Instrução de uso: Abatacept

Nome comercial da droga – Orensia

O nome latino da substância Abatacept

Abataceptum (gênero. Abatacepti)

Grupo farmacológico:

Drogas imunossupressoras

A classificação (ICD-10) nosological

M06.9 artrite Reumatóide, não especificada: artrite reumatóide; síndrome de dor em doenças reumáticas; Dor em artrite reumatóide; Inflamação em artrite reumatóide; formas degenerativas de artrite reumatóide; artrite reumatóide de crianças; Exacerbação de artrite reumatóide; reumatismo articular agudo; artrite reumática; poliartrite reumática; artrite reumatóide; poliartrite reumática; artrite reumatóide; artrite reumatóide; artrite reumatóide de curso ativo; periarthritis reumatóide; poliartrite reumatóide; artrite reumatóide aguda; reumatismo agudo

Jovem de M08 artrite [juvenil]: artrite juvenil; poliartrite crônica juvenil; artrite crônica juvenil; artrite reumatóide juvenil; Jovem de Artrite crônico

Código de CAS

213252-14-3

Características da substância Abatacept

Uma proteína recombinant com um peso molecular de aproximadamente 92 Da, obtidos por engenharia genética na cultura de células isolada de mamíferos.

Farmacologia

Ação de modo - Imunossupressor.

Pharmacodynamics

Abatacept é uma proteína solúvel composta do domínio extracelular do antígeno T-lymphocyte 4-cytotoxic (CTLA-4) atado a um fragmento humano modificado IgG1 Fc.

Abatacept seletivamente modula a chave co-stimulatory sinalizam necessário para a ativação completa de T-lymphocytes expressão do grupo de diferenciação 28 (CD28). Em pacientes com a artrite reumatóide (RA), T-lymphocytes são encontrados no fluido synovial. T-lymphocytes ativados desempenham um papel importante no pathogenesis da artrite reumatóide e outras doenças autoimunes. Para a ativação cheia de T-lymphocytes, 2 sinais de células apresentam o antígeno são necessitados: o primeiro do reconhecimento de um antígeno específico por receptores de T-célula (o sinal 1); O segundo (não-específico) sinal de costimulatory implica a atadura de CD80 e moléculas CD86 na superfície de células de apresentação de antígeno ao receptor CD28 na superfície de T lymphocytes (o sinal 2). Abatacept especificamente ata CD80 e CD86, seletivamente inibindo este caminho. Foi estabelecido que abatacept tem um maior efeito sobre a resposta de T-lymphocytes não-ativado (ingênuo) do que T-lymphocytes da memória.

Em em estudos de vitro e modelos dos animais, mostrou-se que abatacept reduz a produção de anticorpo T-lymphocyte-dependent e a inflamação. Em vitro, o abatacept reduz a ativação de T lymphocytes, como evidenciado por uma redução em proliferação e produção de cytokines em lymphocytes humano (TNF-α, inferferon-γ e IL-2). Em ratos com a artrite collagen-induzida, o abatacept suprime a inflamação, reduz a formação de anticorpos anti-collagen e a produção específica para o antígeno de inferferone-γ.

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics depois de administração de irmã de caridade

O pharmacokinetics de abatacept depois da administração de irmã de caridade é sujeito à dependência linear. Css mínimos e máximos avaros foram estabelecidos 85 dias depois da iniciação do tratamento e foram 32.5 mkg / ml (6.6-113.8 mkg / ml) e 48.1 μg / ml (9.8-132.4 μg / ml), Respectivamente. Bioavailability de abatacept com n / k introdução é 78.6% do seu bioavailability quando em / na introdução. O despejo sistêmico médio (0.28 ml / h / quilograma), Vd (0.11 l / quilograma), o terminal T1 / 2 (14.3 dias) é comparável para a irmã de caridade e iv.

Considerou-se que um despejo mais alto de abatacept é observado em pacientes com um alto peso corporal. A idade e o sexo de pacientes (com a correção do peso corporal) não afetaram o despejo de abatacept. A administração simultânea de methotrexate, drogas antiinflamatórias, GCS e TNF blockers não afetou o despejo de abatacept.

Os estudos para avaliar o metabolismo e a eliminação de abatacept em seres humanos não foram conduzidos. Com relação à estrutura espacial e hydrophilicity, o abatacept não é metabolizado no fígado por enzimas do sistema cytochrome P450. Considerando o grande peso molecular de abatacept, é sugerido que abatacept não seja excretado na urina.

Grupos pacientes especiais

Os estudos da avaliação dos efeitos do prejuízo renal e hepatic no pharmacokinetics de abatacept depois da administração de irmã de caridade não foram conduzidos.

Pharmacokinetics depois de administração intravenosa

Com a administração intravenosa repetida (dias 1, 15, 30, então cada 4 semanas), um aumento proporcional em valores de AUC e Cmax foi observado na variedade de dose de 2 para 10 mgs / quilograma. Quando a dose de 10 mgs / o quilograma de T1 / 2 foi administrado, foi 13.1 dias, que variam de 8 para 25 dias, Vss - 0.07 l / quilograma e variou na variedade de valores de 0.02 a 0.13 l / quilograma. O valor de despejo de sistema foi aproximadamente 0.22 ml / h / quilograma, Css - aproximadamente 25 mkg / ml, e Cmax - aproximadamente 290 mkg / ml. A acumulação sistêmica de abatacept no corpo não foi observada em pacientes com o RA com a administração repetida prolongada (a intervalos de 1 mês) em uma dose de 10 mgs / quilograma.

A população pharmacokinetic análise revelou um despejo mais alto de abatacept em pacientes com o peso corporal aumentado. A idade e o sexo de pacientes não afetaram o despejo de abatacept. O uso simultâneo de methotrexate, NSAIDs, GCS e TNF blockers não afetou o despejo abatacept.

Grupos pacientes especiais

Os estudos para avaliar o efeito do prejuízo renal e hepatic no pharmacokinetics de abatacept não foram conduzidos.

Crianças. População pharmacokinetic a análise do soro abatacept concentração em pacientes da idade de 6 para 17 anos com a artrite idiopática juvenil depois da administração de uma dose de 10 mgs / o quilograma mostrou que o despejo de abatacept (quanto a peso corporal) em crianças foi mais alto do que em pacientes adultos - 0.44 e 0.3 ml / h / quilograma, respectivamente. A idade e o sexo de pacientes não afetaram o despejo de abatacept. Vd e T1 / 2 em pacientes com a artrite idiopática juvenil foram 0.12 l / quilograma e 11.2 dias, respectivamente. Em consequência do despejo mais alto de abatacept, as concentrações de soro avaras (pico e base) em crianças foram mais baixas do que em adultos.

O uso simultâneo de methotrexate, GCS e NSAIDs não afetou o despejo de abatacept.

Aplicação da substância Abatacept

Abatacept é indicado para reduzir sintomas, aumentando a resposta clínica, suprimindo a progressão de lesões estruturais, e melhorando a atividade funcional de pacientes adultos com a artrite reumatóide ativa leve ou grave com uma resposta inadequada a um ou vários básicos antiinflamatório (como methotrexate) ou drogas antireumáticas biológicas.

Abatacept pode ser usado na forma da monoterapia ou na combinação com drogas antiinflamatórias básicas (eg methotrexate).

Além de administração intravenosa

Reduzir as manifestações e sintomas em crianças 6 anos da idade e mais velho com um curso brando ou severo da artrite idiopática juvenil ativa com múltiplo dano conjunto

Contra-indicações

Hipersensibilidade; uso conjunto com TNF blockers; são estabelecidas as infecções incontroladas graves (sepsia, infecções oportunistas), infecções ativas (inclusive a tuberculose) até o controle; aplicação conjunta com azathioprine, preparações douradas e anakinra; Gravidez e lactação; Idade menos de 18 anos (irmã de caridade) ou 6 anos (IV) (eficácia e segurança não estudada).

Restrições

Infecções periódicas; predisposição de condições a infecções (diabete mellitus), hepatite; idade idosa. A introdução de abatacept deve ser descontinuada se uma doença contagiosa séria se desenvolver.

Gravidez e amamentação

A categoria de ação do feto por FDA é C.

Devido à falta de estudos clínicos que implicam mulheres grávidas, o abatacept não deve ser usado durante a gravidez.

Abatacept pode penetrar a barreira placental, que à sua vez pode levar a um risco aumentado da infecção no recém-nascido. A segurança do uso de vacinas vivas em recém-nascidos expostos a abatacept durante o seu desenvolvimento intrauterino não foi estabelecida. O uso de vacinas vivas nestes recém-nascidos não é recomendado dentro de 10 semanas do tempo da introdução última de abatacept maternal.

Não se conhece se abatacept penetra o leite de peito, por isso, não deve ser amamentado.

Efeitos de lado de Abatacept

O seguinte é as reações de droga indesejáveis (HLP) descoberto com abatacept em provas clínicas e pós-vendem onde abatacept ou o placebo foram usados em conjunto com outros tipos da terapia de RA.

Os eventos aversos mais frequentes com o uso de abatacept foram dor de cabeça, náusea e infecções de tratado respiratórias superiores.

HLP são agrupados por órgãos e sistemas e são representados pela frequência como se segue: muito muitas vezes (≥1 / 10); Muitas vezes (≥1 / 100 e <1/10); Infrequentemente (≥1 / 1000 e <1/100); Raramente (≥1 / 10000 e <1/1000) e muito raramente (<1/10000).

Infecções e invasões: muito muitas vezes - infecções do tratado respiratório superior (inclusive tracheitis e nasopharyngitis); Muitas vezes - infecções do tratado respiratório mais baixo (inclusive bronquite), aparelho urinário, herpetic infecções (inclusive herpes simples, herpes da cavidade oral e herpes zoster), rhinitis, pneumonia, influenza; Infrequentemente - infecções dentais, onychomycosis, sepsia, musculoskeletal infecções de sistema, abcessos cutâneos, pyelonephritis, doença inflamatória pélvica; Raramente - tuberculose, infecções gastrintestinais, bacteremia.

Tumores benignos e malignos (inclusive cistos e pólipos): infrequentemente - carcinoma de célula basal da pele (administração de irmã de caridade), cancro de pele córneo, pele papilloma; Raramente - carcinoma de célula basal da pele (iv), linfoma, neoplasmas malignos do pulmão (irmã de caridade), myelodysplastic síndrome (iv introdução).

Da parte dos órgãos de hematopoiesis: muitas vezes - leukopenia; Infrequentemente - thrombocytopenia.

Do sistema imune: infrequentemente - reações de hipersensibilidade.

Perturbação mental: infrequentemente - depressão, inquietude, perturbações de sono (inclusive insônia).

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça, vertigem, paresthesia; Infrequentemente - uma enxaqueca.

Dos órgãos dos sentidos: muitas vezes - conjuntivite; Infrequente - secam olhos, acuidade visual reduzida.

Do CVS: muitas vezes - pressão de sangue aumentada, relâmpagos quentes; Infrequentemente - um tachycardia, um bradycardia, sensação de palpitação, depressão de uma BP, sensação de calor, vasculitis.

Da parte do sistema respiratório: muitas vezes - tosse, exacerbação de COPD, dispneia (administração intravenosa); Infrequentemente - bronchospasm, dispneia, dispneia, bronquite (iv introdução); Raramente - um espasmo na garganta (irmã de caridade, uma introdução).

Da parte do sistema digestivo: muitas vezes - dor abdominal, diarreia, náusea, dispepsia, ulceração da mucosa oral, stomatitis aftoso; Infrequentemente - uma gastrite.

Da pele e gordura subcutânea: muitas vezes - uma borbulha (inclusive dermatite), alopecia, prurido (irmã de caridade); Infrequente - a tendência a esmagamento (de irmã de caridade), ou esmagamento (iv), pele seca, psoríase (irmã de caridade), erythema, hyperhidrosis.

Do sistema musculoskeletal e tecido conetivo: muitas vezes - dor nos membros; Infrequentemente - arthralgia.

Do genitals e glândulas mamárias: infrequentemente - amenorrhea, menorrhagia.

Desordens gerais e reações locais: muitas vezes - fadiga aumentada, asthenia, reações no sítio de injeção (irmã de caridade); Infrequentemente - síndrome parecida a uma influenza, ganho de peso; Raramente (IV) - reações de hipersensibilidade (inclusive urticária, abafamento, choque anafiláctico).

Indicadores de laboratório: muitas vezes desvios de parâmetros de laboratório de função de fígado (inclusive atividade aumentada de transaminases).

Descrição de NLRs selecionado

Introdução de irmã de caridade

As infecções sérias mais frequentes (frequência 0.1-0.4%) no tratamento de abatacept foram pneumonia, inflamação do tecido subcutâneo, infecções locais, infecções de aparelho urinário, bronquite, diverticulitis e pyelonephritis agudo. Em casos raros, os seguintes tipos de tumores malignos foram observados em pacientes tratados: tumores de pele de não-melanoma, tumores sólidos (câncer de pulmão), hematologic neoplasmas (linfoma). Usando abatacept em pacientes com o RA, não houve aumento na incidência de neoplasmas malignos.

Em alguns pacientes (uma média de 2.6%) no sítio de introdução, eventos aversos na forma do prurido, o hematoma, erythema da gravidade branda ou moderada, não necessitando a retirada do uso, foi observado.

Usando abatacept em pacientes com COPD, os eventos aversos foram mais muitas vezes observados do que no grupo de placebo, incl. Sério - exacerbação de COPD e bronquite. As desordens respiratórias (inclusive dispneia e exacerbação de COPD) foram observadas em 5.9% de pacientes.

Em 9.3% de pacientes, os anticorpos a abatacept foram observados, que também persistiu depois da abolição abatacept. Contudo, não houve evidência de um efeito clínico pronunciado e o desenvolvimento de efeitos de lado da presença de anticorpos a abatacept no plasma de sangue. Os dados acerca da formação de anticorpos a abatacept não se diferenciaram entre os grupos de pacientes que receberam abatacept imediatamente como uma injeção subcutânea e transferiram dos IV para a administração de irmã de caridade.

IV introdução

Em 1.8% de pacientes adultos, os seguintes NLRs sérios foram observados, cuja associação com abatacept pelo menos é possível: pneumonia, inflamação de tecido subcutânea, infecções locais, infecções de aparelho urinário, bronquite, diverticulitis e pyelonephritis agudo.

O perfil de NLP em pacientes adultos e crianças é o mesmo. Em casos raros, os seguintes tipos de tumores malignos foram observados em pacientes tratados com abatacept: tumores de pele de não-melanoma, tumores sólidos (câncer de pulmão), hematologic neoplasmas (linfoma). A incidência de tumores malignos em pacientes de RA com abatacept não foi aumentada.

As reações agudas no sítio da administração, como dor de cabeça (1.8%), vertigem (2.1%) e um aumento na pressão de sangue (1.2%) foram observadas em 9.8% de pacientes com a administração de abatacept (dentro de 1 hora depois do ataque da infusão) %). Outras reações agudas à administração de abatacept foram observadas em 0.1-1.0% de pacientes e incluíram pressão de sangue que abaixa, dispneia, náusea, relâmpagos quentes, urticária, tosse, reações de hipersensibilidade, prurido, borbulha.

As reações anafilácticas com a administração de abatacept foram raras, as reações de hipersensibilidade foram infrequentes. Outras reações potencialmente associaram-se com a hipersensibilidade, como pressão de sangue que abaixa, a urticária e o fracasso respiratório que ocorreu dentro de 24 horas depois do ataque da infusão, também foram infrequentes.

4.8 O % de pacientes que receberam abatacept antes da idade 8 tinha anticorpos a abatacept, que persistiu até depois que o tratamento foi retirado (> 42 dias depois da administração última). Contudo, não houve evidência de um efeito clínico pronunciado e o desenvolvimento de efeitos de lado da presença de anticorpos a abatacept no plasma de sangue.

Pós-marketing de dados de pesquisa

Durante o posmarketing de estudos, considerou-se que as reações sistêmicas à administração de infusão foram semelhantes aos observados em pesquisas clínicas, com a exceção de um caso de anaphylaxis letal. NLR com n / à introdução de abatacept incluiu a coceira, uma sensação da restrição na garganta, dispneia.

Interação

Usando abatacept em conjunto com TNF-α blockers, o risco de aumentos de infecções sérios, portanto o uso desta combinação não é recomendado. Transferindo um paciente do tratamento com um TNF-α blocker à terapia abatacept, a condição do paciente deve ser controlada com relação ao desenvolvimento possível da infecção.

Abatacept pode ser usado em conjunto com as drogas antiinflamatórias básicas - methotrexate, GCS, salicylates, NSAIDs, e também menos comumente usava drogas antiinflamatórias - chloroquine / hydroxychloroquine, sulfasalazine e leflunomide. Não houve modificação no despejo de abatacept quando combinado com methotrexate, NSAIDs, GCS e nervos inibidores TNF-α.

A informação sobre a segurança e a eficácia da combinação de abatacept com azathioprine, preparações douradas e anakinro não é bastante, por isso, a aplicação conjunta com estes agentes não é recomendada.

Abatacept não foi estudado na combinação com drogas que causam uma redução no número de lymphocytes. Com tal combinação, potentiation da ação de abatacept no sistema imune é possível.

Dose excessiva

As doses até 50 mgs / quilograma (com a introdução iv) não causaram efeitos tóxicos óbvios. Em caso de uma dose excessiva, recomenda-se que o doutor seja vigiado e, se necessário, tratamento sintomático.

Os sintomas da dose excessiva não são descritos.

Vias de administração

IRMÃ DE CARIDADE, IV.

Instruções especiais

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidade podem ser observadas durante o tratamento com qualquer preparação de proteína injetável. Tais reações foram observadas com o uso de abatacept em pesquisas clínicas.

Depois da primeira administração de abatacept, há uma possibilidade de desenvolver anaphylaxis ou reações anaphylactoid, incl. Ameaça da vida. No decorrer do posmarketing de estudos, um anaphylaxis com um resultado fatal foi observado depois da primeira infusão de abatacept. No caso de uma reação alérgica séria anafiláctica ou outra, o abatacept deve ser descontinuado sem nova ressuscitação e imediatamente começar a terapia apropriada da reação aversa.

Infecções

Usando abatacept, houve casos de infecções sérias, inclusive sepsia e pneumonia, inclusive. Com um resultado fatal, mais muitas vezes em pacientes que usam a terapia de acompanhador com immunosuppressors. Se uma nova doença contagiosa for diagnosticada no processo de tratamento, a monitorização cuidadosa do paciente deve ser estabelecida, e em caso de uma nova infecção séria, cancelar o tratamento.

A segurança de abatacept em pacientes com a tuberculose latente não foi estudada. Antes da nomeação de abatacept, os pacientes com a tuberculose latente devem sofrer uma terapia antituberculosa padrão.

Na nomeação de drogas antireumáticas, a reativação do vírus da hepatite B pode ser observada, por isso, antes que a partida do tratamento com abatacept, a transportadora deste agente patogênico deva ser excluída. O uso de abatacept em pacientes com a hepatite viral não foi estudado.

Influência no desenvolvimento de neoplasmas malignos

O papel potencial de abatacept no desenvolvimento de neoplasmas malignos não foi estabelecido. A incidência de neoplasmas malignos durante os estudos clínicos da forma de infusão foi semelhante em pacientes que recebem abatacept e placebo.

Influência no sistema imune

Os meios que afetam a resposta imunitária, inclusive abatacept, podem afetar a eficácia da vacinação, a capacidade do corpo de resistir infecções e o desenvolvimento de tumores malignos.

Devido a que as medicações que afetam o sistema imune, inclusive abatacept, podem reduzir a eficácia da vacinação, não use vacinas vivas durante o tratamento com abatacept e durante 3 meses depois da sua abolição. É possível usar vacinas inactivated durante o tratamento com abatacept. Destinando a crianças, recomenda-se concluir um plano de vacinação obrigatório antes de aplicar-se abatacept.

Não houve efeito significante de abatacept na eficácia da profilaxia de vacina com a vacina pneumococcal 23-valent, a maior parte de pacientes tinham uma resposta imunitária adequada (aumento no riso sufocado de anticorpo) depois desta vacinação. Também, durante o tratamento com abatacept, a vacinação com a vacina trivalente contra o vírus de influenza sazonal é possível - a resposta imunitária na maior parte de pacientes foi expressa pelo aumento pelo menos de 4 pregas no riso sufocado de anticorpo.

Influência na capacidade de dirigir transportes e trabalho com mecanismos. Evite ir de carro e outras atividades potencialmente arriscadas que necessitam a atenção aumentada e a velocidade de reações psicomotoras se abatacept causar vertigem, prejuízo visual e outros efeitos de lado que podem afetar estas capacidades.