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Instrução de uso: brometo de Aclidinium + Formoterol (Aclidinii bromidum + Formoterolum)

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Grupo de Pharmacotherapeutic:

Beta-adrenergic agonist em combinação

M de Cholinolytics em combinações

A classificação (ICD-10) nosological

J44 Outra doença pulmonar obstrutiva crônica

Bronquite alérgica, asma de Bronquite, bronquite Asmática, bronquite de chiado, a Bronquite é uma, doença de brônquios obstrutiva, a Brevidade de saliva em doenças respiratórias agudas e crônicas, Tosse em doenças inflamatórias do pulmão e brônquio, obstrução de corrente de ar Reversível, doença de linha aérea obstrutiva Reversível, doença de bronquite Obstrutiva, doença de pulmão Obstrutiva, bronquite Obstrutiva, bronquite Espasmódica, doença de pulmão Crônica, doenças de pulmão não-específicas Crônicas, doença pulmonar obstrutiva Crônica, bronquite obstrutiva Crônica, doença de linha aérea obstrutiva Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, patologia de pulmão Restritiva

J44.9 doença pulmonar obstrutiva Crônica, não especificada

Doenças pulmonares obstrutivas, obstrução Bronquial, obstrução bronquial, Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica, obstrução de corrente de ar reversível, obstrução de linha aérea Reversível, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infecção pulmonar Crônica, infecção Crônica do tratado respiratório mais baixo, doença pulmonar obstrutiva Crônica, pneumonia obstrutiva Crônica, doença de pulmão Crônica, doença pulmonar obstrutiva Crônica, doença bronchopulmonary Crônica, doenças broncho-pulmonares Crônicas, obstrução de Linha aérea

Descrição

A combinação de antagonista de receptor muscarinic agonist + β2-adrenergic receptores.

Propriedades farmacológicas

bronchodilatory, m anticholinergic, beta 2-agonists

Efeito de Pharmachologic

A combinação aklidiniya brometo + formoterol contém dois bronchodilator: o brometo de aklidiniya - muscarinic antagonista é um receptor de longa duração (também chamou anticholinergics) e formoterol - agonist de receptores β2-adrenergic do de longa duração. A combinação destas substâncias com mecanismos diferentes da ação, forneça um efeito adicional comparando com os componentes individuais. Devido a diferenças de densidade os muscarinic e β2-adrenoceptors nas linhas aéreas centrais e periféricas de antagonistas de receptor muscarinic são mais eficazes na descontração da linha aérea central agonists e receptores β2-adrenergic - linhas aéreas periféricas, assim o uso da terapia de combinação pode realçar o efeito benéfico na função de pulmão.

O brometo de Aklidiniya é competitivo, muscarinic antagonista de receptor é seletivo com o tempo de ligação mais longo o receptor de M3 do que ao receptor M2. Os receptores de M3 medeiam a redução da linha aérea músculo liso. O brometo aklidiniya inalado atua localmente nos pulmões como um antagonista de receptores M3 da linha aérea músculo liso e causa bronchodilation. A aplicação aklidiniya brometo em pacientes com COPD também causa uma redução na gravidade de sintomas, a melhora de condições de saúde associadas com a doença, reduzindo a frequência da exacerbação e melhore a tolerância de exercício. Desde então aklidiniya brometo degrada-se rapidamente no plasma, o montante de efeitos de lado anticholinergic sistêmicos é baixo.

Formoterol é um β2-adrenoceptor seletivo potente agonist. Bronchodilation realiza-se devido ao relaxamento da linha aérea músculo liso devido a níveis de CAMPO aumentados depois da ativação da adenilato ciclase. Além da função de pulmão que se melhora, o formoterol reduz a gravidade de sintomas e melhora a qualidade de vida em pacientes com COPD.

Pharmacodynamics

Os estudos clínicos mostraram que a combinação aklidiniya brometo + formoterol fornece uma melhora clinicamente significante na função de pulmão (como medido por FEV 1 de (OFV1) durante mais de 12 horas depois da aplicação.

A combinação aklidiniya brometo + formoterol tem um ataque rápido da ação - dentro de 5 primeiros minutos depois da inalação em comparação com o placebo. As combinações válidas aklidiniya brometo + formoterol compararam-se com o efeito de agonist rápido-adrenoceptor β2-formoterol em uma dose de 12 microgramas. O máximo bronchodilation (FEV1 máximo) comparando com a base realizou-se no primeiro dia (304 ml) e manteve-se durante o período de tratamento durando mais de 6 meses (326 mL).

Eletrofisiologia de coração

Não houve efeito clinicamente significante da combinação aklidiniya brometo + formoterol em parâmetros ECG, inclusive o intervalo QT comparado com brometo aklidiniya, formoterol, e placebo bem como a tarifa de coração durante a monitorização de Holter diurna.

Eficácia clínica

As pesquisas clínicas da fase III de programa que implicam quase 4,000 pacientes com um diagnóstico clínico de COPD, dois estudo de 6 meses, aleatório incluído moderado ou severo com um placebo e ativo controlado (ACLIFORM-COPD e Aumento), fase de extensão de 6 meses dos estudos de Aumento, bem como adicionais 12-mesyachnoe tornaram aleatório o ensaio controlado.

Em estudos de longo prazo da combinação de segurança aklidiniya brometo + o formoterol mostrou a eficácia persistente sem sinais de tachyphylaxis durante a duração do uso de mais de 1 ano.

O efeito sobre função de pulmão

A combinação aklidiniya brometo + formoterol (11.8 + 340 ug / dose 2 vezes por dia) fornece uma melhora clinicamente significante na função de pulmão (hóspede de FEV1, capacidade de pulmão vital forçada e capacidade inspiratory) comparado com o placebo. O efeito bronchodilator clinicamente significante realizou-se dentro de 5 minutos depois da primeira dose e manteve-se em todas as partes do intervalo de dosagem.

Na combinação de estudo de ACLIFORM-COPD aklidiniya brometo + o formoterol fornece a hora melhorada OFV1 1 depois da aplicação comparando com placebo e brometo aklidiniya 299 e 125 mL, respectivamente (p <0.0001 para ambas as comparações) e melhoria de FEV1 residual em comparação com o placebo e formoterol 85 e 143 mL, respectivamente (p <0.0001 em ambas as comparações). O AUMENTO de estudo melhorou FEV1 depois de 1 h depois que a administração se comparou com o placebo e o brometo aklidiniya foi 284 e 108 ml, respectivamente (p <0.0001 em ambas as comparações) e melhorou FEV1 residual comparado com o placebo e formoterol - 130 (p <0, 0001) e 45 ml (p = 0.01) respectivamente.

O alívio de sintomas e melhora na condição de saúde causa-se pela doença

Brevidade de respiração e outros sintomas. A combinação aklidiniya brometo + formoterol fornece uma melhora clinicamente significante na dispneia (avaliado pelo índice apnea passageiro (TDI) com o aumento de índice TDI depois de 6 meses da terapia comparando com o placebo em 1.29 unidades estudo de ACLIFORM-COPD (p <0.0001) e 1.44 unidades - no estudo de AUMENTO (p <0.0001).

A análise combinada destes dois estudos mostrou que a combinação aklidiniya brometo + formoterol se associa com uma melhora por meio de estatística significante bólshim TDI índice comparado com o brometo aklidiniya (0.4 unidades; p = 0.016) ou formoterol (0.5 unidades; p = 0.009).

A combinação aklidiniya brometo + formoterol os sintomas diurnos melhorados do COPD, inclusive a brevidade da respiração, por sintomas de caixa torácica, tosse e saliva (utilização avaliada de um índice comum eletrônico-RS), e a gravidade total de sintomas noturnos, cedo de sintomas de manhã e sinais que limitam Atividade cedo das horas de manhã, em comparação com o placebo, aklidiniya brometo e formoterol, mas esta melhora não sempre foi por meio de estatística significante. A combinação aklidiniya brometo + formoterol não mostrou uma redução por meio de estatística significante no número avaro de awakenings noturno devido a COPD, comparado com o placebo ou formoterol.

Qualidade de vida, devido ao estado de saúde

A combinação de AUMENTO de estudo aklidiniya brometo + formoterol forneceu uma melhora por meio de estatística significante no estado de saúde que resulta de doença (avaliado pelo questionário o Hospital Respiratório de São Jorge (SGRQ), com melhoras no índice total SGRQ por-4.35 unidades em comparação com o placebo (p <0, 0001). no estudo de ACLIFORM-COPD, houve só uma pequena redução em total o índice de SGRQ contra o resultado de placebo resposta inesperadamente pronunciada ao tratamento de placebo (p = 0.598) e por cento de pacientes que realizaram uma melhora clinicamente significante da base, foi 55.3% na combinação de grupo aklidiniya brometo + formoterol e 53.2% no grupo de placebo (p = 0.669).

Uma análise juntada de dados destes dois estudos mostrou uma maior melhora no índice total SGRQ com a combinação aklidiniya brometo + formoterol comparado com formoterol (-1.7 unidades; p = 0.018) ou brometo aklidiniya (-0.79 unidades; p = 0.273).

Reduzir a frequência de exacerbação COPD

Como a parte de uma análise combinada da eficácia de dois estudos que duram 6 meses demonstrou-se uma por meio de estatística redução significativa de 29% a frequência da exacerbação moderada ou severa (requerimento de antibioticoterapia ou corticosteróides ou resultar em hospitalizações) durante a terapia com a combinação aklidiniya brometo + formoterol comparado com o placebo (incidência no paciente por ano - 0.29 contra 0.42, respectivamente; p = 0.036) e aumento no tempo à primeira exacerbação moderam-se ou severo comparando com o placebo (proporção de risco 0.7; p = 0.027).

Aplicação de tratamento de urgência

A combinação aklidiniya brometo + formoterol reduziu a necessidade de um meio da terapia de emergência durante mais de 6 meses comparados com o placebo (0.9 inalações / dia (p <0.0001) aklidiniya brometo (0.4 ingalitsii / dia (p <0,001) e formoterol (0.2 inalação / dia (p = 0.062).

Pharmacokinetics

Os parâmetros de Pharmacokinetic aklidiniya brometo e inalação formoterol usada na combinação não foram significativamente diferentes dos observados usando os componentes individuais.

Absorção. Depois de uma combinação de inalação única aklidiniya brometo + formoterol aklidiniya brometo e formoterol rapidamente absorto no plasma de sangue de conseguir Cmax durante 5 minutos em voluntários sãos, e durante 24 minutos em pacientes com COPD. O brometo de Css aklidiniya máximo e formoterol em pacientes COPD que recebem combinação aklidiniya brometo + formoterol 2 vezes por dia durante 5 dias realizaram-se dentro de 5 minutos depois da inalação e foram 128 e 17 pg / ml, respectivamente.

Distribuição. O número total da queda nos pulmões depois da inalação aklidiniya brometo foi aproximadamente 30% da dose medida. o aklidiniya que ata à proteína plásmica em vitro mais provavelmente corresponde metabolite proteína obrigatória devido à hidrólise rápida aklidiniya brometo no plasma. A atadura à proteína plásmica foi 87% do ácido carboxylic e 15% ao derivado de álcool. A proteína principal no plasma de sangue que ata o brometo aklidiniya é albumina.

o formoterol que ata à proteína plásmica é 61-64% (34% - principalmente à albumina). Não houve saturação de sítios de ligação na variedade de concentração realiza-se com a combinação aklidiniya brometo + formoterol em doses terapêuticas.

Biotransformação. Brometo de Aklidiniya rapidamente e extensivamente hydrolyzed a um derivado farmacologicamente inativo de um álcool e um ácido carboxylic. Ocorre a hidrólise química (non-enzymatic) e a fermentação pela ação de esterases. esterase principal implicado na hidrólise de uma pessoa é butyrylcholinesterase. A concentração do ácido metabolite no plasma de sangue depois da inalação é aproximadamente 100 vezes mais alta do que a concentração de álcool do composto ativo metabolite e inalterado.

O bioavailability absoluto baixo aklidiniya administração de inalação de brometo (<5%) devido ao seu sistema intensivo, e como um primeiro passo por hidrólise quando nos pulmões, e por ingestão. A biotransformação que implica cytochrome CYP450 isozymes desempenha um papel menor no despejo metabólico total aklidiniya brometo. Os estudos em vitro mostraram que uma dose terapêutica aklidiny ou o seu metabolites não inibem ou induzem qualquer CYP450 isozymes sem inibir esterase (carboxyl esterase, acetylcholinesterase e butyrylcholinesterase). Também se considera em vitro que o brometo aklidiniya ou o seu metabolites são substrates ou os nervos inibidores do P-gp.

Formoterol consegue-se principalmente pelo metabolismo. A via principal é o glucuronidation direto com O-demethylation seguido da conjugação ao glucuronide. O O-demethylation de formoterol implicou isoenzymes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6. No momento de concentrações terapeuticamente relevantes de formoterol não inibe CYP450 isoenzymes.

Retirada. Depois da combinação de inalação aklidiniya brometo + formoterol dose 340 + 11.8 ug terminam T1 / 2 brometo aklidiniya e formoterol são aproximadamente 5 e 8 horas, respectivamente.

Depois o em / em 400 mgs radiolabeled aklidiniya voluntários sãos aproximadamente 1% da dose administrada excreta-se inalterado na urina. Até 65% da dose excretada como metabolites na urina e até 33% - na forma de metabolites nas fezes. Depois da inalação, 200 e 400 ug aklidiniya brometo os voluntários sãos e os pacientes com COPD aklidiniya excreção inalterada na urina foram muito baixos (aproximadamente 0.1% dose injetada), indicando que o despejo renal desempenha um papel menor no despejo total do brometo plásmico aklidiniya sangue.

A maior parte da dose injetada de formoterol metaboliza-se no fígado, seguido da excreção renal. Depois que a inalação de 6-9% entregues a dose de formoterol excretou-se na urina na forma inalterada ou como conjuga de formoterol.

Grupos pacientes especiais

Idade idosa. A pesquisa pharmacokinetics da combinação aklidiniya brometo + formoterol em pacientes idosos não se conduziu. Como os pacientes idosos não precisam que ajuste de dose os aklidiniya brometo e monoterapia formoterol, com a combinação aklidiniya brometo + formoterol ajustem a dose como necessitado.

Função prejudicada dos rins e fígado. A informação sobre as características da aplicação de uma combinação aklidiniya brometo + formoterol em pacientes com o prejudicado renal ou hepatic funciona não. Como em pacientes com a função de hepatic prejudicada ou nochek não necessita o ajuste de dosagem aklidiniya brometo e monoterapia formoterol, com a combinação aklidiniya / formoterol dose ajustada como necessitado.

Gravidez e amamentação

Os dados sobre o uso de uma combinação aklidiniya brometo + formoterol em mulheres grávidas falham.

Em estudos dos animais, o fetotoxicity só observou-se em doses significativamente mais alto do que a dose máxima em seres humanos aklidiniya brometo e efeitos adversos na toxicidade reprodutiva só estuda no momento da exposição sistêmica muito alta de formoterol.

Durante a gravidez, uma combinação aklidiniya brometo + formoterol deve usar-se só em casos onde o benefício esperado excede em peso o risco potencial.

Não se conhece se o brometo aklidiniya alocou (e / ou o seu metabolites) ou formoterol no leite de peito. Desde que os estudos pré-clínicos mostraram que as poucas quantidades do brometo aklidiniya (e / ou o seu metabolites) e formoterol penetram no leite durante a combinação de amamentação aklidiniya brometo + o formoterol deve usar-se só em casos onde o benefício esperado à mulher excede em peso o risco potencial à criança.

Fertilidade. Os estudos pré-clínicos mostraram uma redução leve na fertilidade só quando usado em doses que longe excedem a dose máxima aklidiniya brometo e formoterol em seres humanos. Considera-se improvável que o uso de uma combinação aklidiniya brometo + formoterol na dose recomendada afetará a fertilidade em seres humanos.

Efeitos de lado

A seguinte informação sobre segurança é baseada na experiência da aplicação de uma combinação aklidiniya o brometo + formoterol (na dose terapêutica recomendada de até 12 meses) e os seus componentes individuais.

Resumo de perfil de segurança

As reações aversas associadas com o uso de uma combinação aklidiniya brometo + formoterol são semelhantes aos observados na aplicação dos seus componentes individuais. Desde que esta combinação compreende o brometo aklidiniya e formoterol, no contexto da aplicação pode esperar-se reações aversas descritas para estes componentes.

As reações aversas o mais frequentemente informadas com a combinação aklidiniya brometo + formoterol foram o nasopharyngitis (7.9%) e a dor de cabeça (6.8%).

A frequência de reações aversas é baseada em uma avaliação dos fatores totais da ocorrência de reações observadas com a combinação aklidiniya o brometo + formoterol em uma dose de 340 + 11.8 mgs da análise combinada de pesquisas clínicas da fase III controladas pelo placebo aleatórias que duram pelo menos 6 meses.

A frequência de reações aversas representa-se pela seguinte notação: muito comum (≥1 / 10); comumente (≥1 / 100, <1/10); raro (≥1 / 1000, <1/100); raro (≥1 / 10,000, <1/1000); muito raro (<1/10000) e a frequência não se conhece (não pode prever-se dos dados disponíveis).

Doenças contagiosas e parasíticas: muitas vezes - nasopharyngitis, infecção de aparelho urinário, sinusite, abcesso de dente.

Sistema imune: raramente - hipersensibilidade; a frequência é desconhecida - otek4 angioedema, reação anafiláctica.

Da parte de metabolismo e nutrição: raramente - hypokalemia, hiperglicemia.

Desordens mentais: muitas vezes - insônia, inquietude; raramente - excitação.

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça, vertigem, tremores; raramente - uma violação de gosto.

Da parte do órgão de visão: raramente - visão nublada.

Do coração: raramente - tachycardia, prolongamento do intervalo QTc em EKG3, palpitações; a frequência é desconhecida - angina.

O sistema respiratório, órgãos, desordens torácicas e mediastinal: muitas vezes - tosse; infrequentemente - dysphonia, irritação de garganta; raramente - bronchospasm, inclusive paradoxal.

Da parte do sistema digestivo: muitas vezes - diarreia, náusea, boca seca; raramente - stomatitis.

Pele e desordens de tecido subcutâneas: raro - pele apressada, sarnenta.

Da parte do sistema musculoskeletal e desordens de tecido conetivas: muitas vezes - mialgia, grampos de músculo.

Da parte do aparelho urinário e de rim: raramente - retenção urinária.

Desordens gerais e administração em lugar: muitas vezes - edema periférico.

Dados de laboratório e instrumentais: muitas vezes - aumento da atividade de CK no sangue; Infrequente - pressão de sangue aumentada.

Participação

Drogas do tratamento de COPD

O uso combinado de uma combinação aklidiniya brometo + formoterol com outros agentes anticholinergic, e / ou β2-adrenergic agonists receptor de longa duração não se estudou e não se recomenda.

Embora os estudos formais da combinação de interações de droga aklidiniya brometo + formoterol em vivo se tenham conduzido, usou-se concomitantly com outras drogas do tratamento de COPD, inclusive β2-adrenergic agonists, receptores atuam de maneira curta, methylxanthines, e corticosteróides orais e inalados sem sinais clínicos de interações de droga.

Interações metabólicas

Em em estudos de vitro estabeleceram que a interação não se espera em uma dose terapêutica aklidiniya ou P-gp substrates metabolites e drogas metabolizadas por esterases e CYP450 isozymes. No momento de concentrações terapeuticamente relevantes de formoterol não inibe CYP450 isoenzymes.

Drogas aquela causa hypokalemia

O uso de acompanhador de derivados methylxanthine, esteróides ou diuréticos pode potentiate kaliynesberegayuschih o efeito hypokalemic possível de agonists de receptores β2-adrenergic, portanto o cuidado deve tomar-se na sua aplicação conjunta (ver. "Precauções").

Receptor de Blockers β2-adrenergic

Blockers de receptores β-adrenergic pode atenuar ou inverter o efeito de β2-agonists adrenergic receptores. Se necessário, use β-adrenergic blockers receptores (inclusive na forma de gotas para os olhos) é a nomeação preferível blockers cardioselective β-adrenergic receptores, embora devam usar-se com a prudência.

Outra interação pharmacodynamic

Deve usar-se com a prudência na combinação aklidiniya brometo + formoterol em pacientes que recebem drogas que prolongam o intervalo QTc, como nervos inibidores de MAO, tricyclic antidepressivos, anti-histamínicos ou macrolides porque podem potentiate o efeito de formoterol no CCC. Da tarde, prolongando o intervalo QTc, aumente o risco de ventricular arrhythmias.

Dose excessiva

A experiência da combinação de tratamento aklidiniya brometo + formoterol dose excessiva limita-se.

Sintomas: as Grandes doses da combinação podem levar a sintomas aumentados e um anticholinergic e / ou ação β2-adrenergic, o mais comum dos quais são visão nublada, boca seca, náusea, espasmos de músculo, tremor, dor de cabeça, sensação de palpitações e hipertensão.

Tratamento: em caso da Dose excessiva, descontinue o uso da combinação aklidiniya brometo + formoterol. Mostra a terapia apoiada e sintomática.

Vias de administração

Inalação.

Precauções

Asma bronquial

A combinação aklidiniya brometo + formoterol não deve usar-se na asma, as pesquisas clínicas da combinação não se conduziram com a asma bronquial.

bronchospasm paradoxal

Em pesquisas clínicas, nenhum caso de bronchospasm paradoxal durante o tratamento com combinações de brometo aklidiniya + formoterol na dose recomendada. Contudo, bronchospasm paradoxal observou-se durante outra terapia de inalação. Em caso da sua ocorrência deve descontinuar-se e considerar a terapia alternativa.

A combinação aklidiniya brometo + formoterol não se destina para o alívio de episódios agudos de bronchospasm.

Impacto em CCC

A combinação aklidiniya brometo + formoterol deve usar-se com a prudência em pacientes com o infarto do miocárdio na precedência de 6 meses, angina movediça, novo ataque arrhythmia dentro de 3 meses anteriores, com um intervalo de QTc (calculado pelo método de Bazetta)> 470 milissegundos ou hospitalizou para a precedência de 12 meses do fracasso de coração, III e IV classificação de classe funcional NYHA, porque estes pacientes se registraram em um estudo clínico.

Para alguns pacientes agonists de receptores β2-adrenergic pode causar tarifa de coração aumentada e pressão de sangue, modificações de ECG na forma de um achatamento da onda T, a depressão de segmento de S. e prolongamento do intervalo QTc. Em caso destes efeitos pode necessitar a primeira terminação da terapia. O Β2-adrenergic agonists da ação longa deve usar-se com a prudência em pacientes com o prolongamento do intervalo QTc no presente ou em história ou drogas de recepção que afetam a duração do intervalo QTc (ver. Participação.

efeitos sistêmicos

A combinação aklidiniya brometo + formoterol deve usar-se com a prudência em pacientes com desordens severas do sistema cardiovascular, desordens convulsivas, thyrotoxicosis e pheochromocytoma.

Usando grandes doses de β2-adrenergic o agonists pode desenvolver efeitos metabólicos da hiperglicemia e hypokalemia. Em pesquisas clínicas da fase III o aumento significante na frequência da concentração de glicose de sangue contra a aplicação aklidiniya brometo de combinação + formoterol foi baixo (0.1%) e semelhante no grupo de placebo. Hypokalemia é normalmente passageiro e não necessitou o tratamento adicional. Em pacientes com COPD severo, o hypokalaemia pode ser potentiated por hipoxia e tratamento de acompanhador (ver. Participação. Hypokalemia pode aumentar o risco de arrhythmia.

Devido à combinação da atividade anticholinergic aklidiniya brometo + o formoterol deve usar-se com a prudência em hyperplasia proestático benigno sintomático, retenção urinária ou glaucoma de fechamento de ângulo (apesar de que o contato direto com os olhos é muito improvável). A boca seca, as notas do contexto da terapia anticholinergic, mantendo por muito tempo podem levar à cárie dental.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas. O uso de uma combinação aklidiniya brometo + formoterol nenhum efeito ou uma influência menor na capacidade de dirigir transportes e máquinas de uso. O desenvolvimento de visão nublada ou vertigem pode influir na capacidade de dirigir transportes ou fazer funcionar o maquinismo.

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