Seleção e ajuste de dose

Em figo. a dinâmica temporária do efeito terapêutico na administração única de droga apresenta-se. O efeito terapêutico mostra-se depois da introdução daqui a pouco, gradualmente consegue um máximo, logo enfraquece-se e consequentemente desaparece. A dinâmica do efeito terapêutico corresponde a modificações da concentração serumal da droga que se definem pelas suas características pharmacokinetic (uma absorção, distribuição, eliminação). O efeito terapêutico aparece no alcance de concentração terapêutica e aumentos no processo do seu aumento. A duração do efeito depende a tempo durante o qual a concentração serumal excede terapêutico. De mesmo modo os efeitos de lado dependem da concentração tóxica da droga. Na variedade entre estes concentração (variedade terapêutica) a medicina é eficaz, mas não tem efeito de lado. Na administração repetida de droga a dose e um intervalo entre introduções selecionam-se para que consigam o efeito terapêutico máximo no efeito de lado mínimo. Por via de regra, tome a concentração serumal na qual o efeito terapêutico faz sobre meio do máximo para o mais baixo amarrado da variedade terapêutica. A borda superior corresponde à concentração na qual os efeitos de lado surgem não mais do que em 5 — 10% de pacientes. A concentração tóxica de alguma medicina excede terapêutico menos do que duas vezes. É necessário também lembrar-se de características específicas de pacientes: um bem transferem a concentração serumal tóxico excessivo, e em outros os efeitos de lado expressos surgem quando a concentração serumal permanece dentro da variedade terapêutica.

Se for fácil estimar efeitos farmacológicos da medicina (por exemplo, em modificação do ABP ou nível de uma glicose de plasma), então a dose pode selecionar-se método incorreto e uma prova. Para definir no que os limites e ele são com que frequência possível de modificar uma dose, use as regras empíricas que consideram os modelos pharmacokinetic dados em cima (por exemplo, a dose modifica-se não mais do que para 50% e é não mais muitas vezes do que a 3 — 4T1/2). Se não houver toxicidade, para assegurar a eficiência máxima e o aumento do tempo do efeito da droga é possível dar uma dose muito acima da média terapêutica. Por exemplo, ato com Penicillinums e a maioria de β-adrenoblockers este caminho..........

Se for difícil estimar efeitos farmacológicos, a medicina tem a variedade terapêutica estreita, é o alto risco de um efeito de lado e a falta de eficiência de tratamento ou uso de drogas com o objetivo preventivo, a dose modifica-se ligeiramente, cuidadosamente olhando o paciente para a identificação de efeitos de lado. De qualquer maneira, a concentração média da medicina no estado estacionário tem de estar em limites da variedade terapêutica. Na maioria dos casos para definir a concentração serumal real da droga não há necessidade: há bastante só aproximadamente a nobreza como depende de uma dose e a frequência da introdução. Contudo para um pequeno número de drogas a concentração terapêutica diferencia-se do tóxico por só 2 — 3 vezes (digoxin, Theophyllinum, lidocaine, aminoglycosides, cyclosporine, anticonvulsants). Neste caso calculando uma dose provêm da concentração média necessária da droga (normalmente no plasma) no estado estacionário no qual é eficaz, mas dá um mínimo de efeitos de lado. Então meça a concentração real da droga e se necessário corrija uma dose para que a concentração real consistisse em como é possível mais perto ao exigido (também ver hl. 3).

A descrição a figo. Dinâmica temporária de efeito terapêutico em administração única de medicina. O efeito terapêutico só mostra-se depois que a concentração da droga excede terapêutico. Então os aumentos de efeito (no processo de uma nova absorção e a distribuição da droga) e conseguem um máximo então gradualmente enfraquece-se em consequência da eliminação da droga e desaparece logo que a concentração serumal caia em baixo do terapêutico novamente. A duração do efeito terapêutico depende a tempo durante o qual a concentração serumal da droga permanece mais alta do que terapêutico. Se a concentração excede o tóxico, a probabilidade de aumentos de efeitos de lado. Por isso, serumal concentração tem de manter-se em limites entre terapêutico e tóxico, que é dentro da variedade terapêutica. Em tal concentração a medicina é eficaz, mas quase não dá efeitos de lado. No aumento ou um declínio de dose o efeito terapêutico respectivamente amplifica ou enfraquece-se (a curva da dependência do efeito terapêutico do tempo desloca-se para baixo ou para cima). No aumento de uma dose também a duração do efeito da droga se alarga. Contudo é possível estender a ação de tal modo só quando a variedade terapêutica é bastante larga (por exemplo, em Penicillinums) como no aumento de uma dose também o risco de aumentos de efeitos de lado. Para a manutenção de concentração serumal dentro da variedade terapêutica e asseguração do efeito contínuo do uso de drogas repetiu a introdução.

Dose de manutenção

Na maioria dos casos a medicina introduz-se fracionariamente ou na forma da infusão para que a concentração estacionária estivesse em limites da variedade terapêutica. A tarifa da entrada da droga é o estado estacionário de par à tarifa da sua eliminação (a equação 1.1, 1.14). Tendo substituído na equação 1.14 a concentração serumal necessária da droga, receberemos:

Tarifa de entrar = Ssredn x Cl/F (1.16)

Sabendo a concentração serumal necessária da droga, o seu despejo e bioavailability, é possível calcular uma dose e a frequência da introdução. Pode processar Pinealon.

Exemplo. O paciente com um fracasso de coração que pesa 69 quilogramas aceita digoxin em doses de manutenção. A média necessária serumal a concentração de digoxin no estado estacionário faz 1.5 ng/ml. SKF é par a 100 ml/min. Usando a equação dada no Apêndice II é possível calcular o despejo digoxin:

Cl = 0,88 x SKF + 0,33 ml/min. = 0,88 x 100/69 + 0,33 ml/min. — 1,6 ml/min. =110 ml/min. = 6,6 l/h.

A dose e a frequência da recepção (que é a tarifa da entrada da droga) podem calcular-se com base na equação 1.16. Bioavailability de digoxin é par a 0.7.

Tarifa de entrar = Ssredn x Cl/F = 1.5 ng/ml x x 1.6/0.7 ml/min. = 3.43 ng/kg / minuto = 236 ng / minuto = 236 x 60 x 24 mkg/days = 340 mkg/days = 0.34 mgs/dias.

Na prática a dose arredonda-se ao seguinte padrão, por exemplo a 375 mgs/dias ou a 0.25 mgs/dias. Na primeira concentração de média de caso no plasma no estado estacionário fará 1.5x375/340 = 1.65 ng/ml, no segundo — 1.5 x 250/340 = 1.1 ng/ml.

Intervalo entre introduções

É desejável que em um intervalo entre introduções não houve flutuações agudas da concentração serumal da droga. Se a absorção e a distribuição da droga ocorressem imediatamente, o alcance destas flutuações só dependeria de T1/2-When o intervalo entre introduções é par a T1/2, a concentração mínima e máxima diferenciam-se duas vezes que é bastante admissível.

Se a variedade terapêutica da medicina for bastante larga, que está na concentração consideravelmente excessiva terapêutico, transfere-se bem, é possível prescrever as doses máximas. Neste caso o intervalo entre introduções pode ser muito mais T 1/2 que é muito conveniente para o paciente. Amoxicillin T1/2, por exemplo, faz aproximadamente 2 h, mas a droga se prescreve normalmente em grandes doses em um intervalo de 8 — 12 h.

Para a medicina com uma variedade terapêutica estreita bastante muitas vezes é necessário medir o máximo e mínimo serumal concentração. A concentração mínima no estado estacionário conta-se com a seguinte equação:

Smin = (F x Dose/Vß) / (1-e-kT) x eletrônico-kT (1.17)

onde k = 0,693/T1/2, e T — um intervalo entre introduções. O tamanho eletrônico-kT representa a ação da dose prévia que permaneceu em um organismo na hora da introdução da seguinte dose (considerando bioavailability).

Se a dinâmica da concentração da medicina da entrada se descrever por várias funções exponenciais, para o cálculo da concentração máxima no estado estacionário é necessário saber uma série das constantes que caracterizam uma absorção e distribuição da droga. Se eletrônico-kT no numerador da equação 1.17 e estas constantes para negligenciar o tamanho, em múltipla dose a concentração máxima no estado estacionário pode calcular-se segundo a equação 1.18 (veja abaixo). Contudo por causa do acordo de subsídios especificado a concentração será mais alta do que verdadeiro.

Exemplo. No exemplo revisto acima da dose de manutenção de digoxin do paciente com um fracasso de coração calculou-se. Na recepção da média de 0,375 mgs/dias serumal a concentração de digoxin no estado estacionário fará 1.65 ng/ml. Como a variedade terapêutica de digoxin é estreita (0.8 — 2 ng/ml), é necessário calcular o mínimo e máximo serumal concentração da droga em intervalos entre recepções. No início na equação dada no Apêndice II calcularemos o volume da distribuição de digoxin no estado estacionário:

Vc = 3,12 x SKF +3,84l/kg = 3,12 x (100/69) + 3,84 l/kg = 8,4 l/kg = 580 l pesagem de 69 quilogramas.

Sabendo Vc e um despejo de digoxin, é possível calcular T1/2 (as equações 1.1 — 1.12):

T1/2=0,693 xVc/Cl = 0,693 x 580l/6.6 l/h = 61 h

A constante da velocidade da eliminação é igual a 0,693/61, que é 0,01136 h'. A concentração máxima e mínima de digoxin depende de um intervalo entre recepções. O cálculo destes concentração na recepção de medicina cada 2 dias dá-se abaixo.

Smax = (Fkhdoza/Vs) / (1-e-kT) = (0,7 x 0,375 mg h2 / 580ë)/0.42=2,15 ng/ml (1.18)

Smin = Gosto x eletrônico-kT = 2,15 ng/ml x 0,58 = 1,25 ng/ml. (1.19)

Deste modo, na recepção digoxin cada 2 dias a concentração mínima e máxima diferencia-se aproximadamente duas vezes (e tem de ser como o intervalo entre recepções aproximadamente corresponde a T1/2). Mas o máximo serumal concentração excede o limite superior da variedade terapêutica que aumenta o risco de efeitos de lado, e o mínimo só é insignificante em cima o mais baixo amarrado. Se na mesma dose para reduzir um intervalo entre recepções, as flutuações da concentração serumal serão significativamente menos, e a concentração média não se modificará (1,65 ng/ml). Na recepção digoxin cada dia o máximo de acordo (de 0,375 mgs/dias) e o mínimo serumal concentração farão respectivamente 1,9 e 1,44 ng/ml. Ambos destes valores estão na parte superior da variedade terapêutica. Na recepção de uma mais pequena dose (0,25 mgs/dias) a concentração máxima e mínima são iguais a 1,26 e 0,96 ng/ml e média — 1,1 ng/ml. Escolhendo o esquema do tratamento, é necessário comparar a probabilidade da recusa com instruções médicas (na recepção frequente) e o risco de efeitos de lado ou falta de eficiência do tratamento (na recepção com intervalos longos).

Saciar dose

Mais rápido para conseguir o estado estacionário, entre na dose que sacia (uma vez ou fracionariamente). Pode calcular-se como se segue: A dose que sacia = Ssredn x Vc/F (1.20)

A dose que sacia usa-se em caso de que o estado estacionário (e efeito terapêutico) tem de conseguir-se mais rápido, do que na introdução com a tarifa constante, que é mais rápida do que por 4T1/2. Para Lidocainum, por exemplo, o T 1/2 faz 1 — 2 h. O estado estacionário, respectivamente, consegue-se em 4 — 8 h. No momento de pôr em perigo a vida arrhythmias no contexto de um infarto do miocárdio é impossível esperar tão longamente, por isso, no bloco de um cuidado intensivo normalmente entram na dose de Lidocainum que sacia. A introdução da dose que sacia tem as desvantagens.

Em primeiro lugar, o risco de efeitos de lado como serumal a concentração da droga pode exceder aumentos tóxicos. Se T1/2 for bastante grande, a demasiado alta concentração permanece bastante longa. Em segundo lugar, a dose que sacia normalmente maior também se introduz i.v. dentro de um período curto do tempo. Pode ser especialmente perigoso se a droga tiver um efeito de lado sobre intensivamente krovosnabzhayemy tecidos nos quais o equilíbrio entre concentração da substância no plasma e tecidos rapidamente se estabelece. A matéria é que a dose que sacia se conta com o volume de distribuição no estado estacionário de Vc, mas no início depois da introdução esta dose pode distribuir-se no volume muito mais pequeno. Por isso, é melhor entrar na dose que sacia fracionariamente, para o intervalo bastante largo do tempo, ou pela infusão lenta. No último caso é desejável que a tarifa de administrar exponencial diminuísse segundo a dinâmica da acumulação da droga na introdução de doses de manutenção. Agora é bastante possível graças à emergência de bombas de infusional programáveis. Exemplo. No exemplo revisto em cima (a recepção de digoxin em doses de manutenção) a realização do estado estacionário necessitará não menos de 10 dias (T)/2 = = 61 h). Se é necessário que o estado estacionário se estabelecesse mais rápido (hl. 34), prescreva a dose que sacia. É possível calculá-lo segundo a equação 1.20:

A dose que sacia = 1.5 ng/ml x 580 l / 0.7 = 1243 mkg" 1 mg.

A dose que sacia pode aceitar-se no interior ou entrar em i.v. Para reduzir o risco de efeitos de lado, reparte-se. No começo entram em 0.5 mgs, em 6 — 8 h — mais 0.25 mg, cuidadosamente olhando o paciente. 0,25 mgs últimos se necessário também podem dividir-se em 2 doses em 0,125 mgs e entrar neles em um intervalo de 6 — 8 h, especialmente se à recepção de digoxin em uma dose de manutenção se planejar passar durante os 24 h do momento de uma iniciação do tratamento.

Seleção individual de uma dose

O esquema do tratamento define-se com base em modelos de uma absorção, distribuição e eliminação de droga e parâmetros pharmacokinetic (F, o Colorado, Vc e T1/2). Os esquemas recomendados projetam-se normalmente para o paciente "médio". Os valores normais dos parâmetros pharmacokinetic principais da medicina separada e a sua modificação em estados patológicos e fisiológicos diferentes dão-se no Apêndice II. Contudo estes tamanhos são sujeitos a flutuações individuais imprevisíveis apreciáveis. Para muita medicina o desvio padrão de tais parâmetros como F, S1 e Vc, faz respectivamente 20, 50 e 30%. Em outras palavras, em 95% de casos serumal concentração está no estado estacionário nos limites de 35 para 270% exigiu que seja inaceitável para drogas com uma variedade terapêutica estreita. Por isso, seleção individual de uma dose e frequência de introdução — a condição mais importante de eficiência de tratamento. Baseado nos modelos pharmacokinetic descritos em cima, o esquema do tratamento seleciona-se para que forneça o efeito terapêutico necessário e minimizar um efeito de lado. Sempre que medida possível serumal concentração de medicina. Com base nos dados obtidos corrigem uma dose de drogas com uma variedade terapêutica estreita (por exemplo, glycosides cardíaco, antiarrhytmic e anticonvulsants, Theophyllinum).

Imagine a dinâmica Temporária do efeito terapêutico na administração única de medicina. O efeito terapêutico só mostra-se depois que a concentração da droga excede terapêutico. Então os aumentos de efeito (no processo de uma nova absorção e a distribuição da droga) e conseguem um máximo então gradualmente enfraquece-se em consequência da eliminação da droga e desaparece logo que a concentração serumal caia em baixo do terapêutico novamente. A duração do efeito terapêutico depende a tempo durante o qual a concentração serumal da droga permanece mais alta do que terapêutico. Se a concentração excede o tóxico, a probabilidade de aumentos de efeitos de lado. Por isso, serumal concentração tem de manter-se em limites entre terapêutico e tóxico, que é dentro da variedade terapêutica. Em tal concentração a medicina é eficaz, mas quase não dá efeitos de lado. No aumento ou um declínio de dose o efeito terapêutico respectivamente amplifica ou enfraquece-se (a curva da dependência do efeito terapêutico do tempo desloca-se para baixo ou para cima). No aumento de uma dose também a duração do efeito da droga se alarga. Contudo é possível estender a ação de tal modo só quando a variedade terapêutica é bastante larga (por exemplo, em Penicillinums) como no aumento de uma dose também o risco de aumentos de efeitos de lado. Para a manutenção de concentração serumal dentro da variedade terapêutica e asseguração do efeito contínuo do uso de drogas repetiu a introdução.