Instrução de uso: Cabergoline

O nome latino da substância Cabergoline

Cabergolinum (gênero. Cabergolini)

Nome químico

1 - [(6 Allylergoline 8beta yl) carbonyl]-1-[3-(dimethylamino) propyl] - 3-ethylurea

Fórmula grossa

C26H37N5O2

Grupo farmacológico

Dopaminomimetics

A classificação (ICD-10) nosological

E22.1 Hyperprolactinaemia: medicação de Hyperprolactinemia; Hyperprolactinaemia com infertilidade; Hyperprolactinemia em homens; hiperprodução de prolactin; hyperprolactinemia idiopático; Síndrome de Chiari-Frommel; Síndrome de Forbes-Albright; Tumor galactorrhea; Síndrome de Argonsa del Castillo; Síndrome de Forbes-Albright

Código de CAS

81409-90-7

Características da substância Cabergoline

Pó branco. Solúvel em álcool de etilo, clorofórmio, N, N-dimethylformamide, ligeiramente solúvel em 0.1N. Ácido hidroclórico, ligeiramente solúvel em n-hexane, insolúvel em água.

Farmacologia

A ação farmacológica é hypoprolactinemic.

É um agonist de receptores dopamine de longa duração. Tem uma alta afinidade para receptores D2-dopamine, baixo para D1-dopamine, alpha1 e alpha2-adrenergic, receptores 5-HT1 e 5-HT2-serotonin.

Segundo em estudos de vitro, tem um efeito inibitivo direto sobre a substância segreda de prolactin por lactotrophs na glândula pituitária do rato (a substância segreda prolactin da glândula pituitária anterior é abaixo do efeito inibitivo do hypothalamus, provavelmente por meio do lançamento de dopamine por neurônios tuberoinfundibular), em vivo reduz níveis prolactin no plasma em ratos resynaped.

Pesquisas clínicas

Em dois estudos cegos duplos, aleatórios, um dos quais controlou pelo placebo, o segundo comparativo (usando bromocriptine), hypoprolactinemic efeito de cabergoline em mulheres com hyperprolactinemia estudou-se. Em um estudo controlado pelo placebo (placebo n = 20, cabergoline n = 168), houve uma redução relacionada à dose no plasma prolactin níveis com a normalização depois de 4 semanas da terapia em 29%, 76%, 74% e 95% de mulheres que receberam cabergoline duas vezes semanalmente na Dose 0.125, 0.5, 0.75 e 1.0 mgs respectivamente. Segundo o estudo cego duplo de 8 semanas (cabergoline n = 223, bromocriptine n = 236), o plasma prolactin níveis normalizou-se em 77% de mulheres que receberam cabergoline em uma dose de 0.5 mgs duas vezes semanalmente. A menstruação recuperada em 77% de mulheres, galactorrhea desapareceu em 73% de mulheres que receberam cabergoline.

Pharmacokinetics

A comida não afeta o pharmacokinetics. Segundo os estudos em 12 voluntários sãos, Cmax realiza-se depois de 2-3 horas e é 30-70 pg / ml com uma dose única de 0.5-1.5 mgs. A concentração plásmica na variedade de dose de 0.5-7 mgs aumentou proporcionalmente à dose em 12 voluntários sãos e 9 pacientes com Parkinsonism. Observou-se (um estudo de 12 voluntários sãos) que a concentração de equilíbrio de cabergoline na entrada repetida durante a semana excede isto depois de uma dose única de 2-3 vezes. bioavailability absoluto de cabergoline é desconhecido; Uma porção significante da dose tomada expõe-se ao efeito de um "primeiro passo" pelo fígado. Atar à proteína plásmica é independente da concentração plásmica e é 40-42%. Cabergoline e / ou o seu metabolites distribuem-se bem em tecidos: em estudos dos animais com a medição da radioatividade total, mais do que o excesso de 100 pregas da concentração de cabergoline e / ou o seu metabolites na glândula pituitária encontra-se em comparação com o seu conteúdo no plasma de sangue. Metaboliza-se extensivamente pela hidrólise por obrigações acylurea ou resíduos de ureia (hypoprolactinemic reduções de efeito, desde que os metabolites principais de cabergoline não têm tal efeito). A biotransformação no fígado que implica cytochrome P450 é mínima; Em estudos de ratos, o cabergoline não induziu a indução ou a inibição de cytochrome P450. T1 / 2 é 63-69 horas; a eliminação lenta fornece o efeito hypoprolactinemic prolongado. O extrarenal e o despejo renal de cabergoline são aproximadamente 3.2 l / minuto e 0.08 l / minuto, respectivamente. Em estudos de 5 voluntários sãos, revelou-se que cabergoline se excreta pelos rins e intestinos (22% e 60%, respectivamente) durante 20 dias; menos de 4% encontram-se na urina na forma inalterada. A excreção renal em pacientes com hyperprolactinemia é semelhante a isto em voluntários sãos.

Em estudos em 12 pacientes com a insuficiência renal moderada e severa, nenhuns pharmacokinetics de cabergoline se descobriram. Em 12 pacientes com a disfunção hepatic leve e moderada (Conta De-crianças-Pugh ≤ 10), nenhuma modificação em Cmax e AUC se observou, em pacientes com o prejuízo hepatic severo (Conta De-crianças-Pugh maior do que 10), Cmax e AUC aumentado. As pesquisas clínicas de cabergoline, inclusive um número suficiente de pacientes da idade de 65 anos e mais velho, para avaliar as diferenças no seu efeito sobre pessoas mais velhas e mais jovens não se conduzem. Segundo os relatórios, não há diferença em resposta a cabergoline entre pessoas idosas e pacientes mais jovens. A seleção de uma dose de pacientes idosos deve fazer-se com a prudência, usando doses iniciais mais baixas, desde então nas pessoas idosas, o prejuízo das funções do fígado, rins, e o coração é mais comum, e outras drogas de doenças de acompanhador também se tomam ao mesmo tempo.

Em estudos de voluntários sãos que receberam 0.05-1.5 mgs de cabergoline uma vez, a inibição da substância segreda prolactin manifestou-se tomando doses 0.2 mgs excessivos. Em doses de ≥0.5 mgs, a inibição máxima observou-se na maior parte de sujeitos, e as doses mais altas de cabergoline causaram o efeito hypoprolactinemic em um número maior de sujeitos, com um ataque mais adiantado e duração mais longa da ação. 92-100% de voluntários que receberam 1 e 1.5 mgs de cabergoline e 50% de sujeitos quem recebeu 0.5 mgs de cabergoline tinham o efeito máximo depois de 3 horas. Em 51 pacientes com hyperprolactinemia que receberam cabergoline uma vez em doses de 0.3 - 1 mgs, a redução máxima no nível de plasma prolactin observou-se tomando 0.6 mgs de cabergoline. O tempo do efeito máximo foi 48 h, a duração da ação de cabergoline conseguiu 14 dias. Em estudos de 72 voluntários sãos que tomam cabergoline uma vez ou repetidamente em doses até 2 mgs, a seletividade da ação de cabergoline observou-se: o efeito sobre a substância segreda de outros hormônios produzidos pela glândula pituitária anterior (STH, FSH, MÃO ESQUERDA, ACTH, TSH), ou cortisol não se revelou.

Carcinogenicidade, mutagenicity, efeitos sobre fertilidade

O estudo de carcinogenicidade executou-se em ratos e os ratos alimentaram cabergoline alimentando por um tubo gástrico inserido pelo nariz em doses até 0.98 mgs / quilograma / dia e 0.32 mgs / quilograma / dia, respectivamente. Em ratos, houve um aumento leve na incidência de leiomyoma do corpo e cerviz e leiomyosarcoma uterino. Em ratos, os casos de tumores malignos do corpo e cerviz, bem como adenoma de célula intersticial, aumentaram um tanto. Os casos de tumores em fêmeas de roedor podem associar-se com a supressão prolongada da substância segreda prolactin necessária para o funcionamento do corpo amarelo (a ausência de prolactin, o estrogênio / aumentos de proporção de progesterona, que aumenta o risco de cair doente de tumores uterinos). Em roedores machos, uma redução no nível de prolactin no plasma leva a um aumento no conteúdo de plasma de MÃO ESQUERDA, que se considera uma reação compensatória de manter a síntese de esteróides testicular.

Em uma série de em estudos de vitro (inclusive o teste de Ames, os V79 testam em células de hamster chinesas, o dano de ADN e teste de reparo em Saccharomyces cerevisiae D4, o teste de aberração cromossômico em lymphocytes humano, etc.), bem como em um teste micronuclear em células de tutano de osso de ratos mutagenic não encontrados. Em um estudo em fêmeas do rato dadas cabergoline em uma dose de 0.003 mgs / quilograma / dia (1/28 MPHR, as doses de ratos (mg / m2 / semana) se calcularam segundo o MPDA (mg / m2 / semana) para um corpo humano que pesa 50 quilogramas) Durante 2 semanas antes e durante o período de acoplamento inteiro, a fertilização não ocorreu.

Aplicação da substância Cabergoline

Segundo a Referência a Escrivaninha de Médicos (2005), o cabergoline indica-se para hyperprolactinaemia, idiopático ou induziu a adenoma pituitária.

Contra-indicações

Hipersensibilidade (inclusive derivados ergo-alcalóides), hipertensão arterial incontrolada, sintomas de fracasso cardíaco e respiratório devido a modificações de fibrotic ou presença de tais sintomas em uma anamnésia.

Restrições no uso

A hipertensão arterial associada com a gravidez (eclampsia, preeclampsia), a administração simultânea de antagonistas de receptores dopamine D2, agentes com o efeito antihypertensive, prejudicou a função de fígado, idade de crianças (segurança e eficácia não estabelecida).

Aplicação em gravidez e lactação

Na gravidez, use com a prudência se o benefício esperado à mãe exceder o risco potencial ao feto (os estudos controlados adequados de cabergoline em mulheres grávidas não se executaram). Os pacientes devem avisar-se sobre a necessidade de informar o doutor sobre a gravidez planejada, esperada ou mantida para decidir se continuar ou parar a terapia.

A categoria de ação do feto por FDA é B.

O estudo do efeito de cabergoline na função reprodutiva executou-se em ratos, ratos e coelhos que o receberam por um tubo gástrico inserido pelo nariz. Em ratos que recebem cabergoline em uma dose de até 8 mgs / quilograma / dia (o excesso de 55 pregas de MPHR) durante o período de organogenesis, os efeitos tóxicos sobre o organismo maternal observaram-se; O efeito teratogenic não se revelou. Em ratos que recebem 0.012 mgs / quilograma / o dia de cabergoline (sobre 1/7 do MPHR) durante o período de organogenesis, houve um aumento na pós-implantação a perda fetal pelo embrião. Em coelhos com a introdução de cabergoline durante o período de organogenesis em uma dose de 0.5 mgs / quilograma / dia (19 MPHR), um efeito tóxico sobre o organismo maternal observou-se (perda de peso e depleção). Em uma dose de 4 mgs / quilograma / dia (150 MPHR), a incidência de vários defeitos desenvolventes do feto aumentou. Contudo, em outros estudos, doses de até 8 mgs cabergoline / quilograma / o dia (300 MPhR) em coelhos de defeitos desenvolventes, embrião e efeitos fetotoxic não se observou. O estudo radiológico de fêmeas do rato grávidas mostrou uma alta concentração de cabergoline e o seu metabolites na parede uterina e a ausência da sua acumulação nos tecidos fetais. Quando cabergoline se administrou a ratos em doses maiores do que 0.003 mgs / quilograma / dia (1/28 MPHR), reduziram a velocidade do crescimento de recém-nascidos 6 dias antes que a entrega e durante o período de lactação e as mortes se observasse devido à substância segreda de leite reduzida.

Não se conhece se cabergoline com o leite materno se excreta em seres humanos. Cabergoline e o seu metabolites encontram-se no leite de peito de ratos lactating. Desde que muitas drogas se excretam no leite em mulheres e possivelmente um efeito negativo sério de cabergoline em uma criança, uma decisão deve tomar-se para parar a amamentação ou recusar a toma cabergoline (considerando o grau da necessidade da droga da mãe).

Efeitos de lado da substância Cabergoline

A segurança de cabergoline estudou-se em mais de 900 pacientes com hyperprolactinemia; A gravidade da maioria dos efeitos de lado foi branda ou moderada. Em um estudo de 4 semanas, duplo cego, controlado pelo placebo, os pacientes receberam cabergoline em doses fixas de 0.125, 0.5, 0.75, e 1.0 mgs duas vezes semanalmente; As doses reduziram-se pela metade durante a primeira semana. Os seguintes efeitos de lado observaram-se (ao lado do nome, a percentagem da ocorrência deste efeito de lado no grupo cabergoline indica-se, entre parênteses no grupo de placebo):

Do sistema nervoso e órgãos sensoriais: a dor de cabeça 26% (25%), vertigem 15% (5%), vertigem 1% (0%), paresthesia 1% (0%), sonolência 5% (5%), depressão 3% (5%), nervosidade 2% (0%), asthenia 9% (10%), fadiga 7% (0%), prejudicou a visão 1% (0%).

Do sistema cardiovascular e sangue (hematopoiesis, hemostasis): orthostatic hypotension 4% (0%).

Da parte do tratado gastrintestinal: dispepsia 2% (0%), náusea 27% (20%), vomitando 2% (0%), constipação 10% (0%), dor abdominal 5% (5%).

Outro: relâmpagos quentes 1% (5%), dor nas glândulas mamárias 1% (0%), dysmenorrhea 1% (0%).

A segurança de cabergoline estudou-se em provas controladas e incontroladas em aproximadamente 1200 pacientes com a doença de Parkinson que receberam cabergoline em doses significativamente excessivas o MPD de pacientes com hyperprolactinemia (até 11.5 mgs / dia). Estes pacientes adicionalmente revelaram tais efeitos de lado como dyskinesia, alucinações, confusão, edema periférico. Raramente, fracasso de coração, pleural efusões, fibrose pulmonar, as úlceras gástricas ou duodenais informaram-se, e um caso de constrictive pericarditis informou-se.

No posmarketing de estudos, as seguintes reações aversas associadas com o uso de cabergoline (ver "Precauções"): o valvulopathy, fibrose, hipersexualidade, aumentou o libido, a alopecia, a agressividade.

Participação

Não use concomitantly com antagonistas de receptor dopamine D2 (os derivados do phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene, metoclopramide). A recepção simultânea com drogas que têm um alto grau da atadura à proteína plásmica, com uma probabilidade baixa, pode afetar a conexão de cabergoline com a proteína plásmica. Deve usar-se com a prudência ao mesmo tempo com drogas que têm um efeito antihypertensive.

Dose excessiva

Sintomas: congestão nasal, esvaimento, alucinações.

Tratamento: sintomático, manutenção de pressão de sangue.

Vias de administração

No interior.

Precauções da substância Cabergoline

Valvulopathy. Os casos de valvulopathy cardíaco informaram-se em pacientes que receberam doses longas de cabergoline (> 2 mgs / dia) no tratamento da doença de Parkinson. Os casos raros informaram-se devido ao tratamento a curto prazo (<6 meses) ou em pacientes que recebem doses baixas no tratamento de hyperprolactinaemia.

Os doutores devem prescrever a dose eficaz mais baixa de cabergoline do tratamento de hyperprolactinaemia e periodicamente avaliar a necessidade de continuar esta terapia. Além disso, em pacientes que recebem tratamento de longo prazo, a monitorização periódica da condição de coração é necessária, incl. Ecocardiografia. Qualquer paciente que, durante o tratamento com cabergoline, desenvolve sinais ou sintomas da doença de coração, incl. A brevidade da respiração, inchação, fracasso de coração congestivo, ou novo murmúrio de coração, deve examinar-se sobre valvulopathy possível.

Cabergoline deve usar-se com a prudência em pacientes com doenças de válvula existentes hemodynamically significantes ou toma de outras drogas associadas com valvulopathy.

Fibrose. Como com outros derivados ergot, com a administração prolongada de cabergoline, os casos de efusão pleural ou fibrose pulmonar informaram-se (alguns relatórios foram de pacientes que se tinham anteriormente tratado com ergotamine agonists de dopamine). Cabergoline não deve usar-se em pacientes com sinais e / ou os sintomas clínicos das desordens respiratórias ou cardíacas associadas com a fibrose de tecido, na história ou no momento. Informa-se que depois do diagnóstico de efusão pleural ou fibrose pulmonar e em consequência desta cessação do tratamento com cabergoline, a melhora de sintoma se observou.

Considerou-se que a tarifa de ESR se aumentou anormalmente devido à efusão pleural / fibrose. Em casos do aumento inexplicado em ESR, o exame de raio x do peito recomenda-se. Além disso, a medição do soro creatinine também pode ajudar no diagnóstico de desordens fibrotic.

O uso de cabergoline em uma dose inicial de mais de 1.0 mgs pode causar orthostatic hypotension. Cabergoline não se destina para inibir ou suprimir a lactação fisiológica (o uso de bromocriptine com esta finalidade associou-se com um risco de hipertensão, golpe, apreensão). Deve ser cauteloso para marcar cabergoline para mais velhas pessoas, considerando a probabilidade de uma violação do fígado, rins, coração, bem como patologia de acompanhador e a medicina usada com relação a isto.