Instrução de uso: Etelcalcetide (Etelcalcetidum)

Grupo farmacológico de substância Calcitonin

Hormônios da tireóide e glândulas de paratiróide, os seus análogos e antagonistas (inclusive agentes de antitireóide) / 67 /

A classificação (ICD-10) de Nosological

E21.1 hyperparathyroidism Secundário não em outro lugar classificado

Hyperparathyroidism secundário

N18.9 fracasso renal Crônico, não especificado

Edema de gênese renal

A Aids de Z49.1 que incluem a diálise extracorporeal

Hemodiálise, hemodiálise Crônica, circulação de Extracorporeal, Trombose de derivação de hemodiálise

Código CAS

1262780-97-1

Farmacologia

Ação farmacológica - kaltsimimimeticheskoe, reduzindo o nível de hormônio de paratiróide.

Pharmacodynamics

Mecanismo de ação. Etelcalketid é um péptido sintético, cálcio mimetic. Etalkalketid especificamente ata ao cálcio receptores sensíveis (CaSR) e causa a sua ativação, que leva a uma redução na substância segreda do hormônio de paratiróide (PTH) pelas células principais da glândula de paratiróide.

Em pacientes na hemodiálise, uma redução na concentração de PTH está em correlação com a concentração de etalkalcetide no plasma de sangue. A redução da concentração de PTH associa-se com uma redução de acompanhador nas concentrações de cálcio e fosfato no soro de sangue.

Depois de uma administração bolus intravenosa única de etalkalcetide, a concentração de PTH é rápida (dentro de 30 minutos). A gravidade e a duração da redução na concentração PTH aumentam com a dose crescente. A redução da concentração PTH leva a uma redução na concentração de cálcio e limita o aumento na concentração de fosfato depois da diálise. Com IV administração bolus de ethalkalcetide 3 vezes por semana, a redução na concentração PTH persistiu durante 6 meses.

Dados de pesquisa clínica

Estetcalcetide foi avaliado em três multicentro de 6 meses, tornado aleatório, pesquisas clínicas duplas cegas, controladas em pacientes com hyperparathyroidism secundário (GPT) na doença renal crônica quem estão na hemodiálise. Etalkalcetide também foi estudado em um multicentro único, estudo incontrolado para avaliar a segurança da transferência de pacientes com HGT secundário na hemodiálise da administração oral do zincalcetus a injeções iv de ethalkylcetide.

A eficácia e a segurança de ethecalcetide em pacientes com GPT secundário com CRF que estiveram na hemodiálise 3 vezes por semana foram avaliadas em dois multicentro de 6 meses, tornado aleatório, estudos duplos cegos, controlados pelo placebo. Em cada um dos estudos, o endpoint primário foi representado pelo número de pacientes que realizaram, durante o período de avaliar a eficácia de reduzir a concentração PTH em mais de 30% em comparação com o valor de base. endpoints secundários foram representados pelo número de pacientes com um nível de PTH médio de ≤300 pg / ml e uma variação percentual da base durante o período da avaliação da eficácia de tais indicadores como a concentração de PTH, cálcio corrigido pela albumina no soro e o produto de fósforo de cálcio (Aproximadamente × P).

Nestes estudos controlados pelo placebo, um total de 1023 pacientes participaram (509 recebeu etalkalcetide, 514 placebo recebido).

As características demográficas e as características de base de ambos os grupos em ambos os estudos foram comparáveis. Os resultados semelhantes foram obtidos nos estudos: durante o período da avaliação da eficácia de ethecalcetide em comparação com o placebo por meio de estatística significativamente aumentou o número de pacientes que reduziram a concentração de PTH média em mais de 30% quanto ao valor inicial, o número de pacientes com uma concentração de PTH média <300 pg / ml (Avaliação de eficácia secundária), e também causaram uma redução por meio de estatística significante na concentração de PTH, cálcio corrigido pela albumina, fosfato e Aproximadamente × P. A redução da concentração de PTH, cálcio corrigido pela albumina, fosfato e Aproximadamente × P no soro foi mantida durante 78 semanas. Ethylcalcetide causou uma redução na concentração PTH, apesar do seu valor inicial, a duração da diálise tratamento precedente com cinacalcet e o uso de formas de sterol da vitamina D.

A eficácia e a segurança de ethecalcetide também foram avaliadas em um de 6 meses, aleatório, cinakalcet-controlado, estudo cego duplo que implica 683 pacientes com GPT secundário e CRF quem estiveram na hemodiálise. Ethylcalcetide não foi inferior a cinacalcetes no número de pacientes com uma redução na concentração PTH avara> 30% quanto ao valor de base durante o período de avaliação de eficácia. Etalkalcetide também excedeu cynocalcet no endpoint secundário: entre pacientes à toa destinados ao grupo ethalkylcetide, o número de pacientes com uma redução na concentração PTH avara> 50% durante o período da avaliação de eficácia foi mais alto do que no grupo de zincalcete. As diferenças por meio de estatística significantes entre os dois grupos ausentavam-se para o endpoint secundário, que estimou o número médio de dias por semana com episódios de vômito ou náusea durante as 8 primeiras semanas do tratamento.

Uma estimativa das modificações na concentração de cálcio corrigido pela albumina no soro transferindo pacientes do zincalcetus a etalkalcetide foi executada em 147 pacientes. Os resultados mostraram que o tratamento com ethecalcetid na dose inicial de 5 mgs está seguro de começar 7 dias depois da abolição do cinacalcet no momento de uma concentração de cálcio corrigido pela albumina no soro> 8.3 mgs / dl no momento da transferência.

Pharmacokinetics

Sucção. Em pacientes com CRF e GPT secundário quem necessitam a hemodiálise, os pharmacokinetics de ethalkylcetide foram lineares e não se modificaram dentro de algum tempo, depois iv a injeção de uma dose única (5-60 mgs) ou depois iv doses repetidas (2, 5-20 mgs). Depois iv introdução, a cinética de ethalkylcetide expôs um declínio tri-exponencial. No contexto da infusão intravenosa 3 vezes por semana no fim das 3-4 horas da hemodiálise, a concentração de etalkalcetide no plasma de sangue conseguiu um quase estado de equilíbrio em pacientes com CRF 4 semanas depois da partida do tratamento, enquanto a acumulação observada aumentada em 2-3 vezes e O T1 eficaz / 2 foi 3-5 dias. Em pacientes com a função renal normal, há uma remoção rápida de etalkalcetide, enquanto em pacientes com CRF que necessitam a hemodiálise, a hemodiálise se torna o modo principal de eliminar etalkalcetide.

Distribuição. Na população pharmacokinetic modelo, Vss foi aproximadamente 796 litros. Etalkalcetid predominantemente ata à albumina de soro pela atadura de covalent reversível. A capacidade de non-covalent que ata em ethecalcetid é baixa, e a fração desatada é 0.53. A proporção entre as concentrações de 14C-etalkalcetid no plasma de sangue e sangue é aproximadamente 0.6.

Metabolismo. Ethylcetcide não é metabolizado por isoenzymes do sistema cytochrome CYP450. No sangue, o ethecalcetid sofre a biotransformação pela troca de disulfide reversível com thiols endógeno com a formação predominante de conjuga com a albumina de soro.

A exposição de produtos de biotransformação no plasma de sangue foi aproximadamente 5 vezes mais alta do que aquele de ethalkylcetide, e o AUC de produtos de biotransformação foi comparável com o perfil de ethalkylcetide.

Excreção. Em pacientes com o fracasso renal crônico que necessitaram a hemodiálise, a hemodiálise tornou-se o modo principal de eliminar etalkalcetide. A remoção eficaz de etalkalcetid ocorreu com um despejo da hemodiálise de 7.66 l / h. Depois da administração de uma dose única de radiolabeled etkalcetidide, pacientes com CRF e GPT secundário quem necessitou a hemodiálise, aproximadamente 60% de 14C-etalkalcetide foram encontrados no dialysate, e em urina e fezes em total, 7% durante os 175 dias do período de coleção.

Grupos pacientes especiais

Insuficiência hepática. Os estudos de pharmacokinetic formais do uso de etalkalcetide em pacientes com a insuficiência hepatic não foram conduzidos. Em vitro os estudos mostraram que ethecalcetide não é um substrate, nervo inibidor ou inducer de enzimas CYP450.

Insuficiência renal. Os estudos de pharmacokinetic formais do uso de etalkalcetide em pacientes com a insuficiência renal do brando ao severo não foram conduzidos. As características do pharmacokinetics de ethalkylcetide foram compiladas para pacientes com CRF na hemodiálise. Ethylcetcide é destinado para o uso em pacientes com o fracasso renal crônico que estão na hemodiálise.

Peso corporal, sexo, corrida e idade. Os resultados da população pharmacokinetic análise indicam que o peso corporal (de 29 para 163 quilogramas), sexo, corrida e idade (de 20 para 93 anos) não influi no pharmacokinetics de ethalkylcetide.

Idade idosa. O pharmacokinetics de ethecalcetid em pacientes 65 anos da idade e mais velho é semelhante àquele de pacientes menos de 65 anos da idade.

Crianças. Entre pacientes menos de 18 anos da idade, os estudos do pharmacokinetics de ethalkylcetide não foram conduzidos.

Indicações

hyperparathyroidism secundário em pacientes com o fracasso renal crônico que estão na hemodiálise.

Contra-indicações

Hipersensibilidade; Hypocalcemia (a concentração de cálcio regulado pela albumina no soro de sangue é em baixo do limite mais baixo de valores normais (ver "Precauções"), a gravidez, a amamentação, a idade a 18 anos.

gravidez e lactação

Os estudos controlados de ethalkylcetide com a participação de mulheres grávidas não foram conduzidos. Em estudos pré-clínicos, não houve efeito sobre o desenvolvimento fetal pelo embrião em ratos e coelhos com ethalkalcetide intravenoso no período de organogenesis no momento de uma exposição 1.8-4.3 vezes mais alto do que a exposição realizada em pacientes que recebem ethalkalcetide quando administrado em uma dose 15 mgs 3 vezes por semana. No momento de uma exposição mais alta (2.7-7 vezes mais alto do que a exposição em pacientes), reduziram a velocidade do crescimento fetal, que se associou com tais manifestações tóxicas na fêmea como hypocalcemia, tremor, perda de peso e regime de alimentação. Em estudos de ratos durante o desenvolvimento pré-natal e pós-natal, o efeito sobre puberdade, neurobehavioral e funções reprodutivas na descendência não foi revelado no momento de uma exposição 1.8 vezes mais alto do que em pacientes que recebem ethalkalcetide em uma dose de 15 mgs 3 vezes por semana. No momento de uma exposição semelhante a isto em pacientes, houve um aumento mínimo na letalidade da descendência, um atraso na regulação de tempo da entrega e uma redução temporária na tarifa do crescimento pós-natal, que se associou com tais manifestações tóxicas na fêmea como hypocalcemia, tremor, perda de peso e regime de alimentação. Os estudos em animais não sempre lhe permitem predizer a resposta a uma droga em seres humanos. Não se conhece se etikaltsetid pode ter um efeito negativo sobre o feto durante a sua administração durante a gravidez, portanto o seu uso durante a gravidez é contra-indicado.

Não se conhece se ethecalcetid penetra no leite de peito. Os estudos em ratos mostraram que 14C-etalkalcetid é excretado no leite em concentrações semelhantes àqueles no plasma de sangue. Muitas drogas penetram no leite materno em seres humanos, considerando então as reações não desejadas que podem causar etalkalcetidone em recém-nascidos, uma decisão deve ser tomada para abolir o seu uso ou amamentação de parada, avaliando o benefício percebido da terapia que continua da mãe e o risco possível de efeitos adversos ao recém-nascido.

Função reprodutiva. Não há dados sobre o efeito de ethalkylcetide na função reprodutiva humana. Em ratos, o efeito sobre a função reprodutiva não foi observado.

Efeitos de lado

Segundo os dados sobre o uso de etalkalcetide em pacientes em estudos controlados pelo placebo e em um estudo com o controle ativo, as reações aversas mais comuns no contexto do tratamento são uma redução na concentração de cálcio no sangue, espasmos de músculo, diarreia, náusea e vômito. Na maior parte de pacientes, estes eventos foram da gravidade branda ou moderada e foram de uma natureza temporária. A terminação do tratamento devido a reações aversas ocorreu principalmente devido a uma redução na concentração de cálcio no sangue, náusea e vômito.

As reações indesejáveis que foram identificadas como pelo menos possivelmente associado com o tratamento do ethecalcetid baseado em dados comprobatórios e a avaliação da relação de efeito da causa são enumeradas abaixo segundo a seguinte classificação: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100, <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muito raramente (<1/10000).

Do lado de metabolismo e nutrição: muito muitas vezes - uma redução na concentração de cálcio no blood1; Muitas vezes - hypocalcemia1, hyperkalemia2, hypophosphatemia.

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça, paresthesia3.

Do coração: muitas vezes - decompensation 1 CHF.

Do lado dos navios: muitas vezes - hypotension arterial.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - náusea, vômito, diarreia.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muito muitas vezes - espasmos de músculo; Muitas vezes - mialgia.

Descrição de reações aversas individuais

Hypocalcemia. No programa de estudo clínico ethkalcetide, os asymptomatic diminuem na concentração de cálcio em baixo de 7.5 mgs / dL, ou a redução de asymptomatic na concentração de cálcio corrigida pela albumina na variedade de 7.5 a 8.3 mgs / dL que necessitou o tratamento ou o estudo foi decidido a ser clinicamente significante, foi registrado como uma redução no Cálcio de concentração no sangue. Uma redução na concentração de cálcio corrigida pela albumina em baixo de 8.3 mgs / dL, acompanhado por manifestações clínicas, foi registrada como hypocalcemia, indicando os sintomas objetivos e subjetivos relevantes. A maioria dos eventos apresentados pela redução de asymptomatic na concentração de cálcio no sangue e hypocalcemia com manifestações clínicas foram brandos ou moderados na gravidade. Nos dados juntados de estudos controlados pelo placebo, a proporção de pacientes que pelo menos uma vez registraram um soro concentração de albumina de soro ajustada pela albumina de <7 mgs / dl (7.6% no grupo de tratamento) foi mais alta no grupo de ET do que no grupo de placebo Etilkaltsetidom, 3.1% no grupo de placebo), 7.5 mgs / dL (27.1% no grupo ethealkylcetide, 5.5% no grupo de placebo) e <8.3 mgs / dl (78, 6% no grupo de tratamento ethealkalcetide, 19.4% no grupo de placebo). Nestes estudos, 1% de pacientes no grupo de tratamento ethecalcetid e 0% de pacientes no grupo de placebo descontinuaram o tratamento por causa da "concentração de cálcio de soro baixa indesejável".

Alongamento do intervalo QTc, causado por hypocalcemia. Nos dados juntados de estudos controlados pelo placebo, a proporção de pacientes com o alongamento de intervalo de QTcF máximo maior do que 60 milissegundos quanto ao nível de base (1.2% no grupo ethecalcetide, 0% no grupo de placebo) foi mais alta no grupo de ET do que no grupo de placebo. A proporção de pacientes que tinham QTcF máximo> 500 milissegundos depois do exame inicial (medido antes do procedimento de diálise) foi 4.8% no grupo de tratamento ethecalcetide e 1.9% no grupo de placebo.

Decompensation de CHF (fracasso de coração crônico). Em uma combinação de estudos controlados pelo placebo, a proporção de pacientes que tinham o CHF decompensation requerimento de hospitalização foi 2.2% no grupo de tratamento ethecalcetide e 1.2% no grupo de placebo.

Interação

Não há dados sobre as interações de droga pharmacokinetic de ethalkylcetide. Em vitro, o ethecalcetide não suprimiu ou induziu a atividade de cytochrome CYP450 isoenzymes e não foi o seu substrate. Em vitro, o ethecalcetide não foi um substrate de proteína de transporte de efflux e proteína de captura (P-gp, BCRP, OAT1 e 3, OATP1B1 e 1B3, OST2, PERT1 e 2). Em vitro, ethecalcetide também não demonstrou a capacidade de inibir a proteína de transportador comum (P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ou bomba de exportação de sais de bile).

Outras drogas que reduzem a concentração de cálcio. O uso simultâneo de outras drogas que reduzem a concentração de cálcio no soro de sangue e ethalkalcetide pode levar a um risco aumentado de hypocalcemia (ver "Precauções").

Dose excessiva

Não há dados clínicos sobre a dose excessiva de ethecalcetid. Para pacientes que recebem diálise, o etalkalcetide foi administrado em uma dose única até 60 mgs ou em múltipla dose até 22.5 mgs 3 vezes por semana no fim do procedimento de diálise.

Sintomas: pode levar a hypocalcemia com ou sem manifestações clínicas e necessitar o tratamento.

Tratamento: embora etalkalcetid seja excretado na diálise, a hemodiálise não foi estudada como uma terapia da sua dose excessiva. Para à conduta oportuna se apropriam de intervenções em caso de uma dose excessiva, é necessário controlar a concentração de cálcio de soro e vigiar que o paciente identifica sintomas de hypocalcemia.

Vias de administração

Em / em (intravenosamente).

Precauções

Hypocalcemia

Etalkalcetid reduz a concentração de cálcio de soro e pode levar ao desenvolvimento de hypocalcemia (ver "Efeitos de lado"). O tratamento com ethecalcetid não deve ser começado em pacientes com CRF que estão na hemodiálise, com uma concentração de albumina de soro corrigida pela albumina mais baixo do que NGN (ver Contra-indicações).

Siga o paciente para identificar hypocalcemia. O controle de cálcio de soro no soro deve ser executado antes da terapia, dentro de 1 semana depois da iniciação de terapia ou ajuste de dose, e cada 4 semanas do tratamento. As manifestações clínicas possíveis de hypocalcemia incluem paresthesia, mialgia, espasmos de músculo e convulsões. Ao paciente devem aconselhar a consultar um doutor em caso de sintomas de hypocalcemia. Com uma redução clinicamente significante na concentração de cálcio corrigido pela albumina no soro de sangue, é necessário executar medidas destinadas para o aumento da concentração de cálcio no soro de sangue.

Ventricular arrhythmia e prolongamento de intervalo QT, causado por hypocalcemia

Reduzir a concentração de cálcio no soro de sangue pode levar a um alongamento do intervalo QT, que, à sua vez, pode ser acompanhado pelo desenvolvimento de ventricular arrhythmia. Em pacientes com síndrome de prolongamento QT congênita, prolongamento de história de QT, prolongamento de intervalo de QT ou morte cardíaca súbita em história de família e outras condições proféticas de prolongamento de intervalo QT e ventricular arrhythmia desenvolvimento, monitorização cuidadosa de concentração de cálcio de soro no tempo de tratamento com ethecalcetid.

Convulsões

O limiar da prontidão convulsiva pode ser reduzido com uma redução significante na concentração de cálcio no soro de sangue. Em pacientes com desordens convulsivas na história, a monitorização cuidadosa da concentração de cálcio de soro durante o tratamento com ethecalcetid deve ser feita.

Decompensation de CHF

Reduzindo a função do myocardium, o hypotension e CHF pode associar-se com uma redução significante na concentração de cálcio no soro de sangue. Em pacientes com o CHF na história (que pode associar-se com uma redução na concentração de cálcio de soro), a monitorização cuidadosa de cálcio de soro no decorrer do tratamento com ethecalcetid deve ser assegurada.

Uso simultâneo com outras drogas

Os pacientes que recebem ethalkalcetid não devem ser destinados um cynocaletz. A sua aplicação simultânea pode levar ao desenvolvimento de hypocalcemia severo.

Etalkalketid deve ser administrado com a prudência a pacientes que recebem qualquer outra droga que reduz a concentração de cálcio no soro de sangue. Os pacientes que recebem outras drogas que reduzem a concentração de cálcio no soro devem ser cuidadosamente controlados.

Doença de osso de Adynamic

Com a supressão prolongada da concentração de PTH em baixo de 100 pg / ml, o desenvolvimento da doença de osso adynamic é possível. Se a concentração PTH cair em baixo da variedade de objetivo recomendada, é necessário reduzir a dose ou cancelar a terapia com formas de sterol da vitamina D e / ou ethalkalcetide. Depois da retirada, a terapia é retomada em doses mais baixas para manter a concentração PTH dentro da variedade de objetivo.

Grupos pacientes especiais

Crianças. Em crianças, a segurança e a eficácia de ethalkylcetide não foram estabelecidas.

Pacientes idosos. Não houve diferenças clinicamente significantes em segurança e eficácia entre pacientes 65 anos de idade e pacientes mais velhos e mais jovens (> 8 e <65 anos). Não houve diferenças em concentrações plásmicas de etalkalcetide entre pacientes 65 anos de idade e pacientes mais velhos e mais jovens (> 8 e <65 anos). Fora de 503 pacientes que recebem etalkalcetide em ensaios controlados do placebo, 177 pacientes (35.2%) tiveram idade de 65 anos e mais velho.

Insuficiência hepática. Ethylcalcetide não é exposto ao metabolismo hepatic, portanto se espera que a insuficiência hepática não terá um efeito significante sobre a excreção de ethalkylcetide. O efeito da insuficiência hepatic no pharmacokinetics de ethecalcetide não foi estudado.

Insuficiência renal. Etalkalcetid é indicado para pacientes na hemodiálise. O efeito do grau da gravidade do fracasso renal no pharmacokinetics de ethecalcetide não foi estudado.

Immunogenicity

A avaliação do immunogenicity de ethalkylcetide foi executada por meio de um estudo imunológico baseado na superfície plasmon ressonância, que permitiu a detecção de anticorpos obrigatórios a ethecalcetide. Em estudos clínicos, os anticorpos foram descobertos em 7.1% (71 de 995) pacientes com HTT secundário tratado com etalkalcetide até 6 meses (80.3% deles (57 de 71) do anticorpo foram descobertos na Pesquisa inicial).

Nenhuma modificação no perfil de pharmacokinetic, resposta clínica ou perfil de segurança devido à presença de anticorpos a ethecalcetide inicialmente apresenta ou desenvolvido durante o tratamento foram observados. Se houver uma suspeita da formação de anticorpos a ethecalcetide, que é acompanhado por efeitos clinicamente significantes, é necessário decidir se conduzir um teste de laboratório adicional para descobrir anticorpos.

Influência na capacidade de dirigir transportes e trabalho com o maquinismo. Os estudos do efeito de ethalkylcetide na capacidade de dirigir transportes e trabalho com mecanismos não foram executados.