Instrução de uso: Cetrorelix (Cetrorelixum)

Nome químico

N-Acetyl-3-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N (3-pyridinyl) (5 '(Aminocarbonyl)-D-ornithyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-D-alaninamide

Grupo farmacológico

Hormônios do hypothalamus, glândula pituitária, gonadotropins e os seus antagonistas

A classificação (ICD-10) de Nosological

Z31.1 inseminação Artificial

Cerca de ovo, ICSI (Intra Injeção de Esperma Citoplasmática), estimulação ovariana Controlada, superovulação Controlada, superovulação Controlada em inseminação artificial, Tratamento de inseminação, Fertilização ovulação artificial, Prematura, O programa IVF, O programa de em fertilização vitro, Superovulação

Código de CAS

120287-85-6

Características

O acetato de Cetrorelix é um decapeptide sintético com a gonadotropin-solta de hormônio atividade antagônica (GnRH), um análogo de GnRH natural com substituições ácidas amino em 1, 2, 3, 6 e 10 posições. Solúvel em água. Peso molecular 1431.06.

Farmacologia

A ação farmacológica é antigonadotropic.

GnRH estimula a síntese e a substância segreda de luteinizing e hormônios estimulam o folículo por gonadotrophic adenohypophysis células. Devido a estradiol positivo (E2) feedback no meio do ciclo, o lançamento de aumentos de GnRH, levando a um aumento no nível da MÃO ESQUERDA, que inicia um número de processos, inclusive a ovulação no folículo dominante, o recomeço de meiosis em oocytes, aumento subsequente na progesterona e luteinization.

O acetato de Cetrorelix compete com GnRH natural por atar aos receptores de membrana de células pituitárias, por meio disso controlando o lançamento da MÃO ESQUERDA e FSH em uma maneira dependente da dose. Com a introdução de uma dose de 3 mgs, a supressão da substância segreda de MÃO ESQUERDA começa aproximadamente depois de 1 hora, com 0.25 mgs administrados depois de 2 horas, a supressão da MÃO ESQUERDA é mantida pela terapia constante. A duração da ação de cetrorelix depende da dose administrada: depois de uma administração única de 3 mgs, o efeito dura durante pelo menos 4 dias, para o efeito de apoio, 0.25 mgs cada 24 horas é necessário. O acetato de Cetrorelix tem um efeito supressivo mais pronunciado sobre a MÃO ESQUERDA do que em FSH. O lançamento inicial de gonadotropins endógeno não ocorre, que concorda com o efeito antagônico.

O efeito de acetato cetrorelix na substância segreda da MÃO ESQUERDA e FSH é reversível depois da descontinuação do tratamento. O nível de FSH não se modifica usando cetrorelix na variedade de dose usada para a estimulação ovariana controlada.

Durante o tratamento hormonal para estimular os ovários a ovulação prematura pode levar à aparência de ovos que não são convenientes para a fertilização. Atraso de dependente da dose de Cetrorelix em levantamento do nível de MÃO ESQUERDA e, por isso, ovulação prematura indesejável.

Pharmacokinetics

Rapidamente absorto depois da administração de irmã de caridade, Cmax no plasma é realizado aproximadamente 1-2 horas depois da administração. bioavailability absoluto com n / à introdução de mulheres sãs - 85%, atando a proteína plásmica (em vitro) - 86%.

Parâmetros de Pharmacokinetic em mulheres sãs depois de administração de irmã de caridade 3 mgs uma vez, 0.25 mgs uma vez e múltiplo de 0.25 mgs (dentro de 14 dias), respectivamente: Cmax - 28.5 (22.5-36.2); 4.97 (4.17-5.92) e 6.42 (5.18-7.96) ng / ml; Tmax - 1.5 (0.5-2) h; 1.0 (0.5-1.5) h e 1.0 (0.5-2) h; T1 / 2 - 62.8 (38.2-108) h; 5.0 (2.4-48.8) h e 20.6 (4.1-179.3) h; AUC-536 (451 - 636) ng · h / ml; 31.4 (23.4-42.0) ng · h / ml e 44.5 (36.7-54.2) ng · h / ml. Com uma injeção única de 3 mgs, o volume da distribuição é 1.16 l / quilograma, o despejo plásmico total é 1.28 ml / minuto · quilograma. No dia da coleção oocyte em pacientes que recebem terapia da estimulação ovariana controlada, a concentração de cetrorelix foi aproximadamente o mesmo no fluido follicular e plasma. Com a administração subsequente de 0.25 e 3 mgs, a concentração plásmica de cetrorelix foi mais baixa ou mais baixa no dia de coleção oocyte e transferência de embrião.

É rachado por peptidases, o metabolite principal é o (1-4) péptido. Depois da administração de irmã de caridade de 10 mgs de homens e mulheres, os cetrorelix e uma pouca quantidade de péptidos (1 - 9), (1-7), (1-6) e (1-4) são encontrados no bile depois de 24 horas. Em estudos de vitro, o cetrorelix foi estável em mim e II fases do metabolismo.

Depois da administração de irmã de caridade de 10 mgs de cetrorelix a homens e mulheres, cetrorelix só inalterado é encontrado na urina. Depois de 24 horas, os cetrorelix e uma pouca quantidade de péptidos (1-9), (1-7), (1-6) e (1-4) são encontrados no bile. 2-4% da dose são excretados inalterados na urina, 5-10% são excretados com o bile na forma de cetrorelix e quatro dos seus metabolites. Só 7-14% da dose total são descobertos como cetrorelix inalterado e o seu metabolites em urina e bile dentro de 24 horas. O resto da dose não pode ser isolado, porque a Urina e o bile não foram reunidos durante mais de 24 horas.

Os estudos de Pharmacokinetic em pacientes com fígado prejudicado e função de rim, em crianças e pacientes idosos não foram conduzidos. As diferenças de Pharmacokinetic em corridas diferentes não foram determinadas. Não foram descobertas as diferenças de Pharmacokinetic entre pacientes sãos e pacientes que recebem terapia destinada para a estimulação ovariana controlada.

Pesquisas clínicas

Em 5 estudos clínicos de acetato cetrorelix (2 estudos em pesquisas clínicas da Fase 2 e três em pesquisas clínicas da Fase 3), 732 pacientes da idade de 19 para 40 anos (idade avara 32 anos) participaram. 95.5% dos sujeitos foram caucasianos; 4,5% - afro-americanos, árabes, asiáticos, etc. Os pacientes com síndrome de ovário polycystic, função ovariana esvaziada ou ovários não-funcionam, pacientes com a etapa III-IV endometriosis foram excluídos dos estudos.

Nestes estudos, dois regimes de dosagem foram estudados: dose única e múltiplos regimes de dosagem. Em pesquisas clínicas da Fase 2, uma dose única de 3 mgs foi estabelecida como minimamente eficaz para inibir o aumento prematuro na MÃO ESQUERDA durante pelo menos 4 dias. No modo de uso repetido, considerou-se que uma dose de 0.25 mgs era a menos eficaz. O grau e a duração da supressão de MÃO ESQUERDA foram dependentes da dose.

Duas provas de pesquisas clínicas da Fase 3 compararam a eficácia de uma dose única de 3 mgs e repetiram a administração de 0.25 mgs; no terceiro estudo, o cetrorelix foi só estudado no regime de múltipla dose de 0.25 mgs. Do 2o - o 3o dia do ciclo menstrual normal, recombinant FSH ou gonadotropin menopausal humano foi administrado para estimular os ovários. A dose de gonadotropins foi selecionada individualmente. Em um estudo de um regime de dose único de cetrorelix, acetato 3 mgs foram dados no dia da estimulação ovariana controlada quando um nível adequado de estradiol (400 pg / ml) foi conseguido, normalmente no dia 7 (dentro de 5-12 dias). Se chorionic humano gonadotropin não foi administrado dentro de 4 dias depois de uma aplicação única de 3 mgs de acetato cetrorelix, 96 horas depois a droga foi administrada em uma dose de 0.25 mgs diariamente até o dia da administração do chorionic humano gonadotropin inclusivamente.

Resultados do estudo

Além de casos de em fertilização vitro (IVF) e injeção de esperma intracelular, uma gravidez foi observada depois intrauterino na fertilização vitro.

Em cinco pesquisas clínicas da Fase 3 e a Fase 2, 184 mulheres de 732 tinham uma gravidez, inclusive 21 gravidezes depois que a transferência do congelado - descongelou embriões.

Em uma dose única de 3 mgs cetrorelix, 9 pacientes receberam uma dose adicional de 0.25 mgs e 2 outros pacientes receberam 2 doses adicionais de 0.25 mgs. Em ambos os estudos, o número médio de dias da entrada de acetato cetrorelix em múltiplo regime de dosagem calculou a média de 5 dias (dentro de 1-15 dias). Os casos da intolerância de droga na forma de reações alérgicas não foram observados.

Carcinogenicidade, mutagenicity, efeitos sobre fertilidade

Os estudos de longo prazo da carcinogenicidade de acetato cetrorelix em animais não foram conduzidos. O acetato de Cetrorelix não expôs genotoxicity em vitro (teste de Ames, teste de HPRT com hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase para mutações genéticas em células mamíferas, teste de aberração cromossômico) e em vivo (teste de aberração cromossômico, teste de micronúcleo em ratos). polyploidy causados na cultura de células (fibroblasts do hamster chinês leve), mas não no teste de V-79 e não em lymphocytes humano periférico culto e em vitro no micronúcleo testam na cultura de células do pulmão de hamster chinês fibroblasts. Introdução para o acetato acético cetrorelix feminino em uma dose de 0.46 mgs / o quilograma durante 4 semanas resultou na infertilidade absoluta, que persistiu durante 8 semanas depois da descontinuação da droga.

Testes de laboratório

Em 1-2% de pacientes que recebem cetrorelix durante o tratamento destinado para a estimulação controlada dos ovários, um aumento triplo no nível de enzimas (ALT, AST, gama-glutamyltransferase, APF) foi observado. A significação clínica destes dados não foi determinada.

Durante a estimulação dos ovários por gonadotrophin menopausal humano cetrorelix, o acetato não tinha efeitos significantes ao nível hormonal (exceto a supressão de níveis de MÃO ESQUERDA elevados).

Aplicação de substância de Cetrorelix

Previna a ovulação prematura durante o tratamento destinado para a estimulação ovariana controlada seguida da coleção oocyte e assistiu atividades reprodutivas.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a acetato cetrorelix, exogenous hormônios de péptido, GnRH, análogos de GnRH, gravidez (suposto ou confirmado), período de lactação, período posmenopausal, renal e / ou insuficiência hepatic.

Restrições

Não destinado para uso por mulheres 65 anos ou mais velho.

gravidez e lactação

O acetato de Cetrorelix, administrado a ratos durante os sete primeiros dias da gravidez em doses até 38 μg / quilograma (aproximadamente do passado a dose terapêutica recomendada de seres humanos, calculados para a área de superfície de corpo) não tinha efeito sobre o desenvolvimento de um ovo fertilizado implantado. Contudo, uma dose de 139 μg / quilograma (aproximadamente quatro vezes a dose humana) resultou na ressorção do ovo fetal e perda de posimplantação em 100% de casos.

Com a introdução de acetato cetrorelix do 6o dia da gravidez e aproximadamente até o tempo da entrega a ratos em uma dose de 4.6 μg / quilograma (dose humana de 0.2 pregas) e coelhos em uma dose de 6.8 μg / o quilograma (0.4-dose de ser humano de Prega), ressorção muito primeira do ovo fetal e erros completos (perda de posimplantação total) foi observado. A ressorção de fetos em animais é uma consequência lógica de modificações no nível hormonal associado com as propriedades antigonadotropic de acetato cetrorelix, e consequentemente, a perda do feto também é possível em seres humanos. Em animais com uma gravidez, um aumento no número de casos de anomalias fetais não foi observado.

Contra-indicado com a gravidez inveterada ou suspeitada (antes que tratamento, a gravidez deva ser excluída).

A categoria de ação do feto por FDA é X.

Não se conhece se o acetato cetrorelix penetra no leite de peito. Desde que muitas drogas são excretadas no leite materno, e os efeitos de acetato cetrorelix na lactação e / ou crianças alimentaram-se leite de peito não foram estudados, não deve ser prescrito a mulheres de peito.

Efeitos de lado

A segurança de acetato cetrorelix foi avaliada em pesquisas clínicas controladas em 949 pacientes que recebem terapia da estimulação ovariana controlada, da idade de 19-40 anos (idade avara 32 anos), 94% deles caucásico. O acetato de Cetrorelix foi administrado em uma dose de 0.1 mgs a 5 mgs uma vez ou mais vezes. Reações aversas sistêmicas do ataque de tratamento com acetato cetrorelix a confirmação de gravidez com ultra-som, observado em 1% de pacientes: modere à síndrome de hiperestimulação ovariana severa severa (a sensação de tensão e dor abdominal, vômito, diarreia, dificuldade de respiração) 3.5% (N = 33), náusea - 1.3% (n = 12), dor de cabeça - 1.1% (n = 10).

Reações locais (normalmente processo transitório, intensidade média, a curto prazo): vermelhidão, erythema, hemorragia subcutânea, coceira, inchação. Durante o pós-marketing de pesquisa, os casos raros de reações de hipersensibilidade foram observados, inclusive reações anaphylactoid.

Em um estudo de indicações não relacionadas com a infertilidade (cancro ovariano), uma reação anafiláctica severa seguida tossindo, a borbulha, hypotension foi observada em um paciente depois de 7 meses do tratamento com o acetato cetrorelix em uma dose de 10 mgs / dia.

Na Fase 3 do estudo clínico de acetato cetrorelix houve 2 partos de criança morta.

Anomalias congênitas

Segundo os resultados de pesquisas clínicas concluídas, 316 recém-nascidos de mães que usaram o acetato cetrorelix tinham as seguintes anomalias: um dos gêmeos tinha anencephaly (morreu 4 dias depois do nascimento), o segundo nasceu normal; Uma criança nasceu com um defeito do interventricular septum e uma criança com a glaucoma congênita bilateral.

Em quatro casos, a gravidez terminou em um aborto médico na Fase 2 e a Fase 3 de um estudo do tratamento destinado para a estimulação ovariana controlada (houve anormalidades sérias: hérnia diafragmática, trissomia 21 pares de cromossomos, a síndrome de Klinefelter, múltiplas malformações, trissomia 18 pares de cromossomos). Em três dos quatro casos, a injeção de esperma intracelular foi executada, o quarto método usou a FIV.

As pequenas anomalias congênitas incluíram: mamilos adicionais, estrabismo bilateral, hymenal infecção, nevo congênito, hemangioma e síndrome QT prolongada. A relação causal entre as anomalias descritas e a entrada de acetato cetrorelix é desconhecida. Múltiplos fatores, genéticos e outros (inclusive o tratamento destinado para a estimulação dos ovários, FIV, gonadotropins e progesterona e não só estes fatores) criam dificuldades na determinação da causa.

Interação

Em estudos em vitro uma probabilidade baixa da interação com drogas metabolizadas com a participação de cytochrome P450 ou reações de conjugação de passagem foi observada, mas é impossível excluir completamente a possibilidade de tal interação.

Dose excessiva

Os dados sobre a dose excessiva de acetato cetrorelix 0.25 e 3 mgs em seres humanos não fazem. As doses únicas até 120 mgs foram bem tolerados por pacientes trataram em indicações outras do que a infertilidade.

Vias de administração

PC.

Precauções

O acetato de Cetrorelix deve ser prescrito por um médico com a experiência no tratamento de desordens reprodutivas. Antes da terapia inicial, o paciente deve ser avisado sobre a duração do tratamento, a necessidade de controlar procedimentos e o risco de reações aversas possíveis. A observação cuidadosa de pacientes com a hipersensibilidade a GnRH depois da primeira injeção é necessária.

Em caso de uma síndrome da hiperestimulação ovariana, o tratamento sintomático (resto, eletrólitos intravenosos ou colóides, heparin terapia) é executado.

O suporte da fase luteal (uma atividade destinada para o apoio do ataque da gravidez) deve ser conduzido conforme a prática geralmente aceita de atividades reprodutivas.

Devido à falta da experiência clínica da estimulação repetida da ovulação com a droga durante os cursos repetidos do tratamento deve ser usado com a prudência e só depois da avaliação cuidadosa do grau do risco potencial e a eficácia do tratamento.