Instrução de uso: Brimonidine + Tetryzoline (Brimonidininum +Tetryzolinum)

Grupo de Pharmacotherapeutic:

Alfa-adrenoceptor agonists em combinação

Agentes oftálmicos em combinação

A classificação (ICD-10) nosological

H40.0 glaucoma Suspeitada

A subida marcada a pressão intraocular, olhos de Hipertensão, hipertensão ocular, Medição de pressão intraocular, ophthalmohypertension, IOP Elevado, pressão intraocular Elevada, pressão intraocular Elevada em doenças contagiosas do olho, Povyshennore pressão intraocular, ophthalmotonus Aumentado, ângulo de bloqueio Espontâneo olho oposto, ângulo de câmara Estreito, Iatrogenic, bloqueia o ângulo olho oposto

H40.1 glaucoma de ângulo aberto Primária

glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de Ângulo aberto, glaucoma Primária, pseudoexfoliation glaucoma, IOP Elevado

Característica

Os agentes de antiglaucoma combinaram-se (alpha2-agonists + beta-blocker não-seletiva).

Brimonidine tartrate - um pó do branco ou do branco à cor ligeiramente amarelada, é solúvel na água. Peso molecular - 442.24.

Timolol maleate - pó branco, cristalino, solúvel em água, metanol e etanol. Peso molecular - 432.5.

Efeito farmacológico

antiglaucoma, alpha2-adrenomimeticheskoe beta-adrenoceptor atual que bloqueia local.

pharmacodynamics

As drogas combinadas, inclusive 2 substâncias ativas: brimonidine - adrenoagonists, tem um efeito estimulante sobre a alfa receptores 2-adrenergic e timolol - beta-adrenoceptor blocker. Ambos os agentes ativos reduzem a pressão intraocular pela ação combinada que leva a efeito hypotensive significativamente maior em comparação com o efeito de cada um dos componentes individualmente.

Brimonidine - adrenergic agonist, receptores alfabéticos, e tem uma maior seletividade de 1000 pregas de alpha2 adrenoceptors em comparação com a alfa 1-adrenoceptors. A seletividade exprime-se a ausência de vasoconstriction e mydriasis microvasculature. O efeito antihypertensive de brimonidine fornece-se reduzindo a formação de fluido intraocular e aumente o seu fluxo no caminho uveoscleral.

Timolol - beta-blocker não-seletiva, não tem sympathomimetic intrínseco e atividade de estabilização de membrana. Timolol abaixa IOP reduzindo a formação de fluido intraocular. O mecanismo exato da ação não se seleciona, é possível associado com a inibição da síntese de CAMPO e estimulação causada por receptores de beta-adrenergic endógenos.

Pharmacokinetics

Subentenda que Cmax valoriza brimonidine e timolol no plasma de sangue depois que a aplicação de uma combinação de brimonidine + timolol foi 0.0327 e 0.406 ng / ml, respectivamente.

brimonidine

A instilação da solução de 0.2% como gotas para os olhos brimonidine concentração no plasma é muito baixa. Brimonidine ligeiramente metabolizou nos tecidos do olho, a conexão com a proteína de plasma de sangue é aproximadamente 29%. T1 / 2 depois de média brimonidine atual-. Descobrem-se aproximadamente 3 horas brimonidine parte principal (aproximadamente 74% absortos na dose de circulação sistêmica) excretado pelos rins como metabolites durante 5 dias droga inalterada na urina. Em em estudos de vitro de células de fígado em animais e seres humanos mostrou que aldehyde oxidase e cytochrome P450 basicamente se incorporaram no metabolismo. Consequentemente, a excreção sistêmica determina-se principalmente pelo metabolismo no fígado brimonidine.

timolol

80% timolol aplicado como gotas para os olhos, entram na circulação sistêmica pela absorção pelos navios da conjuntiva e a membrana mucosa nasal do canal lacrimal. Depois que a instalação as gotas para os olhos de Cmax do timolol no humor aquoso de olhos realiza-se durante 1-2 horas. T1 / 2 de timolol no plasma é aproximadamente 7 horas. Timolol insignificantemente ata à proteína plásmica. Timolol metaboliza-se parcialmente no fígado; substância ativa conseguida e os seus rins metabolites.

Indicações

Glaucoma de Otkrytoutolnaya; hipertensão ocular (a falta de eficácia de beta-blockers de terapia local).

Contra-indicações

Hipersensibilidade; reatividade aumentada das linhas aéreas, inclusive asma e episódios de obstrução de corrente de ar, inclusive uma história de doença pulmonar obstrutiva crônica grave; seio bradycardia, grau do bloco II-III de MÉDIA, sem um líder cardíaco artificial implantado, fracasso de coração, cardiogenic choque; terapia de acompanhador nervos inibidores de MAO, antidepressivos - tricyclic e tetracyclic (inclusive mianserin); lactação; idade 18 anos.

Restrições aplicam-se

Renal / hepatic fracasso (o uso insuficiente da droga se estudou neste grupo paciente); depressão, insuficiência cerebral ou coronária, o fenômeno de Raynaud, orthostatic hypotension, thromboangiitis obliterans; doença cardiovascular grave fluxo movediço; diabete, hipoglicemia (a ausência de terapia); pheochromocytoma (sem tratamento prévio); acidose metabólico; o uso simultâneo de meios de comunicação de contraste; em / com a introdução de lidocaine, CCB (verapamil, diltiazem) com relação ao risco de opressão de condução de MÉDIA de bradycardia, pressão de sangue de redução e fracasso de coração; a co-administração ou a dosagem modificam o grupo de medicações agonists (isoprenaline) e blocker (prazosin) e outros agentes que afetam adrenergic transmissão, - por causa das suas interações possíveis com os ingredientes ativos uma combinação de timolol ou brimonidine + modificação do seu potencial terapêutico.

Gravidez e amamentação

Os estudos controlados do uso de uma combinação de brimonidine + timolol em mulheres grávidas conduziram-se.

brimonidine

Nenhuns dados sobre o uso de brimonidine em mulheres grávidas. No animal os estudos demonstraram a toxicidade reprodutiva em grandes doses de brimonidine ter efeitos tóxicos à mãe. O grau do risco a seres humanos não se estabeleceu.

timolol

No animal os estudos estabeleceram a toxicidade reprodutiva em doses do timolol significativamente excessivo recomendado para o uso na prática clínica. Os estudos epidemiológicos não revelaram malformações fetais congênitas, mas sabiam o risco do atraso desenvolvimento fetal quando as drogas ingeridas agrupam Uma beta-blockers. Além disso, a característica do grupo de sinais de beta-blockers (bradycardia, pressão de sangue reduzida, brevidade de respiração e hipoglicemia respiratória) observou-se em recém-nascidos quando a beta-blockers foi a mãe usada até a entrega.

Neste sentido, se a combinação de brimonidine + timolol destinado na gravidez até a entrega, necessita a supervisão médica do estado recém-nascido durante os primeiros dias da vida.

Uma combinação de timolol + brimonidine pode usar-se durante a gravidez só quando absolutamente necessário.

Durante o período de lactação

Os estudos pré-clínicos mostraram que brimonidine e timolol se excretam no leite de peito. A amamentação durante o tratamento deve descontinuar-se.

Timolol descobriu-se no leite de peito de mulheres depois de administração oral e aplicação como gotas para os olhos. É desconhecido se brimonidine excretou no leite de peito, embora os estudos tenham mostrado que se excreta no leite de peito de animais. Por causa do potencial do desenvolvimento em crianças de reações aversas severas associadas com o uso de uma combinação de brimonidine + timolol mulheres de peito ou a necessidade de parar a amamentação ou recusar a combinação aplicada, considerando a importância da droga à mãe.

Efeitos de lado

Os efeitos de lado mais comuns foram a vermelhidão da conjuntiva do olho (aproximadamente 15% de pacientes) e um sentido da ardência de mucosa de olho (aproximadamente 11% de pacientes). Na maioria dos casos, a gravidade destes sintomas foram brandos, o cancelamento da terapia necessitou só 3.4 e 0.5% de casos, respectivamente.

Em estudos clínicos, a combinação de brimonidine + timolol informou os seguintes efeitos de lado, considerando a frequência da ocorrência: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100, <1/10); raro (> 1/1000, <1/100); muito raro (<1/10000).

De um órgão de vista: muito muitas vezes - conjunctival hyperemia olhos, sensação ardente; muitas vezes - ardência severa ou dor penetrante, conjuntivite alérgica, corrosão corneana, keratitis superficial, pálpebras sarnentas, folliculosis conjuntiva, a visão nublada, blepharitis, epiphora, mucosal a secura do olho, descarrega dos olhos, dor, olho irritação de membrana mucosa, sensação de corpo estrangeira; infrequentemente - reduziu a acuidade visual, conjunctival edema, follicular conjuntivite, blepharitis alérgico, conjuntivite, a flutuação precipita no vítreo, asthenopia, fotofobia, papillary o hipertroféu dos músculos do olho, pálpebras doloridas, conjuntiva pálida, edema corneano, infiltrações corneanas, ruptura vítrea.

Desordens psiquiátricas: muitas vezes - depressão.

Do sistema nervoso: muitas vezes - sonolência, dor de cabeça; Infrequente - vertigem, síncope.

Do CCC: muitas vezes - pressão de sangue aumentada; infrequentemente - fracasso de coração congestivo, palpitações.

Com o sistema respiratório: raramente - rhinitis, seque a mucosa nasal.

Do sistema digestivo: muitas vezes - secura da mucosa oral; infrequentemente - dysgeusia.

Pele e tecido subcutâneo: muitas vezes - inchação das pálpebras, pálpebras ardentes, vermelhidão da pele de pálpebra; Infrequente - dermatite de contato alérgica.

Outras desordens: muitas vezes - asthenic condições.

Testes de laboratório: muitas vezes - atividade aumentada de enzimas de fígado.

Os seguintes efeitos de lado informaram-se além da aparência + timolol a combinação de brimonidine no mercado:

Do CCC: a frequência é desconhecida - fibrillation, bradycardia, tachycardia, pressão de sangue reduzida.

Os efeitos de lado que se observaram na aplicação de um dos ingredientes ativos, a possibilidade dos quais não excluiu a aplicação de uma combinação de brimonidine + timolol:

brimonidine

De um órgão de vista: iridocyclitis, grampos.

Desordens psiquiátricas: insônia.

Do sistema respiratório: doenças inflamatórias do tratado respiratório superior, brevidade de respiração.

Do sistema digestivo: dysgeusia, dispepsia.

Outro: reações alérgicas sistêmicas.

timolol

Da parte do órgão de visão: sensibilidade corneana reduzida, diplopia, ptosis, choroidal ruptura (depois de cirurgia de filtração), modificações refrativas (devido ao cancelamento de terapia miotic em alguns casos).

Desordens psiquiátricas: a insônia, pesadelos, reduziu o libido.

Do sistema nervoso: perda de memória, pioramento de sintomas de myasthenia gravis, paresthesia, ischaemia cerebral.

Da parte do órgão de audição: zumbido no ouvido.

Do CCC: conclua o bloco de coração transversal, detenção cardíaca.

Desordens vasculares: acidente cerebrovascular, claudication, a síndrome de Raynaud, extremidades frias.

O sistema respiratório: bronchospasm (predominantemente em pacientes com doença broncho-obstrutiva em história), brevidade de respiração, tosse, fracasso respiratório.

Do sistema digestivo: náusea, diarreia, dispepsia.

Pele e tecido subcutâneo: alopecia, borbulha de psoriasiform ou exacerbação de psoríase.

Da parte do sistema musculoskeletal, conetivo e tecido de osso: lupus sistêmico erythematosus.

Outro: edema periférico, a doença de Peyronie, dor no peito.

Experiência em pesquisa clínica

Como as pesquisas clínicas conduzidas com um jogo diferente de condições, a frequência da ocorrência de reações aversas observadas nestes estudos não pode comparar-se diretamente com a frequência de outras pesquisas clínicas e predizer a ocorrência de efeitos de lado na prática clínica.

A combinação de brimonidine + timolol

Em estudos clínicos, a combinação de brimonidine timolol + duração de 12 meses, as reações mais frequentes associaram-se com o uso da combinação e aproximadamente 5-15% identificados de pacientes que foram conjuntivite alérgica, conjunctival folliculosis, conjunctival hyperemia, olhos sarnentos, sensação ardente e sensações tinintes no olho.

As reações aversas que se observaram em aproximadamente 1-5% de pacientes: os asthenia, blepharitis, corrosão corneana, depressão, dilaceramento de retenção, secreção dos olhos, secam a membrana mucosa do olho, irritação de olho, dor, edema de pálpebra, erythema de pálpebra, prurido de pálpebras, sensação o corpo estrangeiro no olho, dor de cabeça, aumentou a pressão de sangue, a boca seca, a sonolência, punctate superficial keratitis, visão nublada.

Outras reações aversas que se informaram com os componentes individuais enumeram-se abaixo.

Brimonidine tartrate (0.1-0.2%)

A perversão de gosto, reações alérgicas, Blepharoconjunctivitis, visão nublada, bronquite, cataratas, palor da conjuntiva, conjunctival edema, conjuntiva de hemorragia, conjuntivite, tosse, vertigem, indigestão, brevidade de respiração, fadiga, síndrome de influenza, follicular conjuntivite, desordens gastrintestinais, hypercholesterolemia, hypotension, infecção (principalmente frios e infecção de tratado respiratória), cevada, insônia, keratitis, crosta nas pálpebras, as pálpebras de doença, dor de músculo, secura na cavidade nasal, reações alérgicas oculares, faringite, fotofobia, borbulha, rhinitis, sinusite, punctate superficial keratitis, dilaceramento, sintomas de tratado respiratórios superiores, defeito de campo visual, desinteresse vítreo, a flutuação de doenças vítrea precipita no vítreo, redução na acuidade visual.

Timolol (usam como gotas para os olhos)

Corpo no conjunto: dor torácica.

Do CCC: arrhythmia, bradycardia, detenção cardíaca, fracasso de coração, ischemia cerebral, doença vascular cerebral, febre intermitente claudication, mãos frias e pés, edema, bloco de coração, palpitação, edema pulmonar, a síndrome de Raynaud, síncope e exacerbação de angina de peito.

Do sistema digestivo: anorexia, diarreia, náusea.

Sistema imune: lupus sistêmico erythematosus.

Do sistema nervoso / psique: um aumento em sinais e sintomas de myasthenia gravis, insônia, pesadelos, paresthesia, modificações comportamentais e desordens mentais, inclusive confusão, alucinações, inquietude, desorientação, nervosidade e perda de memória.

Pele: alopecia, borbulha de psoriasiform ou exacerbação de psoríase.

Hipersensibilidade: sinais e sintomas de reações alérgicas sistêmicas, inclusive anaphylaxis, angioedema, urticária e borbulha localizada e generalizada.

Do sistema respiratório: o bronchospasm (predominantemente em pacientes com doenças preexistentes bronhospasticheskimi) (ver "Contra-indicações".), Brevidade de respiração, congestão nasal, fracasso respiratório, infecção de tratado respiratória superior.

De sistema endócrino: o disfarce dos sintomas da hipoglicemia em pacientes com a diabete mellitus (ver "Precauções de segurança".).

Dos sentidos: o diplopia, choroidal o dano do olho depois da cirurgia de filtração, cystoid macular edema, reduziu sensibilidade corneana, psevdopemfigoid, ptosis, modificações refrativas, que tocam nas orelhas.

Com o sistema genitourinary: perda de libido, impotência, a doença de Peyronie, retroperitoneal fibrose.

Pós-marketing de experiência

As seguintes reações identificaram-se na prática clínica durante o pós-marketing do uso de brimonidine tartrate e timolol na forma de soluções oftálmicas ou como uma combinação disso.

Como estes relatórios de reações vêm voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiantemente a sua frequência. As reações, selecionadas por causa da sua gravidade, frequência e relação causal possível ao uso de soluções oftálmicas brimonidine tartrate e timolol ou uma combinação destes fatores incluem o seguinte: século de erythema, estendendo-se às faces ou testa, hipersensibilidade, iritis, keratoconjunctivitis sicca, grampos, náusea, reações de pele (inclusive erythema, borbulha e vasodilatation), tachycardia.

Em crianças jovens informaram-se apnea, bradycardia, coma, hipotermia, hypotension, letargia, palor, depressão respiratória e sonolência.

timolol oral / beta-blockers oral

As seguintes reações aversas adicionais observaram-se na experiência clínica com timolol oral maleate ou outra beta-blockers oral e podem ser vida

Participação

Os estudos especiais de interações de droga + timolol a combinação de brimonidine não se conduziram. Contudo, deve considerar a oportunidade de realçar o efeito de drogas que abaixam o sistema nervoso central (álcool, barbituratos, derivados de ópio, medicamentos sedativos, anestéticos gerais), enquanto o uso de uma combinação de brimonidine + timolol.

Timolol pode exacerbar tachycardia compensatório e aumentar o risco da redução significante na pressão de sangue quando usado com anestéticos gerais. É necessário avisar o anestesista sobre a aplicação de uma combinação de brimonidine + timolol antes da cirurgia vindoira.

Com o uso simultâneo de timolol e epinefrina pode desenvolver mydriasis.

A beta-blockers pode aumentar o efeito hypoglycemic de drogas hypoglycemic. Também podem mascarar a hipoglicemia.

A resposta de Hypertensive ao cancelamento súbito de clonidine pode aumentar durante o tratamento com uma beta-blocker.

A amplificação hypotensive efeito (redução de tarifa p. ex. de coração) quando usado em conjunto com quinidine timolol possivelmente porque isto reduz a velocidade de timolol quinidine metabolismo por cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6.

O uso combinado da beta-blockers com drogas da anestesia geral pode mascarar o tachycardia compensatório e aumentar o risco da redução significante na pressão de sangue, portanto o anestesista deve notificar o uso da combinação do paciente + brimonidine timolol.

Cimetidine, hydralazine, o etanol pode aumentar a concentração de timolol no plasma de sangue.

Deve usar-se com a prudência em drogas que afetam o metabolismo e compreensão de fazer circular catecholamines como hlopromazin, methylphenidate, reserpine.

A entrada de acompanhador de nervos inibidores MAO é contra-indicada. Os pacientes trataram com nervos inibidores MAO, o tratamento com uma combinação de brimonidine + timolol pode impor-se 14 dias depois da descontinuação do nervo inibidor MAO.

Informado a potentiate os efeitos do uso combinado de gotas para os olhos que contêm timolol e tomado em BPC, guanethidine ou beta-blockers, anti-arrhythmic drogas, glycosides cardíaco ou parasympathomimetics que manifestou uma redução marcada da pressão de sangue e / ou bradycardic. Depois que a aplicação de brimonidine em casos muito raros (<1/10000) informou uma redução na pressão de sangue. Por isso, a prudência deve usar-se brimonidine + timolol combinação com drogas que têm ação hypotensive sistêmica.

Dose excessiva

brimonidine

Uma dose excessiva da aplicação local: perda de consciência, pressão de sangue reduzida, bradycardia, hipotermia, cyanosis e apnea.

Dose excessiva ingestão Acidental: a ingestão acidental de manifestações clínicas brimonidine inclui a depressão CNS, a confusão a curto prazo, a perda de consciência ou coma, pressão de sangue reduzida, bradycardia, hipotermia e apnea, que resultou na necessidade da hospitalização de emergência no departamento de emergência, em alguns casos, tracheal intubation executou-se. A recuperação cheia informada de funções em todos os casos pretensos no período das 6h00 para as 24h00 em caso da Dose excessiva causada pelo grupo de drogas alpha2-agonists, informou-se o seguinte symptoms:. Redução em pressão de sangue, fadiga, vômito, sonolência, sedação, bradycardia, arrhythmias, miosis, apnea, hipotermia, depressão respiratória, convulsões.

timolol

Sintomas de dose excessiva timolol comum: bradycardia, pressão de sangue reduzida, bronchospasm, dor de cabeça, vertigem, detenção cardíaca. Em estudos clínicos mostraram que timolol não aparece na hemodiálise completamente.

Tratamento: Se a dose excessiva se diagnostica, terapia sintomática.

Vias de administração

Localmente.

Precauções

É inaceitável tocar a ponta de garrafa para qualquer superfície para evitar a infecção de olho e os conteúdos da garrafa.

Como com todas as drogas oftálmicas usadas atualmente, a combinação de brimonidine + timolol pode absorver-se sistemicamente.

Quando a combinação de tratamento de reações alérgicas de brimonidine + timolol deve descontinuar-se.

Em pacientes com a função renal severamente prejudicada, a hemodiálise, timolol tratamento acompanha-se por uma redução marcada da pressão de sangue.

No contexto do grupo de droga de beta-blockers em pacientes com manifestações atopic e reações anafilácticas severas a alergênios diferentes na história pode reduzir-se ou a falta da eficácia da administração de epinefrina às doses comumente usadas.

A beta-blockers também pode mascarar os sintomas de hyperthyroidism e piorar angina de Prinzmetal, doenças vasculares tal como periférico e central, bem como hypotension.

Os sinais que apontam para hipoglicemia aguda, em particular tachycardia, palpitações e sudação podem mascarar-se durante a terapia com a beta-blockers.

Se necessário, a descontinuação da terapia uma combinação de brimonidine + timolol, bem como no tratamento da beta-blockers de doença cardiovascular de efeitos sistêmicos, terapia cancelada gradualmente, para evitar o desenvolvimento de arrhythmias cardíaco, infarto do miocárdio e / ou morte súbita, o risco da qual aumenta com as drogas de cancelamento abruptas deste grupo.

A probabilidade de reações respiratórias ou cardíacas severas

A combinação de brimonidine timolol + contém timolol, que, apesar da aplicação atual, pode absorver-se na circulação sistêmica. Por isso, as reações aversas registradas na administração sistêmica de beta-blockers podem ocorrer com a aplicação atual. As reações respiratórias e cardíacas por exemplo severas, inclusive casos da morte devido a bronchospasm em pacientes com a asma, e raramente - os casos das mortes associadas com o fracasso de coração informaram-se depois do uso sistêmico ou oftálmico de timolol. Além disso, a beta-blockers oftálmica pode prejudicar tachycardia compensatório e aumentar o risco de hypotension.

Fracasso de coração

A estimulação compreensiva pode ser essencial para apoiar a circulação em pacientes com myocardial reduzido contractility, e a sua inibição pelo bloqueio de beta-adrenoceptor pode levar à doença mais grave.

Em pacientes sem uma história do fracasso de coração, myocardial a beta-blocker prolongada de depressão em certo período de tempo pode levar em alguns casos ao fracasso de coração. Nos primeiros sinais ou os sintomas do fracasso de coração, a combinação de timolol + brimonidine deve descontinuar-se (ver. "Contra-indicações").

COPD

Em pacientes com COPD (como bronquite crônica, enfisema) da gravidade branda ou moderada, bronhospasticheskimi doença ou com uma história da doença bronchospastic (outro do que a asma bronquial ou uma história da asma bronquial, na qual a combinação de brimonidine + timolol é contra-indicada (sm. "As contra-indicações") não deve ser beta-blockers usada, inclusive uma combinação de brimonidine + timolol.

O potentiation de fraqueza de músculo

Informou-se que o bloqueio de beta-adrenergic potentiates fraqueza de músculo, que coincide com certos sintomas myasthenic (eg diplopia, ptosis e fraqueza generalizada). Informou-se que timolol raramente aumentam a fraqueza de músculo em alguns pacientes com myasthenia gravis ou os sintomas myasthenic.

Antes que a combinação de instilação brimonidine + timolol lentes de contato deve retirar-se, podem pôr-se novamente depois de 15 minutos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. A combinação de brimonidine + timolol tem pouco efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. A combinação de tratamento de brimonidine + timolol perturbações visuais passageiras possíveis (obscurecidas), o desenvolvimento de episódios de fraqueza e sonolência, que pode afetar-se adversamente se o trabalho se relacionar às atividades potencialmente arriscadas pacientes. No caso deste sintoma deve abster-se de executar atividades arriscadas.