Instrução de usar: Fesoterodine (Fezoterodinum)

nome químico

[2 - [(1 R)-3-(di (propan-2-ol) amino) - 1-phenylpropane]-4-(hydroxymethyl) phenyl] - 2-methylpropanoate (como fumarate)

Grupo farmacológico

m Cholinolytics

A classificação (ICD-10) nosological

Reflexo de N31.1 neuropathic bexiga, não em outro lugar classificada

hyperreflexia, Bexiga Demasiadamente ativa, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

N39.3 urinação Involuntária

Incontinência urinária nas mulheres, Anishuriya, incontinência Urinária

R32 incontinência Urinária não especifica-se

dia enuresis, instabilidade de bexiga Idiopática, incontinência Urinária, nocturia, a desordem da função de esfíncter de bexiga, urinação Espontânea, formas Variadas de incontinência urinária, desordens Funcionais de micturição, desordens de micturição Funcionais, enuresis Funcional nas crianças, Enuresis

R39.1 Outras dificuldades com micturição

Urinação frequente, retenção urinária, strangury, fluxo Obstruído de urina, Violação de urinação, Violação de urinação, Violação de esvaziamento de bexiga, Violação do fluxo de urina, urinação Frequente, Anormalidades de urinação

Codifique CAS 286930-03-8

Características

Fesoterodine fumarate é um pó branco ou quase branco; Facilmente solúvel em água. Peso molecular 527.66.

Farmacologia

Ação farmacológica - m cholinolytic.

Pharmacodynamics

Fesoterodine é um antagonista competitivo, específico de receptores muscarinic. Fesoterodine reduz o número da urinação e os episódios da incontinência urinária imperativa, aumenta o volume médio com a urinação.

Não modifica o intervalo QT no ECG.

Eletrofisiologia do coração. O efeito de fesoterodine em uma dose de 4 e 28 mgs por intervalo QT avaliou-se em um duplo cego, tornado aleatório, controlado pelo placebo e positivamente controlado (moxifloxacin 400 mgs uma vez diariamente) estudo paralelo com o tratamento diário de homens e mulheres da idade de 3 para 261 dias 44 para 65 anos. Os parâmetros de ECG mediram-se durante o período de 24 horas antes da dose, depois da primeira administração e depois da terceira dose da droga. A dose de 28 mgs fesoterodine escolheu-se porque esta dose, quando tomado por metabolizers rápido segundo o CYP2D6, leva à exposição de um semelhante metabolite ativo àquele de metabolizers lentos de CYP2D6 que toma fesoterodine em uma dose de 8 mgs em conjunto com CYP3A4 blockers. Os intervalos corrigidos QT (QTc) calcularam-se usando a correção de Frederic e o método de correção individual. A sensibilidade do estudo confirmou-se pelo prolongamento de QTc sob a ação de moxifloxacin.

A análise mostra que fesoterodine em doses de 4 e 28 mgs / dia não prolonga o intervalo QT.

A entrada de fesoterodine associa-se com um aumento na tarifa de coração, que está em correlação com um aumento na dose. No estudo descrito em cima, comparado com o placebo, o aumento avaro na tarifa de coração associada com doses de 4 e 28 mgs / o dia foi 3 e 11 golpes / minuto, respectivamente.

Em dois estudos da Fase 3 controlados pelo placebo em pacientes com a bexiga demasiadamente ativa, o aumento avaro na tarifa de coração comparada com o placebo foi aproximadamente 3-4 golpes / minuto em uma dose de 4 mgs fesoterodine / dia e 3-5 golpes / minuto em uma dose de 8 mgs / Dia respectivamente.

Fesoterodine é rapidamente e intensivamente hydrolyzed pelo plasma não-específico esterases ao derivado 5-hydroxymethyl, o metabolite principal farmacologicamente ativo que determina a atividade antimuscarinic de fesoterodine.

Pharmacokinetics

Absorção. Depois da ingestão, o fesoterodine não se descobre no plasma de sangue devido à hidrólise rápida e intensiva com esterases não-específico. Bioavailability do metabolite ativo é 52%. Depois de entrada oral única ou múltipla de fesoterodine em doses de 4 para 28 mgs, as concentrações do metabolite ativo no aumento de plasma de sangue em proporção à dose. Tmax no plasma de sangue - aproximadamente 5 horas. Com múltipla entrada não acumula.

Absorção. Depois que a entrada de fesoterodine absorve-se bem. Por causa da hidrólise rápida e extensa com esterases não-específico ao metabolite ativo - 5-hydroxymethyl-tolterodine - o fesoterodine não se encontra no plasma de sangue. Bioavailability do metabolite ativo é 52%. Depois de entrada oral única ou múltipla de fesoterodine em doses de 4 mgs a 28 mgs, as concentrações plásmicas do metabolite ativo são proporcionais à dose. Tmax no plasma consegue-se depois de aproximadamente 5 horas. Com o uso repetido, não se acumula.

Efeito de comida. A entrada da comida não tem um efeito clinicamente significante sobre o pharmacokinetics de fesoterodine. Em um estudo dos efeitos da comida no pharmacokinetics de fesoterodine em 16 voluntários machos sãos, o regime de alimentação de acompanhador aumentou o AUC do metabolite ativo de fesoterodine em aproximadamente 19% e Cmax em 18%. Fesoterodine pode tomar-se apesar do regime de alimentação.

Distribuição. O metabolite ativo pobremente ata à proteína de plasma de sangue (aproximadamente 50%, principalmente com albumins e alpha1-ácido glycoprotein).

Metabolismo. Depois da administração oral, o fesoterodine é rapidamente e intensivamente hydrolyzed ao metabolite ativo, que se metaboliza além disso no fígado a carboxylated, carboxy-N-desisopropyl e N-deisopropyl metabolites com a participação de CYP2D6 e CYP3A4 isoenzymes. Nenhum destes metabolites contribui significativamente para a atividade antimuscarinic de fesoterodine. Os valores avaros de Cmax e AUC do metabolite ativo foram 1.7 e 2.1 vezes mais alto em pacientes com metabolizers lento por isoenzyme CYP2D6, respectivamente, do que em metabolizers rápido.

A variabilidade de metabolismo CYP2D6. Cmax e AUC do metabolite ativo foram 1.7 e 2 vezes mais alto em metabolizers lento de CYP2D6 (aproximadamente 7% de caucásicos e 2% de afro-americanos), comparados com metabolizers rápido.

Excreção. O metabolite ativo excreta-se principalmente pelos rins (aproximadamente 70%). Excreta-se pelos rins na forma do metabolite ativo (16%), carboxymetabolite (34%), carboxy-N-desisopropyl metabolite (18%) e N-desisopropyl metabolite (1%); Uma pouca quantidade (7%) excreta-se pelo intestino. T1 / 2 dos metabolite ativos depois da administração oral de fesoterodine é aproximadamente 7 horas.

Dependência de parâmetros pharmacokinetics em alguns fatores

Idade e sexo. A correção da dose da droga dependendo da idade e o sexo de pacientes não se necessita.

Crianças. Os pharmacokinetics de fesoterodine em crianças não se estudaram.

Pacientes idosos. Depois da administração oral de uma dose única de 8 mgs fesoterodine, o avaro (o ± SD) AUC e Cmax do metabolite ativo, tolterodine 5-hydroxymethyl - em 12 homens idosos (idade avara 67 anos) foram (51.8 ± 26.1) ng · h / ml E (3.8 ± 1.7) ng / ml, respectivamente. No mesmo estudo, avaro (o ± SD) AUC e Cmax em 12 jovens (idade avara 30 anos) foram (52 ± 31.5) ng · h / ml e (4.1 ± 2.1) ng / ml, respectivamente. O pharmacokinetics de fesoterodine não depende significativamente da idade (ver "Precauções").

Soalho. Depois de uma entrada oral única de fesoterodine em uma dose de 8 mgs, o avaro (o ± SD) AUC e Cmax do metabolite ativo em 12 homens idosos (idade avara 67 anos) foram (51.8 ± 26.1) ng · h / ml e (3.8 ± 1,7) ng / ml, respectivamente. No mesmo estudo, avaro (o ± SD) AUC e Cmax em 12 mulheres idosas (idade avara 68 anos) foram (56 ± 28.8) ng · h / ml e (4.6 ± 2.3) ng / ml, respectivamente. O pharmacokinetics de fesoterodine não depende significativamente do sexo.

Corrida. O pharmacokinetics de fesoterodine examinou-se em voluntários machos jovens, entre que foram 12 representantes de Caucasoid e 12 corridas Negróides, cada um que recebe uma dose única de 8 mgs de fesoterodine. Avaro (o ± SD) AUC e Cmax do metabolite ativo - tolterodine 5-hydroxymethyl - em homens da raça europeia foram (73 ± 27.8) ng · h / ml e (6.1 ± 2.7) ng / ml, respectivamente. Os avaros (o ± SD) AUC e Cmax de homens pretos foram (65.8 ± 23.2) ng · h / ml e (5.5 ± 1.9) ng / ml, respectivamente. O pharmacokinetics de fesoterodine não depende significativamente da corrida.

Função renal prejudicada. Quando a função renal da gravidade branda e moderada (Cl creatinine 30-80 ml / minuto) aumentos, Cmax aumenta em 1.5 vezes, AUC - em 1.8 vezes. Com a disfunção renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), Cmax aumenta 2 vezes, AUC - 2,3 vezes.

Função renal prejudicada. Quando a função renal da gravidade branda e moderada (Cl creatinine 30-80 ml / minuto) aumentos, Cmax do metabolite ativo aumenta em 1.5 vezes, AUC - em 1.8 vezes em comparação com estes parâmetros em voluntários sãos. Com a disfunção renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), Cmax aumenta 2 vezes, AUC - 2,3 vezes.

Violação da função do fígado. Se a função de fígado é da gravidade moderada (a classe B segundo a classificação De-crianças-Pugh), aumentos de Cmax por 1.4 vezes, AUC - por 2.1 vezes. O pharmacokinetics de fesoterodine em pacientes com a insuficiência hepatic severa não se estudou.

Violação da função do fígado. Se a função de fígado é da gravidade moderada (a classe B segundo a classificação De-crianças-Pugh), Cmax dos aumentos de metabolite ativos por 1.4 vezes, AUC - por 2.1 vezes em comparação com estes parâmetros em voluntários sãos. Pharmacokinetics de fesoterodine em pacientes com a insuficiência hepatic severa (a classe C segundo a classificação De-crianças-Pugh) não se estudou.

Indicações

Terapia sintomática da síndrome de uma bexiga hiperativa (urinação frequente e / ou impulsos obrigatórios de urinação, e / ou incontinência urinária obrigatória).

Contra-indicações

A hipersensibilidade, a retenção urinária, doenças gastrintestinais acompanhadas pela evacuação atrasada de conteúdos de estômago, glaucoma de ângulo fechado incontrolada, myasthenia gravis, colite ulcerativa, megadois pontos tóxicos, insuficiência hepatic severa (a classe C segundo a classificação De-crianças-Pugh), juntam entrada de fesoterodine e nervos inibidores fortes de CYP3A4 isoenzyme em pacientes com o prejuízo Severo ou moderado de fígado ou função de rim, crianças e adolescentes menos de 18 anos da idade.

Restrições no uso

As doenças obstrutivas do sistema urinário que leva ao desenvolvimento da retenção urinária (eg BPH), doenças obstrutivas do tratado gastrintestinal (eg pyloric stenosis), gastroesophageal refluxo e / ou o uso de acompanhador de drogas que podem causar ou exacerbar as manifestações de esophagitis (eg bisphosphonates oral), reduziram motility gastrintestinal, neuropathy, Controlado pela glaucoma de ângulo fechada, prejudicou a função renal, prejudicou a função de fígado, o uso simultâneo da atividade média e alta com nervos inibidores de CYP3A4 isoenzyme (combinando os acima mencionados fatores - disfunção renal, prejudicou a função de fígado, a inibição de CYP3A4 isoenzyme - a exposição adicional possível e o dependente da dose aumentam o Risco de efeitos de lado causados pelo bloqueio do m cholinergic receptores), a aplicação simultânea com nervos inibidores fortes de isoenzyme CYP2D6. Fesoterodine deve usar-se com a prudência em pacientes que são em perigo de prolongar o intervalo QT (eg, hypokalemia, bradycardia, e a administração simultânea de drogas que prolongam o intervalo QT), e na presença do acompanhador patologia cardíaca (em determinado myocardial ischemia, arrhythmia, CHF) que é especialmente importante quando tomado na paralela com nervos inibidores fortes de isoenzyme CYP3A4.

gravidez e lactação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Os estudos adequados e estritamente controlados do uso de fesoterodine em mulheres grávidas não se conduziram. O uso de fesoterodine na gravidez é só possível se o efeito esperado da terapia exceder o risco potencial ao feto.

Não se conhece se fesoterodine se excreta no leite de mulheres. Fesoterodine não deve usar-se durante a amamentação, menos quando o benefício à mãe exceda o risco potencial do recém-nascido.

Efeitos de lado

As reações mais comuns são boca seca, constipação, olhos secos e dispepsia.

Abaixo são as reações indesejáveis que muito muitas vezes ocorrem (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100, mas <1/10) ou infrequentemente (≥1 / 1000, mas <1/100); Raramente (≥1 / 10000, mas <1/1000).

Do sistema cardiovascular: infrequentemente - tachycardia, uma sensação de palpitações.

Do sistema nervoso: muitas vezes - vertigem, dor de cabeça; Infrequentemente - perversão de gosto, sonolência.

Do lado do órgão de visão: muitas vezes - secam olhos, infrequentemente - visão nublada.

Do lado do órgão de audição e equilíbrio: infrequentemente - vertigem.

Do sistema respiratório: muitas vezes - secura na garganta; Infrequentemente - dor em laringe e faringe, tosse, secura de cavidade nasal mucosa.

Do tratado gastrintestinal: muito muitas vezes - secura da mucosa oral; Muitas vezes - dor abdominal, diarreia, indigestão, constipação, náusea, flatulência; Infrequentemente - gastroesophageal refluxo, desconsole no abdome.

Do lado do sistema urinário: muitas vezes - dysuria; Infrequentemente - retenção urinária (inclusive uma sensação de esvaziamento incompleto da bexiga, violação de urinação), dificuldade em urinação inicial.

Da pele e tecido subcutâneo: infrequentemente - borbulhas de pele; pele seca, pele sarnenta; Raramente - urticária, angioedema.

Outro: muitas vezes - insônia; Infrequentemente - as infecções de aparelho urinário, fadiga, aumentaram a atividade ALT; Aumento em atividade GGTP; Raramente confusão. Em estudos clínicos, os casos da atividade aumentada de enzimas de fígado no grupo fesoterodine registraram-se na mesma frequência comparada com isto no grupo de placebo.

Resultados de pesquisas clínicas

A segurança de fesoterodine avaliou-se em pesquisas clínicas controladas das Fases 2 e 3, nas quais 2859 pacientes com uma bexiga hiperativa se incluíram, 2,288 dos quais receberam fesoterodine. Do número total de pacientes, 782 recebeu fesoterodine em uma dose de 4 mgs / o dia, e 785 recebeu fesoterodine em uma dose de 8 mgs / dia em estudos da fase 2 ou 3 durante 8 ou 12 semanas. Aproximadamente 80% destes pacientes tomaram fesoterodine durante mais de 10 semanas nestas provas.

Um total de 1,964 pacientes participaram em dois estudos de segurança e eficácia de 12 semanas da fase 3 e estudos avançados de etiqueta aberta subsequentes. Nestes dois estudos combinados, 554 pacientes receberam fesoterodine em uma dose de 4 mgs / dia, e 566 pacientes receberam fesoterodine em uma dose de 8 mgs / dia.

Em estudos da Fase 2 e 3 controlados pelo placebo juntados, a incidência de eventos aversos sérios em pacientes tratou com o placebo, fesoterodine 4 mgs, e 8 mgs fesoterodine foram 1.9; 3.5 e 2.9% respectivamente. Todos os eventos aversos sérios avaliaram-se pelos investigadores como não relacionado ou improvável de associar-se com a droga de estudo, com a exceção de quatro pacientes que recebem fesoterodine, cada um dos quais desenvolveu um dos efeitos de lado sérios enumerados: angina de peito, dor torácica, gastroenterite, prolongamento do intervalo QT em ECG.

O efeito de lado mais frequente em pacientes que recebem fesoterodine foi secura na cavidade oral. A frequência deste efeito foi mais alta em pacientes que tomam fesoterodine em uma dose de 8 mgs / dia (35%) do que em uma dose de 4 mgs / dia (19%), comparados com o placebo (7%). A secura na boca levou à cessação do tratamento em 0.4; 0,4 e 0,8% de casos em pacientes que recebem placebo, fesoterodine 4 mgs e 8 mgs fesoterodine, respectivamente. Entre os relatórios de pacientes sobre a boca seca, a maioria dos relatórios estiveram durante o primeiro mês do tratamento.

O segundo efeito de lado mais comum é constipação. A incidência da constipação foi 2% em pacientes que tomam placebo, 4% - fesoterodine em uma dose de 4 mgs / dia e 6% - fesoterodine em uma dose de 8 mgs / dia.

Efeitos de lado observados em duplo cego, ensaios controlados do placebo das Fases 2 e 3 com uma duração de tratamento de 12 semanas

Os efeitos de lado observaram em pacientes que receberam fesoterodine em doses de 4 mgs / dia (n = 554) ou 8 mgs / dia (n = 554) ou placebo (n = 566) durante 12 semanas; Indicaram-se os efeitos adversos observados em pelo menos 1% de pacientes e excesso da frequência de placebo.

Ao lado do nome, a incidência deste efeito de lado indica-se com uma dose de 4/8 mgs fesoterodine, em parênteses - dados semelhantes no grupo de placebo.

Da parte do tratado digestivo: secura na cavidade oral 18.8 / 34.6% (7%), constipação 4.2 / 6% (2%), indigestão 1.6 / 2.3% (0.5%), Náusea 0.7 / 1.9% (1.3%), dor no abdome superior 1.1 / 0.5% (0.5%).

Infecções: infecção de aparelho urinário 3.2 / 4.2% (3.1%), infecção de tratado respiratória superior 2.5 / 1.8% (2.2%).

Do lado dos olhos: olhos secos 1.4 / 3.7% (0%).

Da parte do sistema genitourinary: dysuria 1.3 / 1.6% (0.7%), retenção urinária 1.1 / 1.4% (0.2%).

Da parte do sistema respiratório: tussa 1.6 / 0.9% (0.5%), secura na garganta 0.9 / 2.3% (0.4%).

Desordens gerais: edema periférico 0.7 / 1.2% (0.7%).

Do lado do sistema musculoskeletal: dor nas costas 2 / 0,9% (0,4%).

Do lado do sistema nervoso central: insônia 1.3 / 0.4% (0.5%).

Da pele: 0.7 apressados / 1.1% (0.5%).

Modificações em indicadores de laboratório: um aumento em ALT 0.5 / 1.2% (0.9%), um aumento em GGT 0.4 / 1.2% (0.4%).

Os pacientes também receberam fesoterodine durante até 3 anos em um estudo da fase 2 estendido aberto e duas provas da fase 3 controladas. Segundo os dados combinados de todas as provas abertas, 857, 701, 529 e 105 pacientes receberam fesoterodine durante pelo menos 6 meses, 1 ano, de 2 anos e 3 anos respectivamente. Os efeitos adversos observados durante as provas abertas longas foram semelhantes aos observados em estudos controlados pelo placebo de 12 semanas e incluíram boca seca, constipação, olhos secos, dispepsia e dor abdominal. Os efeitos de lado mais comuns - a boca seca e a constipação - foram na maioria dos casos leves para moderar-se na gravidade.

Os efeitos de lado sérios, possivelmente associados com a entrada fesoterodine e observaram mais de 1 vez durante um estudo de triênio aberto, inclua o seguinte: retenção urinária (3 casos), diverticulitis (3 casos), constipação (2 casos), síndrome de intestino irritável (2 casos), Prolongamento do intervalo QT no ECG (2 casos).

Pós-marketing de experiência

Dos olhos: visão nublada.

Do CCC: palpitação.

Desordens gerais: reações de hipersensibilidade, inclusive angioedema, com obstrução de linha aérea, edema facial.

Do lado do sistema nervoso central: vertigem, dor de cabeça, sonolência.

Da pele: urticária, coçando.

Desde que estas mensagens são espontâneas, a sua frequência e a relação de causa e efeito com a entrada fesoterodine não podem determinar-se confiantemente.

Participação

Interação farmacológica

A cautela deve ter-se quando administração de acompanhador com fesoterodine de outro m holinoblokatorov (eg amantadine, tricyclic antidepressivos, algum antipsychotics), t. Isto pode levar aumentado terapêutico e efeitos de lado (especialmente, constipação, secura da mucosa oral, sonolência, retenção urinária).

Fesoterodine pode reduzir a eficácia de drogas que estimulam o motility do tratado gastrintestinal, como metoclopramide.

Drogas de Antimuscarinic. O uso combinado de fesoterodine com outras drogas antimuscarinic que causam a secura na boca, constipação, retenção urinária e outros efeitos farmacológicos anticholinergic pode aumentar a frequência e / ou a gravidade de tais efeitos. Anticholinergics pode alterar-se potencialmente a absorção de algum concomitantly drogou-se devido a efeitos anticholinergic sobre o motility gastrintestinal.

Interação de Pharmacokinetic

No momento de concentrações terapêuticas do metabolite ativo de fesoterodine não inibe a atividade de isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2S8, CYP2C9, CYP2C19, de CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, e não induz a atividade de isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4. Assim, a probabilidade da influência de fesoterodine no despejo de drogas metabolizadas com a participação destas enzimas é insignificante.

Nervos inibidores fortes de isoenzyme CYP3A4. Quando aplicar-se ketoconazole em uma dose de 200 mgs duas vezes por dia de inibição de 5 dias observou isoenzyme CYP3A4, resultando em um aumento em Cmax e AUC do metabolite ativo de fesoterodine depois de receber fesoterodine 2 de 8 mgs e 2.3 vezes respectivamente no metabolizers rápido por isoenzyme CYP2D6 e em 2,1 e 2,5 vezes de metabolizers lento em isoenzyme CYP2D6.

Em nervos inibidores fortes recebem paralelos de isoenzyme CYP3A4 (eg atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telithromycin, ritonavir e todos os regimes ritonavir-empurrados da terapia antiretroviral baseada em nervos inibidores de procaçoada), a dose máxima de fesoterodine não deve exceder 4 mgs.

Nervos inibidores de CYP3A4 isoenzyme de atividade moderada. Os estudos avaliando o impacto de nervos inibidores do meio de atividade CYP3A4 (eg amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, verapamil, suco de toranja) no pharmacokinetics de fesoterodine, se conduziram. Contudo, neste caso, também se espera um aumento na exposição do metabolite ativo de fesoterodine, embora até um menor grau do que com a entrada simultânea de nervos inibidores fortes de CYP3A4 isoenzyme.

Nervos inibidores de CYP3A4. Quando a aplicação conjunta de fesoterodine e ketoconazole (200 mgs, 2 vezes por dia durante 5 dias) - nervo inibidor potente de CYP3A4 - Cmax e AUC do metabolite ativo de fesoterodine aumentado em 2 e 2.3 vezes, respectivamente, depois de administração oral de 8 mgs fesoterodine por metabolizers CYP2D6 rápido. Em metabolizers lento de CYP2D6, Cmax e AUC do metabolite ativo de fesoterodine aumentado em 2.1 e 2.5 vezes, respectivamente, com co-administração de ketoconazole (200 mgs duas vezes por dia durante 5 dias). Cmax e AUC foram 4.5 e 5.7 vezes mais alto, respectivamente, em indivíduos que foram metabolizers lento de CYP2D6 e receberam ketoconazole em comparação com sujeitos quem foram metabolizers rápido de CYP2D6 e não tomaram ketoconazole. Em um estudo separado no uso combinado de fesoterodine com ketoconazole (200 mgs 1 vez por dia durante 5 dias) C máximo e AUC do metabolite ativo de fesoterodine aumentou-se 2.2 vezes em metabolizers rápido em CYP2D6 e 1.5 e 1.9 vezes Respectivamente em metabolizers débil de CYP2D6. Cmax e AUC foram 3.4 e 4.2 vezes mais alto, respectivamente, em indivíduos que foram metabolizers lento de CYP2D6 e tomavam ketoconazole, em comparação com sujeitos quem foram metabolizers rápido de CYP2D6 e não tomaram ketoconazole.

O efeito clinicamente significante de nervos inibidores moderados de CYP3A4 no pharmacokinetics de fesoterodine não se revelou. Em um estudo de interações medicamentosas que avaliam o uso combinado de um nervo inibidor moderado de CYP3A4-fluconazole (200 mgs duas vezes por dia durante 2 dias) com uma dose única de 8 mgs de fesoterodine tomado 1 hora depois da primeira dose de fluconazole no dia 1 do estudo, o avaro (intervalo de confiança de 90%) de Cmax e AUC do metabolite ativo de fesoterodine foi aproximadamente 19% (11-28%) e 27% (18-36%), respectivamente.

O efeito de nervos inibidores débeis de CYP3A4 (eg, cimetidine) não se avaliou; não se espera que excederá o efeito de nervos inibidores moderados.

Indutores de isoenzyme CYP3A4. Quando rifampicin se usa em uma dose de 600 mgs uma vez por dia, a indução de isoenzyme CYP3A4 observa-se, que leva a uma redução de Cmax e AUC do metabolite ativo de fesoterodine por 70 e 75%, respectivamente, depois que 8 mgs de fesoterodine se administram oralmente. O terminal T1 / 2 do metabolite ativo não se modificou. A indução de CYP3A4 isoenzyme pode levar a uma redução na concentração de fesoterodine em baixo do nível terapêutico. A admissão em conjunto com inducers forte fesoterodine de isoenzyme CYP3A4 (eg carbamazepine, rifampicin, fenobarbital, phenytoin, preparações do valor de São João perfumado) não se recomenda.

Nervos inibidores de isoenzyme CYP2D6. A administração simultânea de fesoterodine com nervos inibidores fortes de CYP2D6 isoenzyme pode levar a um aumento na exposição e o risco de desenvolver eventos aversos. Pode ser necessário reduzir a dose de fesoterodine a 4 mgs.

Contraceptivos orais. Fesoterodine não mexe na supressão da ovulação causada por contraceptivos hormonais orais. Na presença de fesoterodine, não houve modificações em concentrações plásmicas dos componentes de contraceptivos orais combinados que contêm ethinylestradiol e levonorgestrel.

Contraceptivos orais. A interação estudou-se em 30 mulheres sãs que tomam contraceptivos orais que contêm 0.03 mgs de ethinyl estradiol e 0.15 mgs de levonorgestrel em um estudo de passagem com 2 períodos. Os pacientes tornaram-se aleatório a concomitantly recebem o placebo ou fesoterodine (8 mgs uma vez diariamente) no 114o dia do ciclo hormonal de 2 ciclos consecutivos. Os pharmacokinetics de ethinyl estradiol e levonorgestrel avaliaram-se no 13o dia de cada ciclo. Fesoterodine aumentou AUC e Cmax ethinylestradiol em 1-3% e reduziu AUC e Cmax levonorgestrel em 11-13%.

Warfarin. Em um estudo transversal secional, 14 voluntários machos sãos (18-55 anos da idade) receberam uma dose oral única de 25 mgs warfarin ou receberam a mesma dose no terceiro dia depois fesoterodine 1 vezes por dia durante 9 dias em uma dose de 8 mgs. Comparado com o uso do warfarin sozinho, Cmax e AUC de S-warfarin foram mais baixos em 4% ~, enquanto Cmax e AUC de R-warfarin foram mais baixos em aproximadamente 8% e 6% quando tomado concomitantly, não contendo nenhuma interação pharmacokinetic significante.

Não houve por meio de estatística mudanças significativas nos parâmetros pharmacodynamic medidos da atividade de anticoágulo de warfarin (MNmax, AUCMNO), só uma redução leve em MNOmax ~ 3% se observou quando combinado com o uso de só um warfarin.

Dose excessiva

Sintomas: uma dose excessiva de m holinoblokiruyuschih fundos, incl. Fesoterodine, pode levar ao desenvolvimento de efeitos anticholinergic severos. Em estudos clínicos, o fesoterodine mostrou-se para ser uma droga segura em doses até 28 mgs / dia inclusivamente.

Tratamento: terapia sintomática, lavage gástrico, administração de carbono ativado, ECG monitorização e correção de intervalo QT.

Com o desenvolvimento de efeitos anticholinergic centrais severos (eg alucinações, exaltação marcada), a nomeação de physostigmine recomenda-se. Com convulsões ou excitação pronunciada, os benzodiazepines prescrevem-se. Quando o fracasso respiratório se executa IVL. Com tachycardia, a beta-blockers usa-se. Quando a urina se atrasa, a bexiga é catheterized. Com mydriasis, as gotas para os olhos com pilocarpine prescrevem-se.

Vias de administração

No interior.

Precauções

Há relatórios do desenvolvimento de angioedema no uso de fesoterodine. Em alguns casos, este efeito de lado desenvolveu-se depois da primeira dose de drogas. Em caso do desenvolvimento angioedema, o fesoterodine deve retirar-se e a terapia apropriada prescreve-se.

Angioedema. Há relatórios do edema da cara, lábios, língua e / ou laringe tomando fesoterodine. Em alguns casos, o angioedema desenvolveu-se depois da primeira dose. Angioedema, associado com a obstrução do tratado respiratório superior, pode ser ameaça de vida. Com o desenvolvimento de angioedema, fesoterodine terapia deve descontinuar-se imediatamente e terapia apropriada e / ou medidas para assegurar que a linha aérea patency deve executar-se imediatamente.

Antes da iniciação da terapia fesoterodine, as causas orgânicas da sintomatologia devem excluir-se. Até agora, a segurança e a eficácia de fesoterodine em pacientes com neurogenic detrusor hiperatividade não se estabeleceram.

Antes da nomeação de fesoterodine, é necessário avaliar outras causas da urinação rápida (tratamento contínuo de fracasso de coração ou doença de rim). Se houver infecções do aparelho urinário, a antibioticoterapia apropriada deve executar-se.

Infância. A segurança e a eficácia de fesoterodine em crianças não se investigaram.

Idade idosa. Não há necessidade de ajustar a dose em pessoas idosas. Os pharmacokinetics de fesoterodine não se afetam significativamente pela idade.

Dos pacientes de 1567 que receberam fesoterodine em uma dose de 4 ou 8 mgs / o dia em estudos controlados pelo placebo da eficácia e segurança de fesoterodine nas fases 2 e 3, 515 (33%) foi 65 anos da idade ou mais velho e 140 (9%) da idade de 75 anos e mais velho. Nestes estudos, não houve diferença na segurança ou a eficácia de fesoterodine entre pacientes mais jovens do que 65 anos de idade e pessoas 65 anos da idade ou mais velho. No entanto, a percentagem de efeitos adversos antimuscarinic, incl. A boca seca, constipação, dispepsia, aumentou a urina residual, vertigem (só em uma dose de 8 mgs), e infecção de aparelho urinário, foi mais alta em pacientes da idade de 75 anos e mais velha, comparada com pacientes mais jovens.

Violação da função do fígado. Na insuficiência hepatic severa (a classe C segundo a classificação De-crianças-Pugh), o uso de fesoterodine é contra-indicado (ver "Contra-indicações", "Pharmacokinetics"), t. Os estudos neste grupo de pacientes não fizeram. Em pacientes com a função de fígado prejudicada da gravidade branda e moderada (a classe B segundo a classificação De-crianças-Pugh), o ajuste de dose não se necessita (ver "Pharmacokinetics").

Função renal prejudicada. Na disfunção renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), não se recomenda tomar uma dose de mais de 4 mgs fesoterodine. Em pacientes com a função renal prejudicada da gravidade branda e moderada (Cl creatinine de 30 para 80 ml / minuto) (ver "Pharmacokinetics"), o ajuste de dose não se necessita.

Soalho. Ajustar a dose segundo o sexo de pacientes não se necessita.

Corrida. O ajuste da dose em pacientes da raça caucasiana e Negróide não se necessita.

myasthenia pseudoparalítico gravis (myasthenia gravis). Fesoterodine deve usar-se com a prudência em pacientes com myasthenia gravis - uma doença caracterizada por uma redução na atividade cholinergic no neuromuscular synapse.

Uso combinado com nervos inibidores de isoenzyme CYP3A4. As doses do fesoterodine maior do que 4 mgs não se recomendam em pacientes que tomam os nervos inibidores fortes do CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin).

Na presença de nervos inibidores moderados de CYP3A4 (eg erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil e suco de toranja), o ajuste de dose não se necessita. Embora o efeito de nervos inibidores CYP3A4 débeis (eg cimetidine) não se tenha avaliado em uma pesquisa clínica, alguma interação pharmacokinetic esperou-se, embora menos do que isto observado com nervos inibidores moderados de CYP3A4 (ver "a Interação").

Uso combinado com nervos inibidores de isoenzyme CYP3A4

O uso combinado de fesoterodine e os nervos inibidores fortes de isoenzyme CYP3A4 em pacientes com o severo (Cl creatinine ≤30 ml / minuto) e moderado (Cl creatinine 30 to 50 ml / minuto) são contra-indicados na função renal prejudicada ou prejudicaram a função de fígado da gravidade moderada. Fesoterodine deve evitar-se com nervos inibidores fortes de CYP3A4 em pacientes com a disfunção renal branda (Cl creatinine 50 to 80 ml / minuto) e desordem de função de fígado branda.

O uso simultâneo de fesoterodine com nervos inibidores moderados de CYP3A4 deve evitar-se em pacientes com a função renal prejudicada do grau severo ou com a função de fígado prejudicada da gravidade moderada.

Com o uso simultâneo de fesoterodine e os nervos inibidores moderados do isoenzyme CYP3A4, os pacientes com o brando para moderar a insuficiência renal ou uma desordem de função de fígado branda não devem exceder uma dose de 4 mgs.

Em pacientes com o fígado normal e função de rim quando a entrada combinada de nervos inibidores fortes de isoenzyme CYP3A4 (inclusive ketoconazole, itraconazole, clarithromycin) a dose diária não deve exceder 4 mgs uma vez por dia; Quando administrado com nervos inibidores moderados de CYP3A4 (inclusive erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil, suco de toranja), uma resposta individual e tolerability de fesoterodine devem avaliar-se antes de aumentar a dose.

Influência na capacidade de dirigir transportes e usar a tecnologia sofisticada. O cuidado deve tomar-se dirigindo e trabalhando com o maquinismo devido ao desenvolvimento possível de efeitos de lado como visão reduzida, vertigem e sonolência.

Influência no sistema nervoso central. A entrada de fesoterodine associa-se com efeitos anticholinergic do sistema nervoso central (ver "Efeitos de lado"). Vários efeitos anticholinergic informaram-se do CNS, inclusive como dor de cabeça, vertigem e sonolência. Os pacientes devem controlar-se para descobrir sinais de efeitos anticholinergic do CNS, especialmente no início do tratamento e com doses crescentes. Deve aconselhar-se a pacientes para não dirigir o veículo e não trabalha com o equipamento complexo até que saibam como fesoterodine os afeta. Se o paciente desenvolver efeitos anticholinergic do sistema nervoso central, devem prestar a atenção a redução da dose ou paragem fesoterodine.

instruções especiais

As pastilhas com o lançamento prolongado de fesoterodine contêm a lactose. Por isso, não podem prescrever-se a pessoas que sofrem de desordens metabólicas congênitas raras: intolerância a galactose, lactase deficiência ou glicose-galactose malabsorption.