Instrução de uso: Acellbia

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Forma de dosagem: Concentre-se para a solução da infusão

Substância ativa: Rituximabum

ATX

L01XC02 Rituximab

Grupo farmacológico:

Agente de antitumor - anticorpos monoclônicos [agentes de Antitumor - anticorpos monoclônicos]

A classificação (ICD-10) nosological

C82 Follicular o linfoma de non-Hodgkin [noduloso]: o rodovalho - Ferve lentamente a doença; linfoma maligno; Linfoma de Hepatic; o linfoma de non-Hodgkin periódico; o linfoma de non-Hodgkin's de B-célula de Follicular; linfoma de Follicular; Linfoma do fígado

C83 o linfoma de non-Hodgkin Difuso: Difunda o linfoma de non-Hodgkin B-large-cell; linfoma maligno; linfoma maligno, especialmente do tipo de histiocytic; linfoma de Lymphoblastic non-Hodgkin's; non-Hodgkin's de linfoma difuso; Linfoma de Hepatic; Repetição de linfoma; o linfoma de non-Hodgkin periódico; Linfoma do fígado

Linfoma de B-célula de C85.1, não especificado: o linfoma de non-Hodgkin's de B-célula Quimicamente resistente; o linfoma de non-Hodgkin's de B-célula; linfoma de B-célula de Follicular; Difunda o Linfoma de B-Large-Cell Non-Hodgkin

Linfoma C85.9 Non-Hodgkin de tipo não especificado: o linfoma de Non-Hodgkin; os Linfomas de Non-Hodgkin; o Linfoma Maligno de Non-Hodgkin

Leucemia C91 Lymphoid [leucemia linfática]: leucemia linfática; doenças de Lymphoproliferative; Neuroleukemia; leucemia lymphoblastic aguda refratária; leucemia lymphoblastic refratária; Transformação de preleucemias; leucemia lymphocytic crônica; desordens de Lymphoproliferative

Composição

Concentre para a solução da infusão 1 ml

substância ativa: Rituximab 10 mgs

Substâncias auxiliares: citrato de sódio dihydrate - 7.35 mgs; Polysorbate 80 - 0.7 mgs; cloreto de sódio - 9 mgs; Ácido hidroclórico - até pH 6.5; Água de injeção - até 1 ml

Descrição de forma de dosagem

Transparente, de sem cor a líquido amarelo-claro.

Efeito de Pharmachologic

Modo de ação - Antitumor.

Pharmacodynamics

O componente ativo da droga Acellbia® é rituximab, um rato quimérico / anticorpo monoclônico humano que especificamente ata ao antígeno transmembrane CD20. Este antígeno é localizado em pre-B lymphocytes e B maduro lymphocytes, mas ausenta-se no tronco hemopoietic células, pro-B células, células plásmicas normais, células de outros tecidos e é expresso em mais de 95% de casos com linfomas de non-Hodgkin's de B-célula. O CD20 expresso na célula depois de atar ao anticorpo não é incorporado e deixa de fluir da membrana de célula ao espaço extracelular. CD20 não circula no plasma como um antígeno livre e por isso não compete por atar ao anticorpo.

Rituximab ata ao antígeno CD20 em B lymphocytes e inicia reações imunológicas que medeiam lysis de células B. Os mecanismos possíveis da célula lysis incluem cytotoxicity dependente do complemento, cytotoxicity celular dependente do anticorpo e a indução de apoptosis.

Rituximab aumenta a sensibilidade de linhas de linfoma de B-célula humanas ao efeito cytotoxic de certas drogas chemotherapeutic em vitro.

O número de células B no sangue periférico depois da primeira administração da droga é em baixo do normal e começa a recuperar-se em pacientes com malignidades hematologic depois que 6 meses, conseguindo valores normais 12 meses depois da realização da terapia, contudo, a duração do período de recuperação do número de células B pode ser mais longa.

Os anticorpos antiquiméricos foram descobertos em 1.1% dos pacientes examinados com o linfoma de non-Hodgkin.

Os anticorpos de antirato nos pacientes examinados não foram descobertos.

Pharmacokinetics

O linfoma de Non-Hodgkin

Segundo a população pharmacokinetic análise, em pacientes com o linfoma de non-Hodgkin com administração única ou múltipla de rituximab na monoterapia ou na combinação com a quimioterapia de COSTELETA (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone), despejo não-específico (Cl1), despejo específico (Cl2) B-células ou carga de tumor) e Vd no plasma (Vd1) são 0.14 l / dia, 0.59 l / dia e 2.7 l, respectivamente.

O número médio do terminal T1 / 2 é 22 dias. O nível de base de células CD19-positivas e o tamanho do tumor concentram-se em Cl2 rituximab administrado IV em uma dose de 375 mgs / m2 uma vez por semana durante 4 semanas.

A conta de Cl2 é mais alta em pacientes com uma conta de célula CD19-segura mais alta ou tamanho de célula de tumor maior. A variabilidade individual de Cl2 persiste depois da correção do tamanho do tumor e o nível de células CD19-positivas. As modificações relativamente pequenas no índice Vd1 dependem da área de superfície de corpo (1.53-2.32 m2) e CORTAM a quimioterapia e são 27.1% e 19%, respectivamente.

A idade, o sexo, a corrida, a condição geral no QUEM escalam não afetam o pharmacokinetics de rituximab. Assim, a correção da dose de rituximab dependendo dos acima mencionados fatores não afeta significativamente a variabilidade pharmacokinetic.

Os aumentos de Cmax médios depois de cada infusão: depois que a primeira infusão é 243 μg / ml, depois da quarta infusão - 486 μg / ml, depois do oitavo - 550 μg / ml. Cmin e Cmax da preparação são inversamente correlacionados com o número inicial de células B CD19-positivas e a carga de tumor.

Com um tratamento eficaz, Css mediano da droga é mais alto. Css mediano da droga é mais alto em pacientes com subtipos histological do tumor B, C e D (a classificação de IWF) do que com o subtipo A. Os traços de rituximab podem ser descobertos no corpo durante 3-6 meses depois da infusão última.

O perfil pharmacokinetic de rituximab (6 infusões de 375 mgs / m2) na combinação com 6 ciclos da quimioterapia de COSTELETA foi quase o mesmo como com a monoterapia.

Leucemia lymphocytic crônica

Cmax médio depois da 5a infusão de rituximab em uma dose de 500 mgs / m2 é 408 μg / ml.

Pharmacokinetics em grupos pacientes selecionados

Soalho. Vd e o despejo de rituximab, corrigido para a área de superfície de corpo em homens, são ligeiramente mais altos do que em mulheres, o ajuste de dose de rituximab não é necessitado.

Pacientes com insuficiência renal e hepatic. Os dados de Pharmacokinetic em pacientes com a insuficiência renal e hepatic ausentam-se.

Indicações da preparação Acellbia

O linfoma de Non-Hodgkin:

- recair ou B-célula quimicamente resistente, CD20-positiva, de qualidade inferior ou follicular;

- linfoma de follicular de III-IV etapa em combinação com quimioterapia em pacientes anteriormente não tratados;

- linfoma de follicular como terapia de manutenção depois de responder a terapia de indução;

- Grande B-célula difusa CD20-positiva, em combinação com quimioterapia segundo a COSTELETA;

Leucemia lymphocytic crônica:

- na combinação com a quimioterapia em pacientes que não receberam anteriormente a terapia padrão;

- recair ou chemo-resistente, em combinação com quimioterapia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a rituximab, qualquer componente da droga Acellbia® ou proteína de rato;

Doenças contagiosas agudas, imunodeficiência primário ou secundário severo;

gravidez;

O período de amamentação;

Crianças menos de 18 anos de idade (eficácia e segurança não estabelecida).

Com prudência: fracasso respiratório em história ou tumor infiltração pulmonar; Número de fazer circular células malignas> 25000 / μL ou alta carga de tumor; Neutropenia (<1500 / μl), thrombocytopenia (<75,000 / μl); infecções crônicas.

Aplicação em gravidez e amamentação

O nível de células B em recém-nascidos com a nomeação da droga Acellbia® a mulheres durante a gravidez não foi estudado.

Alguns recém-nascidos cujas mães receberam rituximab durante a gravidez experimentaram uma depleção temporária do consórcio de B-célula e lymphocytopenia. Neste sentido, o rituximab não deve ser dado a mulheres grávidas, a menos que os benefícios possíveis da terapia não excedam o risco potencial.

Durante o período de tratamento e dentro de 12 meses depois do fim do tratamento com a droga Acellbia®, as mulheres da idade de gravidez devem usar métodos eficazes da contracepção.

Não se conhece se Acellbia® é excretado no leite de peito. A droga Acellbia® não deve ser usada durante a lactação.

Efeitos de lado

Para avaliar a frequência de reações aversas, os seguintes critérios são usados: muito muitas vezes (10%); Muitas vezes (1% - <10%); Infrequentemente (0.1% - <1%).

Rituximab no tratamento do linfoma de non-Hodgkin de qualidade inferior ou follicular - monoterapia / terapia de manutenção.

Os relatórios de reações aversas foram informados durante 12 meses depois da monoterapia e até 1 mês depois da terapia de manutenção com rituximab.

Doenças contagiosas e parasíticas: muito muitas vezes - infecções bacterianas e virais; Muitas vezes - infecções respiratórias *, pneumonia *, sepsia, herpes zoster *, infecções acompanhadas por febre *, infecções fungosas, infecções de etiologia desconhecida.

Do sangue e sistema linfático: muito muitas vezes - leukopenia, neutropenia; Muitas vezes - thrombocytopenia, anemia; Infrequentemente - lymphadenopathy, coagulação de sangue, anemia aplástica parcial passageira, hemolytic anemia.

Da parte do sistema respiratório, peito e órgãos mediastinal: muitas vezes - rhinitis, bronchospasm, tosse, doenças respiratórias, dispneia, dor torácica; Infrequentemente - hipoxia, função de pulmão prejudicada, bronchiolitis obliterans, asma bronquial.

Do sistema imune: muito muitas vezes - angioedema; Muitas vezes - reações de hipersensibilidade.

Da parte de metabolismo e nutrição: muitas vezes - hiperglicemia, perda de peso, o edema periférico, edema da cara, aumentou a atividade LDH, hypocalcemia.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muito muitas vezes - dor de cabeça, febre, frios, asthenia; Muitas vezes - dor nos focos do tumor, síndrome parecida a uma influenza, relâmpagos quentes, fraqueza; Infrequentemente - dor no sítio de injeção.

Do tratado digestivo: muito muitas vezes - náusea; Muitas vezes - vômito, diarreia, indigestão, falta de apetite, disfagia, stomatitis, constipação, dor abdominal, que se avoluma na garganta; Infrequente - um aumento no abdome.

Da parte do CAS: muitas vezes - pressão de sangue que abaixa, aumentando pressão de sangue, orthostatic hypotension, tachycardia, arrhythmia, atrial fibrillation *, patologia cardíaca *; Infrequentemente - deixou o fracasso de coração ventricular *, ventricular e supraventricular tachycardia *, bradycardia, myocardial ischemia *, angina *.

Do sistema nervoso: muitas vezes - vertigem, os paresthesia, hypoesthesia, dormem a perturbação, a inquietude, a agitação, vasodilation; Infrequentemente - uma perversão de gosto.

Desordens da psique: infrequentemente - nervosidade, depressão.

Da parte do sistema musculoskeletal: muitas vezes - mialgia, arthralgia, músculo hypertonia, dor nas costas, dor de pescoço, dor.

Da pele e tecidos subcutâneos: muito muitas vezes - coceira, borbulha; Muitas vezes - urticária, sudação aumentada à noite, sudação, alopecia *.

Do lado do órgão de visão: muitas vezes - perturbação de lacrimation, conjuntivite.

Do lado do órgão de audição e perturbações labirínticas: muitas vezes - dor e barulho nas orelhas.

Dados de laboratório e instrumentais: muito muitas vezes - diminuem no nível de IgG.

* A frequência é só indicada para reações aversas ≥3 grau da gravidade segundo o Instituto oncológico Nacional (NCI-CTC) critérios de toxicidade.

Rituximab em combinação com quimioterapia (R-COSTELETA, R-CVP, R-FC) com o linfoma de non-Hodgkin e leucemia lymphocytic crônica

O seguinte é reações aversas severas além dos observados com a monoterapia / terapia de manutenção e / ou ocorrendo em uma frequência mais alta.

Doenças contagiosas e parasíticas: muito muitas vezes - bronquite; bronquite Muitas vezes aguda, sinusite, a hepatite B * (exacerbação e infecção primária).

Da parte do sangue e sistema linfático: muito muitas vezes - neutropenia **, neutropenia febril, thrombocytopenia; Muitas vezes - pancytopenia, granulocytopenia.

Da pele e tecidos subcutâneos: muito muitas vezes - alopecia; Muitas vezes - doenças de pele.

Desordens gerais e desordens no sítio de injeção: muitas vezes - fadiga, frios.

* A frequência é indicada com base na observação na terapia do periódico / leucemia lymphocytic crônica chemostable segundo o esquema R-FC.

** Prolongado e / ou neutropenia atrasado foi observado depois da realização da terapia R-FC em pacientes anteriormente não tratados ou em pacientes com o periódico / chemostatic leucemia lymphocytic crônica.

Abaixo são os eventos indesejáveis encontrados com a terapia rituximab na mesma frequência (ou menos frequentemente) do que no grupo de controle: os hematotoxicity, neutropenic infecções, infecções de aparelho urinário, choque séptico, superinfecções do pulmão, implantam a infecção, staphylococcal septicemia, muco nasal, edema pulmonar, fracasso de Coração, desordens de sensibilidade, trombose venosa, incl. A trombose de veia profunda das extremidades, mucositis, edema das extremidades mais baixas, baixada da fração de ejeção ventricular esquerda, aumentou a temperatura, a deterioração no bem-estar total, bacteremia, múltiplo fracasso de órgão, decompensation da diabete mellitus.

O perfil de segurança de rituximab na combinação com a quimioterapia MCP, CHVP-IFN não se diferencia disto na combinação com CVP, COSTELETA ou FC nas respetivas populações

Reações de infusão

Monoterapia com rituximab (dentro de 4 semanas)

Mais de 50% dos pacientes tinham sintomas que se parecem com reações de infusão, muitas vezes com as primeiras infusões. As reações de infusão incluem frios, calafrio, fraqueza, dispneia, náusea, relâmpagos apressados, quentes, febre, febre, coceira, urticária, irritação da língua ou edema laryngeal (angioedema), rhinitis, vômito, dor no tumor, dor de cabeça, bronchospasm. O desenvolvimento de sinais do tumor lysis síndrome foi informado.

Rituximab em combinação com quimioterapia segundo os seguintes regimes: R-CVP - com o linfoma de non-Hodgkin; R-COSTELETA - com o linfoma de non-Hodgkin B-large-cell difuso; R-FC de leucemia lymphocytic crônica

As reações de infusão do 3o e 4o grau da gravidade durante a infusão ou dentro de 24 horas depois da infusão de rituximab foram observadas durante o primeiro ciclo da quimioterapia em 12% de pacientes. A frequência de reações de infusão diminuiu com cada ciclo subsequente e a frequência de reações de infusão reduzidas a menos de 1% pelo 8o ciclo da quimioterapia. Reações de infusão além dos indicados em cima (com monoterapia com rituximab) incluído: dispepsia, pressão de sangue apressada, aumentada, tachycardia, sinais de tumor lysis síndrome, em alguns casos, infarto do miocárdio, atrial fibrillation, edema pulmonar e thrombocytopenia reversível agudo.

Infecções

Monoterapia com rituximab (dentro de 4 semanas)

Rituximab causa a depleção do consórcio de B-célula em 70-80% de pacientes e uma redução em concentrações de imunoglobulina de soro em um pequeno número de pacientes. As infecções bacterianas, virais, fungosas e as infecções sem etiologia especificada (todos, apesar da causa) desenvolvem-se em 30.3% de pacientes. As infecções graves (o 3o e 4o grau da gravidade), inclusive a sepsia, foram observadas em 3.9% de pacientes.

Terapia sustentadora (o linfoma de non-Hodgkin) até 2 anos

Na terapia rituximab, um aumento na incidência total de infecções foi observado, incl. Infecções de 3 - 4o grau de gravidade. Não houve aumento em casos de complicações contagiosas com a terapia de manutenção que dura 2 anos.

Os casos de leukoencephalopathy multifocal progressivo (PML) com o resultado fatal em pacientes com o linfoma de non-Hodgkin depois da progressão da doença e re-tratamento são informados.

No tratamento de rituximab segundo o esquema R-CVP, não houve aumento na incidência de infecções ou invasões.

Os mais frequentes foram infecções de tratado respiratórias superiores (12.3% no grupo R-CVP). As infecções sérias foram observadas em 4.3% de pacientes que recebem quimioterapia de R-CVP; as infecções ameaçam à vida não são registradas. A proporção de pacientes com infecções do grau 2-4 e / ou neutropenia febril no grupo de R-COSTELETA foi 55.4%. A incidência total de infecções do grau 2-4 no grupo de R-COSTELETA foi 45.5%. A incidência de infecções fungosas do grau 2-4 no grupo de R-COSTELETA foi mais alta do que no grupo de COSTELETA, devido a uma incidência mais alta de candidiasis local e foi 4.5%. A frequência da infecção herpetic do grau 2-4 foi mais alta no grupo de R-COSTELETA do que no grupo de COSTELETA e foi 4.5%.

Em pacientes com a leucemia linfática crônica, a incidência da hepatite B (exacerbação e infecção primária) do 3o até o 4o grau no grupo R-FC foi 2%.

Da parte do sistema de sangue

Monoterapia com rituximab (dentro de 4 semanas)

thrombocytopenia severo (grau 3 e 4) foi observado em 1.7% de pacientes, neutropenia severo - em 4.2% de pacientes e anemia da gravidade severa (3o e 4o grau da gravidade) em 1, 1% de pacientes.

Terapia sustentadora (o linfoma de non-Hodgkin) até 2 anos

Leukopenia (o 3o e 4o grau da gravidade) foi vigiado em 5% de pacientes e neutropenia (o 3o e 4o grau da gravidade) em 10% de pacientes que recebem rituximab. A incidência de thrombocytopenia (grau 3-4) foi baixa e foi <1%.

Aproximadamente 50% de pacientes para que houve dados sobre a recuperação do número de células B, depois da realização da terapia de indução com rituximab, tomaram 12 meses ou mais restaurar o número de células B a níveis normais.

neutropenia severo e leukopenia: os pacientes que recebem rituximab na combinação com a quimioterapia, leukopenia do 3o e 4o grau da gravidade mais muitas vezes eram comparados com pacientes que recebem quimioterapia sozinha. A incidência de leukopenia severo foi 88% em pacientes que recebem R-COSTELETA e 23% em pacientes que recebem R-FC. A incidência de neutropenia severo foi 24% no grupo R-CVP, 97% no grupo de R-COSTELETA e 30% no grupo R-FC com a leucemia lymphocytic crônica anteriormente não tratada. Uma incidência mais alta de neutropenia em pacientes que recebem rituximab e quimioterapia não se associou com uma incidência aumentada de infecções e invasões comparadas com pacientes que recebem quimioterapia sozinha. Em pacientes com recair ou leucemia lymphocytic crônica quimicamente resistente depois da terapia de R-FC, em alguns casos o neutropenia foi caracterizado por um curso prolongado e períodos de manifestação posteriores.

Anemia grave e thrombocytopenia (3o e 4o grau de gravidade): não houve diferença significante na frequência da anemia do 3o e 4o grau da gravidade nos grupos. No grupo R-FC, na primeira linha da terapia da leucemia lymphocytic crônica, a anemia do 3o e 4o grau da gravidade foi encontrada em 4% de pacientes, thrombocytopenia do 3o e 4o grau da gravidade em 7% de pacientes. No grupo R-FC com a leucemia lymphocytic periódica ou crônica, grau 3 e 4 anemia apareceu em 12% de pacientes, thrombocytopenia do 3o e 4o grau da gravidade em 11% de pacientes.

Da parte do CAS

Monoterapia com rituximab (dentro de 4 semanas)

Os efeitos de lado do CVS foram observados em 18.8%. O aumento mais frequente e redução em pressão de sangue. Em alguns casos houve uma perturbação do ritmo de coração do 3o e 4o grau da gravidade (inclusive, ventricular e supraventricular tachycardia) e angina.

Terapia sustentadora (o linfoma de non-Hodgkin) até 2 anos

A incidência de desordens cardiovasculares do 3o e 4o grau foi semelhante em pacientes que receberam rituximab e não o receberam. As desordens cardiovasculares sérias ocorreram em menos de 1% de pacientes que não receberam rituximab, e 3% de pacientes que receberam a droga (atrial fibrillation em 1%, infarto do miocárdio em 1%, fracasso ventricular esquerdo <1%, myocardial ischemia - Y <1%).

A frequência de desordens de ritmo cardíacas do 3o e 4o grau da gravidade, principalmente supraventricular arrhythmias (tachycardia, adejo e atrial fibrillation) no grupo de R-COSTELETA foi mais alta e subiu para 6.9%. Todos os arrhythmias desenvolveram-se devido à infusão de rituximab ou associaram-se com a predisposição de condições como febre, infecção, infarto do miocárdio agudo ou doenças de acompanhador do sistema respiratório e CCC. A R-COSTELETA e os grupos de COSTELETA não se diferenciaram na frequência de outros eventos aversos cardiological do 3o e 4o grau da gravidade, inclusive o fracasso de coração, myocardial doença e manifestações IHD

A incidência total de desordens cardiovasculares do 3o e 4o grau foi baixa em ambos a primeira linha da terapia da leucemia lymphocytic crônica (4% no grupo R-FC) e no tratamento do periódico / chemostatic leucemia lymphocytic crônica (4% no R-FC).

Sistema nervoso

Rituximab em combinação com quimioterapia segundo os seguintes regimes: R-CVP com o linfoma de non-Hodgkin; R-COSTELETA do linfoma de non-Hodgkin B-large-cell difuso; R-FC de leucemia lymphocytic crônica

Os pacientes (2%) do grupo de R-COSTELETA com fatores de risco cardiovasculares desenvolveram desordens thromboembolic da circulação cerebral durante o primeiro ciclo da terapia, em contraste com pacientes no grupo de COSTELETA que desenvolveu desordens circulatórias durante o período de observação sem tratamento. A diferença entre grupos na frequência de outro thromboembolism ausentava-se.

A incidência total do grau 3 e 4 desordens neurológicas foi baixa em ambos a primeira linha da terapia da leucemia lymphocytic crônica (4% no grupo R-FC) e no tratamento do periódico / chemostatic leucemia lymphocytic crônica (3% no grupo R-FC).

Concentração de IgG

Terapia sustentadora (o linfoma de non-Hodgkin) até 2 anos

Depois da terapia de indução, a concentração de IgG foi em baixo do limite mais baixo da norma (<7 g / l) no grupo de rituximab-recepção e no grupo que não recebe a droga. No grupo que não recebe rituximab, o nível de IgG mediano constantemente aumentou e excedeu o limite mais baixo do normal, enquanto o nível de IgG mediano não se modificou no grupo rituximab. Em 60% de pacientes que receberam rituximab durante 2 anos, o nível de IgG permaneceu em baixo do limite mais baixo. No grupo sem terapia rituximab, depois de 2 anos, o nível de IgG permaneceu em baixo do limite mais baixo em 36% de pacientes.

Categorias especiais de pacientes

Monoterapia com rituximab (dentro de 4 semanas)

Idade idosa (≥65 anos): a frequência e a gravidade de todas as reações não desejadas e as reações aversas do 3o e 4o grau da gravidade não se diferenciam daquele de pacientes mais jovens.

Terapia de combinação

Idade idosa (65 anos e mais velho): com a primeira linha da terapia, bem como no tratamento do periódico / leucemia lymphocytic crônica chemo-resistente, a incidência de efeitos de lado do 3o e 4o grau da gravidade da parte do sangue e sistema linfático foi mais alta em comparação com Pacientes mais jovens.

Alta carga de tumor (diâmetro de focos únicos mais de 10 cm): frequência aumentada de reações aversas do 3o e 4o grau de gravidade.

Terapia repetida: a frequência e a gravidade de reações aversas não se diferenciam daqueles na terapia inicial.

Informação sobre o uso de pós-marketing de rituximab no linfoma de non-Hodgkin e leucemia lymphocytic crônica

Do lado CVS: os eventos cardiovasculares severos associaram-se com reações de infusão, como fracasso de coração e infarto do miocárdio, principalmente em pacientes com uma história da doença cardiovascular e / ou recebendo cytotoxic quimioterapia; Muito raramente - vasculitis, principalmente pele (leukocytoclastic).

Da parte dos órgãos respiratórios: fracasso respiratório e infiltrações pulmonares, causadas por reações de infusão; Além de fenômenos indesejáveis dos pulmões causados por reações de infusão, a doença de pulmão intersticial foi observada, em alguns casos com um resultado fatal.

Do sangue e sistema linfático: thrombocytopenia agudo reversível, associado com reações de infusão.

Da pele e os seus anexos: raramente - reações bullous severas, necrolysis epidérmico tóxico e síndrome de Stevens-Johnson, em alguns casos com um resultado fatal.

Do lado do sistema nervoso: raramente neuropathy dos nervos craniais em combinação com ou sem neuropathy periférico (redução marcada de acuidade visual, ouvindo perda, outros órgãos sensoriais, nervo facial paresis) em vários períodos de terapia até vários meses depois de realização do curso de tratamento rituximab. Em pacientes tratados com rituximab, encefalopatia reversível com o dano cerebral posterior (PRES) / a síndrome leukoencephalopathy reversível com o dano cerebral posterior (PRLS) foi observada. Os sintomas incluíram prejuízo visual, dor de cabeça, convulsões e desordens mentais, acompanhadas por um aumento na pressão de sangue.

Confirme o diagnóstico de PRES / PRLS usando técnicas de visualização cerebrais. Nos casos descritos, os pacientes tinham fatores de risco para desenvolver PRES / PRLS, como doença subjacente, hipertensão, terapia imunossupressora, e / ou quimioterapia.

Da parte do corpo no conjunto, reações no sítio de injeção: raramente - doença de soro.

Infecções: reativação da hepatite B viral (na maioria dos casos com combinação de rituximab e quimioterapia cytotoxic); Bem como outras infecções virais graves (infecção primária, reativação do vírus ou exacerbação), alguns dos quais foram fatais, causados por cytomegalovirus, Varicella zoster, Herpes simples, poliomavirus JC (PML), vírus da hepatite C.

Do tratado gastrintestinal: perfuração do estômago e / ou intestinos (possivelmente fatal) com uma combinação de rituximab e quimioterapia com o linfoma de non-Hodgkin.

Da parte do sistema de sangue e sistema linfático: raramente - neutropenia, que ocorreu 4 semanas depois da introdução última de rituximab; aumento passageiro em nível de IgM em pacientes com Waldenstrom macroglobulinemia com regresso subsequente ao seu valor inicial depois de 4 meses.

Interação

Os dados sobre interações de droga de rituximab são limitados.

Em pacientes com a leucemia lymphocytic crônica com a aplicação simultânea de rituximab, os fludarabine e cyclophosphamide, pharmacokinetic parâmetros não se modificam.

Não há dados de estudos clínicos sobre a presença de um efeito synergistic com o uso da droga Acellbia® na combinação com a quimioterapia.

Quando administrado com outros anticorpos monoclônicos com objetivos diagnósticos ou terapêuticos, os pacientes com anticorpos contra a proteína de rato ou anticorpos de antiquimera aumentam o risco de reações alérgicas.

Com a introdução da droga Acellbia®, o PVC ou os sistemas de infusão PE ou as bolsas podem ser usados devido à compatibilidade do material com a preparação.

Dosar e administração

Regras de preparação e armazenamento de uma solução

O montante necessário de Acellbia® é tomado abaixo de condições assépticas e diluído à concentração calculada (1-4 mgs / ml) na garrafa de infusão (pacote) com a solução de cloreto de sódio de 0.9% de infusões ou solução de dextrose de 5% (as soluções devem ser estéreis e pyrogen-livres). Para a mistura, suavemente inverta o frasco (pacote) para evitar espumar. Antes da administração, é necessário inspecionar a solução de qualquer matéria estrangeira ou descoramento.

O doutor é responsável pela preparação, condições e o tempo do armazenamento da solução terminada antes do seu uso. Desde a preparação Acellbia® não contém preservativos, a solução preparada deve ser usada imediatamente. A solução de infusão preparada está fisicamente e quimicamente estável durante 12 horas na temperatura ambiente ou para um máximo de 24 horas em uma temperatura de 2 a 8 ° C.

Uma solução preparada da droga Acellbia® é administrada só IV, gotejamento, por um cateter separado! Entre na droga em / em uma corrente ou bolusno é impossível!

A velocidade inicial recomendada da primeira infusão é 50 mgs / h, então pode ser aumentado em 50 mgs / h cada 30 minutos, trazendo a uma velocidade máxima de 400 mgs / h. As infusões subsequentes podem ser começadas em uma tarifa de 100 mgs / h e aumentadas em 100 mgs / h cada 30 minutos a uma tarifa máxima de 400 mgs / h.

Correção de dose durante a terapia

Reduza a dose de Acellbia® não é recomendado. Se Acellbia® for administrado na combinação com a quimioterapia, uma redução da dose de drogas chemotherapeutic é executada conforme recomendações padrão.

Regime de dosagem padrão

O linfoma de Non-Hodgkin de grau baixo ou follicular

Antes de cada infusão da droga Acellbia®, a premedicação deve ser executada (analgésico / antipirético, por exemplo, paracetamol; anti-histamínico, eg diphenhydramine). Se Acellbia® não for usado na combinação com a quimioterapia que contém glucocorticosteroids, então SCS também é parte da premedicação.

Terapia inicial:

- monoterapia em pacientes adultos: 375 mgs / m2 uma vez por semana, durante 4 semanas;

- em combinação com quimioterapia de acordo com qualquer esquema: 375 mgs / m2 no primeiro dia do ciclo de quimioterapia depois de administração intravenosa de GCS como um componente de terapia, durante:

A) 8 ciclos (ciclo 21 dias) com o esquema R-CVP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone);

B) 8 ciclos (ciclo 28 dias) com o esquema R-MCP (rituximab, mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone);

C) 8 ciclos (ciclo de 21 dias) com o esquema R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone); em caso da Realização de remissão completa depois do 4o ciclo, é possível limitar a 6 ciclos;

D) 6 ciclos (ciclo de 21 dias) com o esquema R-CHVP-Interferon (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide, prednisolone + interferon).

O uso repetido em caso da reincidência (em pacientes que responderam ao primeiro curso da terapia): 375 mgs / m2 uma vez por semana, durante 4 semanas.

Terapia sustentadora (depois responder à terapia de indução):

- em pacientes anteriormente não tratados: 375 mgs / m2 cada 2 meses, não mais do que 2 anos (12 infusões). Se os sinais da progressão de doença aparecerem, o rituximab deve ser descontinuado;

- com recair ou linfoma chemo-resistente: 375 mgs / m2 cada 3 meses, não mais do que 2 anos. Se os sinais da progressão de doença aparecerem, a terapia com Acellbia® deve ser descontinuada.

Difunda o linfoma de B-Large-Cell Non-Hodgkin

Em combinação com quimioterapia de COSTELETA: 375 mgs / m2 no primeiro dia de cada ciclo de quimioterapia depois de administração intravenosa de GCS, 8 ciclos. Outros componentes do esquema CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin e vincristine) são administrados depois da administração da droga Acellbia®.

Leucemia lymphocytic crônica

Antes de cada infusão da droga Acellbia®, a premedicação deve ser executada (analgésico / antipirético, por exemplo, paracetamol; anti-histamínico, eg diphenhydramine). Se rituximab não for usado na combinação com a quimioterapia que contém GCS, então SCS também está incluído na premedicação.

Na combinação com a quimioterapia (em pacientes que não tinham recebido anteriormente a terapia padrão e com recair / leucemia lymphocytic chemo-resistente): 375 mgs / m2 no primeiro dia do primeiro ciclo, logo 500 mgs / m2 no primeiro dia de cada ciclo subsequente, 6 ciclos. A quimioterapia é executada depois da administração da droga Acellbia®.

Para reduzir o risco do tumor que se desenvolve lysis síndrome, manutenção preventiva da hidratação adequada e a introdução de uricostatics 48 horas antes da partida da terapia são recomendados. Em pacientes com a leucemia lymphocytic crônica e um conde de lymphocyte> 25000 / μL, a administração de prednisone / prednisolone 100 mgs / a hora antes da infusão de rituximab é recomendada a reduzir a incidência e gravidade de reações de infusão agudas e / ou síndrome de lançamento de cytokine.

Dosagem em caso especial

Idade idosa. Em pacientes mais velhos do que 65 anos, o ajuste de dose não é necessitado.

Dose excessiva

Os casos da dose excessiva em seres humanos não foram observados.

As doses únicas de rituximab acima de 1000 mgs não foram estudadas. A dose máxima de 5000 mgs foi dada a pacientes com a leucemia lymphocytic crônica, nenhuns dados de segurança adicionais foram obtidos. Com relação ao risco aumentado de complicações contagiosas quando o consórcio de B-lymphocyte é esvaziado, é necessário cancelar ou reduzir a tarifa de infusão, considerar a necessidade de um teste de sangue geral detalhado.

Instruções especiais

Acellbia® de droga é administrado sob a supervisão de um oncologist ou hematologist, contanto que as condições necessárias da ressuscitação estejam disponíveis.

O linfoma de Non-Hodgkin e leucemia Lymphocytic crônica

Reações de infusão. O desenvolvimento de reações de infusão pode ser devido ao lançamento de cytokines e / ou outros mediadores. As reações de infusão severas são difíceis de distinguir-se de reações de hipersensibilidade ou síndrome de lançamento de cytokine. Há relatórios de reações de infusão letais descritas durante o uso de pós-marketing da droga. Na maior parte de pacientes dentro de 30 minutos - 2 horas depois do ataque da primeira infusão de rituximab, uma febre com frios ou os tremores aparecem. As reações severas incluem sintomas da parte dos pulmões, abaixando a pressão de sangue, a urticária, angioedema, a náusea, o vômito, a fraqueza, a dor de cabeça, a coceira, a irritação de língua ou a inchação da faringe (edema vascular), rhinitis, relâmpagos quentes, dor nos focos da doença e em alguns casos - Sinais do tumor rápido lysis síndrome. As reações de infusão desaparecem depois da interrupção de administração rituximab e terapia medicamentosa (a infusão intravenosa da solução de cloreto de sódio de 0.9%, diphenhydramine e acetaminophen, bronchodilators, GCS, etc.). Na maioria dos casos, depois do desaparecimento completo dos sintomas, a infusão pode ser retomada em uma tarifa de 50% da precedência (por exemplo, 50 em vez de 100 mgs / h). Na maior parte de pacientes com reações de infusão ameaçam à vida, o curso do tratamento com rituximab foi completamente concluído.

A continuação da terapia depois do desaparecimento completo de sintomas é raramente acompanhada pelo desenvolvimento repetido de reações de infusão severas.

Com relação ao potencial do desenvolvimento de reações anafilácticas e outras reações de hipersensibilidade com / na administração de preparações de proteína, é necessário ter os meios da sua redução: adrenalina, anti-histamínicos e GCS.

Efeito de lado dos pulmões. Hipoxia, infiltrações pulmonares e fracasso respiratório agudo. Alguns destes fenômenos foram precedidos por bronchospasm severo e a brevidade da respiração. Possivelmente o aumento em sintomas dentro de algum tempo ou deterioração clínica depois de melhora inicial. Os pacientes com sintomas pulmonares ou outras reações de infusão severas devem ser cuidadosamente vigiados até que os sintomas sejam completamente resolvidos. O fracasso respiratório agudo pode ser acompanhado pela formação de infiltrações intersticiais nos pulmões ou edema pulmonar, muitas vezes manifestado durante 1-2 primeiras horas depois da partida da primeira infusão. Com o desenvolvimento de reações severas dos pulmões, a infusão de rituximab deve ser parada imediatamente e a terapia sintomática intensiva deve ser prescrita. Desde que a melhora inicial em sintomas clínicos pode ser substituída piorando, os pacientes devem ser cuidadosamente controlados antes da resolução de sintomas pulmonares.

Síndrome de lysis rápido do tumor. Rituximab medeia o lysis rápido de células CD20-positivas benignas ou malignas. O tumor lysis síndrome é possível depois da primeira infusão de rituximab em pacientes com um grande número de fazer circular lymphocytes maligno. O tumor lysis síndrome inclui: o hyperuricemia, hyperkalemia, hypocalcemia, hyperphosphatemia, fracasso renal agudo, aumentou o nível de LDH. Os pacientes em perigo (pacientes com a alta carga de tumor ou um grande número de fazer circular células malignas (> 25000 / μl), como leucemia lymphocytic crônica ou linfoma das células da zona de manto) precisam de supervisão médica cuidadosa e prova de laboratório regular. Desenvolvendo sintomas de lysis rápido do tumor, a terapia apropriada é executada.

Depois que o alívio completo de sintomas num número limitado de casos, rituximab terapia foi continuado em conjunto com a prevenção do tumor rápido lysis síndrome.

Os pacientes com um grande número de fazer circular células malignas (> 25,000 / mm3) ou uma alta carga de tumor (eg com leucemia lymphocytic crônica ou linfoma de célula de manto) quem são em perigo de reações de infusão extremamente severas podem ser especialmente altos, Acellbia® deve ser administrado com a prudência extrema, Sob a supervisão fechada. A primeira infusão da droga em tais pacientes deve ser administrada em uma tarifa mais baixa ou dividiu a dose da droga durante dois dias durante o primeiro ciclo da terapia e cada ciclo subsequente se o número de fazer circular células malignas permanecer> 25000 / μL.

Efeito de lado do CVS. Durante a infusão, a monitorização cuidadosa de pacientes com uma história da doença cardiovascular é necessitada com relação à possibilidade da angina de peito que se desenvolve, arrhythmia (adejo e atrial fibrillation), fracasso de coração ou infarto do miocárdio. Por causa da possibilidade de desenvolver hypotension pelo menos 12 horas antes que a infusão de rituximab, antihypertensive drogas deve ser descontinuada.

Controle de elementos de sangue. Embora a monoterapia rituximab não tenha um efeito mielosuppressive, a prudência deve ser tomada para prescrever a droga de neutropenia de menos do que 1500 / μL e / ou thrombocytopenia de menos de 75,000 / μL, como a experiência do seu uso clínico em tais pacientes é limitada. Rituximab foi usado em pacientes depois autologous transplante de medula óssea e em outros grupos dos riscos com a perturbação possível da função de tutano de osso sem causar os efeitos de myelotoxicity. Durante o tratamento, é necessário determinar regularmente a análise detalhada do sangue periférico, inclusive a contagem do número de plaquetas conforme a prática regular.

Infecções. A droga Acellbia® não deve ser administrada a pacientes com a infecção aguda grave.

A hepatite B. Na nomeação de uma combinação de rituximab com a quimioterapia, a exacerbação da hepatite B ou hepatite fulminante (inclusive o resultado fatal) foi observada. Predispor fatores incluídos tanto a etapa da doença subjacente como quimioterapia cytotoxic.

Antes de prescrever Acellbia®, todos os pacientes devem ser protegidos para a hepatite B segundo as linhas guias locais. Acellbia® não deve ser usado em pacientes com a hepatite B ativa. Os pacientes com marcadores serological positivos da hepatite B devem consultar um hepatologist antes de usar rituximab; A respeito de tais pacientes, é necessário conduzir a monitorização apropriada e tomar medidas para prevenir a reativação do vírus da hepatite B conforme padrões locais.

Leukoencephalopathy multifocal progressivo (PML). O uso de rituximab em pacientes com linfoma de non-Hodgkin e leucemia lymphocytic crônica foi observado em casos de PML. A maior parte de pacientes receberam rituximab na combinação com a quimioterapia ou na combinação com a transplantação de célula-tronco hematopoietic. Se os sintomas neurológicos ocorrerem nestes pacientes, o diagnóstico diferencial deve ser executado para excluir PML e consultar um neurologista.

Reações de pele. Os casos do desenvolvimento de tais reações de pele severas como necrolysis epidérmico tóxico e síndrome de Stevens-Johnson foram informados, em alguns casos com o resultado fatal. Identificando tais reações, Acellbia® deve ser descontinuado. A questão do recomeço de rituximab deve ser dirigida individualmente, considerando a relação de risco do benefício de cada paciente individual.

Imunização. A segurança e a eficácia da imunização com vacinas virais vivas depois do tratamento com rituximab não foram estudadas. A vacinação com vacinas virais vivas não é recomendada. A vacinação com vacinas inactivated é possível, mas a frequência da resposta pode ser reduzida. Em pacientes com o linfoma de non-Hodgkin periódico do grau baixo, houve uma redução na velocidade de resposta do tétano toxoid e KNL-neoantigen (KHL-hemocyanin fisurelia) comparada com pacientes que não receberam rituximab (16 contra 81% e 4 contra 69% mais do que o aumento de 2 pregas no riso sufocado de anticorpo), respectivamente). Contudo, o anticorpo médio titre ao jogo de antígeno (Pneumonia de estreptococo, Influenza A, parotitis, rubéola, varicela) não se modificou durante pelo menos 6 meses depois rituximab terapia (comparando com o anticorpo ri antes do tratamento).

Influência na capacidade de dirigir transportes e mecanismos. Faz a droga Acellbia® afeta a capacidade de dirigir transportes e o trabalho com máquinas e mecanismos - é desconhecido.

Forma de lançamento

Concentre-se para a solução da infusão, 10 mgs / ml.

Para 10 ml, 30 ml ou 50 ml da droga nas garrafas de vidro neutral sem cor eu classe hydrolytic, selada com rolhas de borracha com a rotação de gorros de alumínio.

Em 2 fl. (10 ml da preparação) em uma célula de contorno uma caixa feita do filme de PVC. 1 contorno squamut pacote é colocado em um pacote de cartão.

Em 1 fl. (30 ml ou 50 ml da droga) é colocado em um pacote de cartão.

Fabricante

CJSC BIOCAD, a Rússia

Condições de provisão de farmácias

Em prescrição.

Condições de armazenamento da droga Acellbia

No lugar escuro em uma temperatura de 2-8 ° C (não se congelam).

Afaste do alcance de crianças.

Vida de prateleira da droga Acellbia

2,5 anos.

Não use depois da data de expiração impressa no pacote.

Instruções

Instrução de uso: Acellbia

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