia.

Prova de 52 semanas

Em um estudo de segurança de longo prazo, 614 pacientes receberam uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate em uma dose de 27.5 + 15.6 μg duas vezes por dia durante 52 semanas ou em uma dose de 27.5 + 31.2 μg duas vezes por dia ou indacaterol 75 μg uma vez em um dia. Demográfico e características de base em um estudo de segurança de longo prazo foram semelhantes àqueles das provas de eficácia controladas pelo placebo descritas em cima. As reações aversas observaram a longo prazo que o estudo de segurança correspondeu aos observados em provas de 12 semanas controladas pelo placebo.

As reações aversas adicionais que ocorreram com uma frequência maior do que ou igual a 2% no grupo que recebe indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + 15.6 μg duas vezes por dia, que é mais alto do que a frequência de tomar indacaterol 75 μg uma vez por dia nisto Os testes foram: infecção do tratado respiratório superior e mais baixo, pneumonia, diarreia, dor de cabeça, GERD, hiperglicemia, rhinitis.

Pós-marketing de experiência

No período de observação de posmarketing, usando uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate em um mais alto do que a dose recomendada, o angioedema registrou-se. Desde que as mensagens recebem-se voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não sempre é possível estimar confiantemente a frequência ou estabelecer uma relação causal com o efeito de drogas.

Participação

Quando inalado o uso combinado do brometo glycopyrronium e indacaterol abaixo de condições de equilíbrio, as propriedades pharmacokinetic de ambas as drogas não se modificaram.

Os estudos especiais da interação do brometo glycopyrronium + indacaterol com outras drogas não se conduziram. A informação sobre as interações potenciais do brometo glycopyrronium + indacaterol combinação é baseada em dados sobre interações possíveis de cada um dos seus componentes.

As interações de droga associaram-se com o brometo glycopyrronium

Em vitro os estudos mostraram que o brometo glycopyrronium provavelmente não afeta o metabolismo de outras drogas. A inibição ou a indução do metabolismo de brometo glycopyrronium não levam a mudanças significativas no AUC da droga. As transformações metabólicas que se realizam com a participação de várias enzimas na remoção do brometo glycopyrronium não desempenham nenhum papel significante.

Cimetidine ou outros nervos inibidores de transportadores cation. Em estudos clínicos em voluntários sãos, cimetidine, um nervo inibidor de transportadores cation orgânicos, afetando o despejo renal do brometo glycopyrronium, aumentou o brometo glycopyrronium AUC em 22% e reduziu o despejo renal em 23%. Baseado nestes indicadores, nenhuma interação clinicamente significante se contempla com o uso simultâneo do brometo glycopyrronium com cimetidine ou outros nervos inibidores de transportadores cation.

M holinoblokatory. Os estudos especiais da interação do brometo glycopyrronium + indacaterol com outras drogas que contêm m cholinoblockers não se executaram. Não se recomenda a recepção simultânea com drogas que contêm m de longa duração holinoblokatory.

Drogas de Anticholinergic. Há uma possibilidade da interação adicional com o uso simultâneo de drogas anticholinergic. Por isso, o uso combinado de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate com outras drogas anticholinergic deve evitar-se. Isto pode levar a efeitos de lado anticholinergic aumentados.

As interações de droga associaram-se com indacaterol

Beta-blockers. Desde que a beta-blockers pode enfraquecer o efeito ou mexer na ação de beta2-adrenomimetics, a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol não se recomenda a usar-se simultaneamente com a beta-blockers (inclusive gotas para os olhos) a ausência de razões válidas do seu uso conjunto.

Beta-blockers. Os antagonistas de beta-adrenoreceptor e uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate podem influir nos efeitos um de outro quando usado simultaneamente. A beta-adrenoblockers não só bloqueia o efeito terapêutico da beta-agonists, mas pode levar a bronchospasm severo em pacientes com COPD. Por isso, os pacientes com o tratamento COPD não devem usar normalmente a beta-blockers. No entanto, em certas circunstâncias, por exemplo, como uma profilaxia depois que o infarto do miocárdio, a ausência de alternativas aceitáveis para o uso da beta-blockers em pacientes com COPD, cardioselective beta-blockers pode considerar-se, embora devam usar-se com a prudência.

Se for necessário usar ambas as classes de drogas, é preferível usar a beta-blockers seletiva, mas usá-los com a prudência.

LS, estendendo o intervalo QT. Como com o uso de outro beta2-adrenomimetics, a cautela deve ter-se usando uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol em pacientes que recebem nervos inibidores de MAO, tricyclic antidepressivos ou outras drogas capazes de prolongar o intervalo QT, podem realçar o seu efeito sobre o comprimento do intervalo QT. Drogando-se que pode estender o intervalo QT, o risco de ventricular arrhythmia aumentos.

Drogas de Sympathomimetic. O uso simultâneo de indacaterol com sympathomimetics (tanto separadamente como como parte da terapia de combinação) pode aumentar o risco de desenvolver eventos aversos. Não se recomenda a recepção simultânea com drogas que contêm outro beta2-adrenomimetics de longa duração.

Drogas de Hypokalemic. O uso simultâneo com derivados methylxanthine, GCS ou diuréticos, causando hypokalemia, pode realçar o hypokalemia possível causado por beta2-adrenomimetics.

Interação ao nível de isoenzyme CYP3A4 e transportador de membrana P-gp. A interação de indacaterol com nervos inibidores específicos de isoenzyme CYP3A4 e P-gp, como ketoconazole, erythromycin, verapamil e ritonavir estudou-se. O uso simultâneo de indacaterol com verapamil levou um 1.4 2 aumento de prega em AUC e um aumento de 1.5 pregas em Cmax. Usando indacaterol com erythromycin, AUC aumentado em 1.4-1.6 vezes e Cmax por 1.2 vezes. A terapia de combinação com indacaterol e ketoconazole causou um 2-e aumento de 1.4 pregas em AUC e Cmax, respectivamente. Com o uso simultâneo de indacaterol com ritonavir (o nervo inibidor de isoenzyme CYP3A4 e P-gp), o AUC aumentou 1.6-1.8 vezes, mas Cmax permaneceu inalterado. Este aumento em AUC devido a interações de droga não levou a uma modificação no perfil de segurança.

Indacaterol. Em vitro os estudos mostraram que indacaterol tem um pouco de potencial da interação metabólica com drogas (inibindo ou induzindo enzimas cytochrome P450 ou indução de UGT1A1) a níveis de exposição sistêmicos alcançados na prática clínica. Em vitro os estudos mostram que em vivo o indacaterol improvavelmente inibirá substancialmente a proteína de transporte como P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 e OCT2, MATE1 e MATE2K, e indacaterol tem um pouco de potencial da indução de P-gp ou MRP2.

Drogas de Adrenergic. Se for necessário usar drogas adrenergic adicionais para via da administração, devem usar-se com a prudência. Os efeitos compreensivos de indacaterol - componente da combinação de indacaterol + glycopyrrolate - podem realçar-se.

Diuréticos "Não economia de potássio". As modificações no ECG e / ou hypokalemia que pode resultar do uso de diuréticos "não economia de potássio" (eg laço ou thiazide) podem agravar-se pela beta-agonists como indacaterol, um componente da combinação de indacaterol + glycopyrrolate - especialmente se a dose recomendada da beta-agonist se exceder. Embora a significação clínica destes efeitos não se conheça, a cautela deve ter-se quando a combinação combinada de indacaterol + glycopyrrolate com diuréticos "não economia de potássio".

Dose excessiva

Em pacientes com COPD, depois de 14 dias da administração de uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol em doses várias vezes mais alto do que terapêutico, houve um aumento na incidência de ventricular extrasystole. Em geral, ventricular movediço tachycardia observou-se em quatro pacientes, com a duração do episódio mais longo que é 4 segundos (9 abreviaturas).

É sugerido que uma dose excessiva de uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol se caracterize por sintomas típicos para uma dose excessiva de beta2-adrenomimetics, como tachycardia, tremor, palpitação, dor de cabeça, náusea, vômito, sonolência, ventricular arrhythmia, acidose metabólico, hypokalemia e hiperglicemia, Típico para uma dose excessiva do m holinoblokatorov, como um aumento em IOP (acompanhado pela dor nos olhos, prejuízo visual ou avermelhamento dos olhos), constipação ou dificuldade urinar.

Informação sobre uma dose excessiva de brometo glycopyrronium. Em pacientes com COPD, a administração de inalação regular de brometo glycopyrronium em uma dose total de 100 e 200 μg uma vez por dia durante 4 semanas tolerou-se bem.

A intoxicação aguda com a ingestão acidental da cápsula de brometo glycopyrronium é improvável devido a bioavailability baixo do brometo glycopyrronium quando ingerido (aproximadamente 5%).

Cmax e AUC depois iv introdução de 150 μg glycopyrronium brometo em voluntários sãos foram aproximadamente 50 e 6 vezes mais alto, respectivamente, do que Cmax e AUC no equilíbrio, realizado com a inalação de brometo glycopyrronium nas doses recomendadas. Os sinais de uma dose excessiva não se descobriram.

Informação sobre a dose excessiva de indacaterol. Depois de uma aplicação única de indacaterol em pacientes com COPD em uma dose que excede a dose terapêutica máxima por 10 vezes, houve um aumento moderado na tarifa de coração, um aumento na pressão de sangue e uma extensão do intervalo QTc.

Tratamento. A terapia sustentadora e sintomática indica-se. Em casos severos, os pacientes devem hospitalizar-se. Se necessário, o uso da beta-blockers seletiva é possível. Use a beta-blockers seletiva com a prudência, só sob a supervisão médica estrita, desde que o seu uso pode provocar o desenvolvimento de bronchospasm.

Vias de administração

Inalação.

Precauções de substâncias brometo de Glycopyrronium + Indacaterol

A combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol não se recomenda para o alívio de episódios agudos de bronchospasm.

A combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol destina-se para o tratamento de manutenção de pacientes com COPD. Devido a que os pacientes na população geral de COPD são significativamente mais velhos do que 40, a prescrição de drogas de pacientes menos de 40 anos da idade necessitam a confirmação spirometric do diagnóstico de COPD.

Reações de hipersensibilidade. No contexto do uso de brometo glycopyrronium ou indacaterol, componentes da combinação glycopyrronium brometo + indacaterol, os casos do desenvolvimento de reações de hipersensibilidade de tipo imediato informaram-se. Se houver sinais que indicam o desenvolvimento de uma reação alérgica (especialmente, dificuldade de respiração ou engolir, inchação da língua, lábios e cara, urticária, borbulha de pele), a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol deve abolir-se e a terapia alternativa deve selecionar-se.

Asma bronquial. Com relação à falta de dados sobre o uso do brometo glycopyrronium + indacaterol combinação em pacientes com a asma bronquial, as drogas não devem usar-se para tratar a asma bronquial.

Usando beta2-adrenomimetics de longa duração para o tratamento da asma bronquial, o risco de AE sério associou-se com aumentos de asma bronquiais, inclusive. Resultado letal.

Mortalidade de asma

agonists de longa duração de receptores beta2-adrenergic, incl. Indacaterol - componente ativo da combinação de indacaterol + glycopyrrolate, - aumentam o risco da mortalidade associada com a asma.

Os dados de um estudo controlado pelo placebo amplo nos EU em pacientes com a asma mostraram que beta2-adrenomimetics de longa duração pode aumentar o risco da morte associada com a asma. Não há dados disponíveis para determinar se o risco da mortalidade aumenta com o uso de drogas deste grupo em pacientes com COPD.

Um estudo de 28 semanas, controlado pelo placebo nos Estados Unidos para avaliar a segurança de beta2-adrenomimetic de longa duração (salmeterol) em pacientes asmáticos mostrou que a adição de salmeterol à terapia de asma padrão resultou em um aumento em mortes relacionadas à asma (13 de 13,176 pacientes que adicionalmente recebem Salmeterol, contra 3 dos 13179 pacientes que recebem placebo, a proporção dos riscos foi 4.37, CI 1.25 de 95%, 15.34). Um risco aumentado da mortalidade associada pela asma considera-se um efeito de classe de beta2-agonists de longa duração, inclusive indacaterol, um dos componentes de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate.

Não houve estudos adequados para determinar se o risco da mortalidade relacionada à asma aumenta em pacientes que usam a combinação de indacaterol + glycopyrrolate. A segurança e a eficácia da combinação de indacaterol + glycopyrrolate em pacientes com a asma não se estabeleceram. A combinação de indacaterol + glycopyrrolate não se indica para o tratamento da asma.

Exacerbação da doença e episódios agudos

Não comece o uso de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate em pacientes com pioramento agudo de COPD ou apreensão que ameaça à vida potencialmente. A combinação de indacaterol + glycopyrrolate não se estudou em pacientes com a exacerbação de COPD e não se destina para o uso nesta situação.

A combinação de indacaterol + glycopyrrolate não deve usar-se para aliviar sintomas agudos, isto é Como uma ajuda de emergência do tratamento de episódios agudos de bronchospasm. A combinação de indacaterol + glycopyrrolate não se estudou como uma ajuda de sintomas agudos e as doses elevadas não devem usar-se com esta finalidade. Parar sintomas agudos deve usar-se beta2-agonists inalado da ação curta.

No início do uso da combinação de indacaterol + glycopyrrolate, os pacientes que regularmente tomaram beta2-agonists oral ou inalado que atua de maneira curta (por exemplo, 4 vezes por dia) devem parar o tratamento contínuo com estas drogas e usá-los só para o alívio sintomático de sintomas respiratórios agudos. Marcando uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate, o doutor também deve prescrever que uma atuação curta inalasse beta2-agonist e instrua o paciente como deve usar-se. Um aumento na dose de beta2-agonist inalado é um sinal de uma exacerbação da doença, que necessita a atenção médica imediata.

A exacerbação de COPD pode desenvolver-se agudo dentro de algumas horas ou cronicamente durante vários dias ou mais longo. Se a combinação de indacaterol + glycopyrrolate já não controla sintomas bronchoconstriction, a atuação curta inalou beta2-agonists no paciente ficam menos eficazes ou o paciente precisa de beta2-agonists inalado de mais atuação curta do que habitual - estes podem ser sinais da exacerbação da doença. Nestes casos, uma revisão da condição do paciente deve empreender-se imediatamente e o regime de tratamento de COPD revisado. Um aumento na dose diária de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate acima do recomendado nesta situação não se recomenda.

Uso excessivo de uma combinação de indacaterol + glycopyrrolate e uso com outro beta2-adrenergic agonists de longa duração

Como outras drogas inaladas que contêm beta2-adrenomimetics, a combinação de indacaterol + glycopyrrolate mais muitas vezes não deve usar-se do que recomendado, em doses mais altas do que recomendado, ou na combinação com outras drogas que contêm beta2-agonists de longa duração, Isto pode levar a uma dose excessiva. Os efeitos cardiovasculares clinicamente significantes e os resultados fatais informaram-se devido ao uso excessivo de sympathomimetics inalado. Os pacientes que usam a combinação de indacaterol + glycopyrrolate não devem usar outras drogas que contêm um beta2-agonist de longa duração, apesar da causa.

bronchospasm paradoxal. Em estudos clínicos usando uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol, não houve casos de bronchospasm paradoxal. Contudo, usando outras drogas inaladas, houve casos de bronchospasm paradoxal, potencialmente uma ameaça à vida. Em caso de bronchospasm paradoxal, a combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol deve descontinuar-se imediatamente e a terapia alternativa deve prescrever-se.

Efeito de M-Holin-blocking. Devido à falta de dados sobre o uso do brometo glycopyrronium + indacaterol combinação em pacientes com a glaucoma de fechamento de ângulo, estes pacientes devem ter cuidado.

Os pacientes devem informar-se sobre os sinais e os sintomas do ataque agudo da glaucoma de fechamento de ângulo e a necessidade de descontinuar o uso de uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol e também informar o seu médico imediatamente se algum destes sinais ou sintomas ocorrer.

As doenças acompanham-se por um atraso na urina. Devido à falta de dados sobre o uso do brometo glycopyrronium + indacaterol combinação em pacientes com a retenção urinária, a cautela deve ter-se neste grupo de pacientes.

Retenção urinária (exacerbação). A combinação de indacaterol + glycopyrrolate deve usar-se com a prudência em pacientes com um atraso na urina. Deve ser atento aos sinais e os sintomas da retenção urinária (por exemplo, dificuldade urinação que urina, dolorosa), especialmente em pacientes com hyperplasia proestático ou obstrução de pescoço de bexiga. Os pacientes devem instrui-los a buscar a atenção médica imediata se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.

Efeito de beta2-adrenomimetics em CCC. Os receptores de Beta2-adrenergic representam-se principalmente nos músculos lisos dos brônquios, e o coração humano contém predominantemente beta1-adrenergic receptores. Contudo, a proporção de beta2-adrenoreceptors no coração humano presta contas de 10 para 50% de todos os receptores adrenergic. Não se estabeleceu exatamente que função beta2-adrenoceptors no coração executam, mas a sua presença no coração sugere que até beta2-adrenomimetics altamente seletivo pode tocar o coração. Beta-2-adrenomimetics pode ter um efeito clinicamente significante sobre CAS, incl. Tarifa de coração aumentada, pressão de sangue aumentada. Em caso de AE usando uma combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol, o tratamento pode descontinuar-se. Além disso, com o uso de beta2-adrenomimetics, as seguintes modificações de ECG podem observar-se: aplainando da onda T, o prolongamento do intervalo QT e depressão do segmento de S. (contudo, a significação clínica destas modificações não se estabeleceu). Em pesquisas clínicas com o uso de drogas em doses terapêuticas recomendadas, não houve prolongamento significante do intervalo QT comparado com o placebo.

Hypokalemia

Em alguns pacientes, com o uso de beta2-adrenomimetics, hypokalemia significante pode ocorrer, levando ao desenvolvimento de AEs do CCC. Reduzir a concentração do potássio no soro de sangue é normalmente passageiro e não necessita a correção. Em pacientes com hypokalaemia severo COPD pode causar-se por hipoxia e terapia de acompanhador, que, à sua vez, pode aumentar a probabilidade de arrhythmias. Em pesquisas clínicas com o uso de drogas nas doses terapêuticas recomendadas, não houve efeitos clinicamente significantes de hypokalemia.

Hiperglicemia. Com a inalação de grandes doses de beta2-adrenomimetics, um aumento no nível de glicose no plasma de sangue é possível. Quando usado em pacientes com a diabete deve controlar regularmente a concentração de glicose no plasma de sangue. Em pesquisas clínicas em pacientes que recebem drogas (em doses recomendadas), houve um aumento na incidência da hiperglicemia clinicamente significante, 4.1%, comparados com o grupo de placebo, 2.3%. A eficácia e a segurança do uso em pacientes com a diabete não compensada mellitus não se estudaram.

Grupos pacientes especiais

Pacientes mais velhos do que 75 anos. Não necessite o ajuste de dose em pacientes ≥75 anos da idade.

Use na geriatria. Baseado nos dados disponíveis, o ajuste de dose da combinação de indacaterol + glycopyrrolate em pacientes geriátricos não se necessita. As combinações de indacaterol + glycopyrrolate podem usar-se na dose recomendada em pacientes ≥75 anos da idade.

Do número total de indacaterol + glycopyrrolate combinações que participam em pesquisas clínicas, 45% de pacientes foram ≥65 anos da idade, enquanto 11% foram ≥75 anos da idade. Não houve diferença em segurança ou eficácia entre estes pacientes e sujeitos mais jovens, bem como em outros relatórios da prática clínica. Mas cada um não pode excluir a maior sensibilidade de algumas mais velhas pessoas.

Pacientes com função renal prejudicada. Não necessite o ajuste de dose quando usado em pacientes com a função renal prejudicada de brando ou moderado. Em pacientes com insuficiência renal severa ou hemodiálise de requerimento de etapa incurável, a combinação glycopyrronium brometo + indacaterol deve usar-se na dose recomendada só se o benefício desejado exceder o risco potencial.

Pacientes com função de fígado prejudicada. Não necessite o ajuste de dose quando usado em pacientes com a função de fígado prejudicada da gravidade branda e moderada. O uso em pacientes com o prejuízo severo da função de fígado não se estudou.

Impacto na capacidade de executar atividades potencialmente arriscadas que necessitam atenção especial e reações rápidas (gestão de veículo, que trabalha com mecanismos móveis, etc.). A combinação do brometo glycopyrronium + indacaterol não faz ou tem pouco efeito sobre a capacidade de dirigir transportes e executar atividades potencialmente perigosas que necessitam concentração aumentada e velocidade de reações psicomotoras.