Parathyroidin (parathormone, PTG)

Informação histórica

A abertura de glândulas de paratiróide normalmente atribui Sendstrema cujo artigo publicado em 1880 passou quase despercebido. Uma década depois estas glândulas abriram-se novamente por Gley que descreveu consequências da sua excisão em conjunto com uma glândula de tireóide. Então o Vassalo e Dzhenerali mostraram que a excisão seletiva de glândulas de paratiróide rapidamente leva a tetany, apreensão epiléptica e morte.

Mack-Kall e Fegglin em 1909 a primeira influência descrita de paratireoektomia em concentração de um cálcio em plasma. A conexão entre concentração baixa de um cálcio e sintomas que surgem ao mesmo tempo estabeleceu-se rapidamente bastante, e as ideias da função de glândulas de paratiróide começaram a formar-se. Os extratos ativos destas glândulas enfraqueceram hypocalcemic tetany nos animais submetidos a um paratireoectomia, e no controle aumentou a concentração de um cálcio no plasma (Berman, 1924; Collip, 1925). Estes dados pela primeira vez permitiram atar perturbações clínicas à hiperfunção de glândulas de paratiróide.

Enquanto os fisiologistas americanos e ingleses estudaram a função de glândulas de paratiróide, os patologistas alemães e austríacos encontraram um fibroso e cystic ostitis em pacientes com tumores destas glândulas. Albright (Albright, 1948) na revista histórica perfeita seguiu a pista como estes dois caminhos diferentes tiveram sucesso para vir às conclusões idênticas.

Propriedades químicas

As moléculas de paratireoidin na pessoa, um touro e um porco representam os polipéptidos um-encadeados com um peso molecular aproximadamente 9500 compostos de 84 ácidos amino. A sua sequência de aminoácidos decifra-se completamente. Os sítios de N-trailer de uma cadeia têm a atividade biológica. E as manifestações da atividade hormonal são necessárias o amino-ácido permanece com 1 em 27 para ligar-se com receptores. Os derivados privaram do primeiro ou segundo resto embora interaja com receptores, mas não são quase ativos (Aur-bach, 1988). PTG de um touro e um porco dissentem com sete amino-ácido permanece, e o sítio de N-trailer de PTG da pessoa diferencia-se dos respetivos sítios de touro e hormônios de porco só em quatro e três permanece respectivamente. Três destes hormônios têm a atividade biológica quase idêntica, mas diferenciam-se imunológicos.

Síntese, substância segreda e métodos de análise immunologic

Parathyroidin (parathormone) sintetiza-se na forma de um precursor de polipéptido. No começo forma-se assim chamado preproPTG, composto de 115 ácidos amino. No momento da transferência no retículo endoplasmatic deste polipéptido 25 amino-ácido de N-trailer permanece fendem-se, e vira em PTG que o Último se tem ao dispositivo de Golgi onde dele 6 mais amino-ácidos permanecem fendem-se. PTG que se guarda em grânulos secretory forma-se como isso e deles lança-se em um sangue. Normal a maior parte de parte de PTG arruina-se por um proteolysis até antes da substância segreda. Na intensidade hypocalcemia de um proteolysis diminui e cosecretes mais parathormone. Este mecanismo permite fortalecer rapidamente a substância segreda do hormônio sem a ativação da síntese albuminous que exige bastante sucesso. Em um hypocalcemia longo também a síntese de PTG se ativa que se segue de um hipertroféu de glândulas de paratiróide. Nem o preproPTG nem preproPTG não vêm a um sangue. A síntese e o processamento de um parathyroidin descrevem-se detalhadamente, por exemplo, na revista de Kgonenberg de todos. (1994).

T1/2 de um parathormone maduro no plasma faz 2 — 5 minutos; a sua eliminação aproximadamente de 90% executa-se por um fígado e rins na Desintegração de PTG os fragmentos que continuam circulando em um sangue formam-se. Uma parte de fragmentos também é em glândulas de paratiróide em PTG proteolysis. Os fragmentos não têm atividade biológica, mas reagem com anticorpos a PTG. No entanto há métodos immunologic da definição de PTG, bastante fiável com os objetivos clínicos. RIA com o uso de dois tipos monoclonl o nykh de anticorpos (um — ao N-trailer e o outro — ao sítio de S-trailer de uma molécula) tem a alta sensibilidade e permite definir a manutenção de PTG maduro precisamente. Este método usa-se em vez de velhas opções de RIA agora (Nus-sbaum e Potts, 1994).

Fisiologia

PTG função principal — asseguração de constância de concentração de cálcio em sangue. Paratireoidin (paratgormon) influi na absorção de cálcio em intestinos, mobilização de cálcio de um tecido de osso, um cálcio ekskretion com urina, uma estaca, então e leite. A ação de PTG no objetivo de tecido medeia-se pelo receptor de membrana inter-relacionado à G-proteína (hl. 2). Os métodos da clonagem estabeleceram a sequência de aminoácidos de um receptor e um acordo de sete dos seus domínios transmembrane (Juppner et al., 1991).

Regulação de substância segreda

O regulador mais potente da atividade da glândula de paratiróide é concentração do cálcio ionizado no plasma. Na sua substância segreda de concentração baixa de aumentos de PTG e se hypocalcemia permanecer um longo tempo, o hipertroféu e um hyperplasia de glândulas de paratiróide desenvolve-se. Em substância segreda de alta concentração de reduções de PTG. As pesquisas em vitro mostraram que a concentração baixa do cálcio ionizado no meio por muito tempo estimula a transportação de ácidos amino em células de glândulas de paratiróide, síntese de ácidos nucleicos e proteína neles, condutas ao aumento de volume de cytoplasma e intensificação da substância segreda de PTG. A alta concentração de um cálcio tem o efeito contrário. Assim, um cálcio imediatamente regula uma condição de glândulas de paratiróide, bem como síntese e substância segreda de PTG.

As flutuações da concentração do cálcio ionizado em um sangue percebem-se pelo receptor membranoso específico localizado em uma superfície de células de glândulas de paratiróide (Marrom et al., 1993). Linkng de um cálcio com um receptor suprime a substância segreda de PTG. Hypercalcemia leva à depressão de manutenção intracelular de tsAMF e atividade da proteína, e hypocalcemia ativa esta enzima. Contudo a comunicação entre estas modificações e turnos na substância segreda de PTG descobre-se não até o fim. Outros fatores que aumentam a manutenção de tsAMF em células de glândulas de paratiróide (por exemplo, p-adrenostimulyatory e Dofaminum) também estimulam a substância segreda de PTG, mas no grau muito mais pequeno, do que hypocalcemia. O metabolite ativo da vitamina D — calcitriol — suprime a expressão gênica PTG. As flutuações do nível de Natrii phosphas em um sangue na variedade fisiológica, ao que parece, não influem na substância segreda de PTG (se, certamente, estas flutuações não levarem a modificações essenciais da concentração do cálcio ionizado). Na substância segreda expressa hipere hypomagnesiemia de PTG pode diminuir (Grosseiro et al., 1976).

Assim, a concentração de um cálcio em um sangue regula-se em um mecanismo de feedback: o sistema regulador percebe o nível do cálcio ionizado em um sangue, e em resposta a ele a substância segreda de modificações de PTG; o último toca vários tecidos de objetivo, alargando a entrada de um cálcio em um sangue.

Influência em ossos

Parathyroidin (parathormone) alarga a entrada de um cálcio de ossos em um sangue, acelerando o processo da ressorção de um tecido de osso durante o qual tanto os componentes orgânicos, como minerais da substância intercelular se lançam. Os objetivos de células de PTG em ossos são provavelmente osteoblasts. Os receptores de PTG em osteoclasts só encontram-se em pássaros. Por falta de outras células de PTG não alarga a atividade do osteoclasts aplicado em uma superfície de osso. A reação ao hormônio aparece se osteoclasts se cultivarem no meio no qual houve osteoblasts tratado à ação PTG antes. Testemunha a um papel importante de osteoblasts na estimulação de uma ressorção de um tecido de osso abaixo da influência de PTG (McSheehy e Chambers, 1986; Perada et al., 1987; Takanashi et al., 1988).

Abaixo da influência de precursores PTG de osteoclasts formam novas unidades da atualização de osteal. No momento da insurreição longa do nível PTG há característica histological modificações em ossos: o número dos centros de uma ressorção e, respectivamente, uma área da superfície de osteal coberta de não mineralized matriz orgânica alarga-se. Neste caso indica não a perturbação de um mineralization e a ampliação total da área da formação de osso devido à ativação de processos da atualização de um osso. Você também pode gostar de Phenazepam.

Na incubação PTG com o osteoblasts isolado normalmente suprime a sua função: formação de redução de collagen I de tipo, phosphatase alcalino e osteokaltsin. Contudo a ação de PTG em vivo inclui não só influem em células separadas, mas também aumento do total de osteoblasts ativo como há novas unidades da atualização de osteal. Como isso o nível de um osteokaltsin e a atividade de um phosphatase alcalino podem aumentar no plasma. O modelo simples que completamente explicaria o mecanismo molecular da ação de PTG em um tecido de osso, não existe. O parathyroidin (parathormone) estimula a formação de tsAMF em osteoblasts, mas há dados e em um papel de um cálcio intracelular em oposredon de alguns efeitos deste hormônio.

Influência em rins

Em rins de PTG tem o efeito duplo. Em primeiro lugar, fortalece a reabsorção de cálcio e suprime uma reabsorção de fosfato; conduz para aumentar na concentração no sangue de cálcio e diminuir — fosfato. Em segundo lugar, PTG estimula a transformação da vitamina D na sua forma ativa calcitriol (veja abaixo). Os receptores de contatos últimos em intestinos e estimulam a absorção de cálcio que também fomenta o aumento na concentração de cálcio no sangue. Influência em troca de cálcio. PTG fortalece a reabsorção de cálcio em departamentos disteel de nefron (Agus et al., 1973). A remoção de glândulas de paratiróide em caso da concentração inicialmente normal de cálcio no plasma conduz para diminuir na sua reabsorção de canal e por isto para aumentar no seu ekskretion com a urina. Quando concentração deste íon em quedas plásmicas mais baixo do que 7 mgs de % (1,75 mmol/l), as suas reduções de ekskretion: o montante de cálcio penetrou em bolas é tão pequeno que quase reabsorve completamente, apesar de um reduzido reabsorvem a capacidade de tubules. Entrando em animal de PTG ou à pessoa com reabsorção de canal de aumentos de cálcio e as reduções de ekskretion. Junto com a entrada de cálcio de ossos e fortificação da sua absorção em intestinos conduz para aumentar na concentração de cálcio no sangue. Quando aparece acima de uma regulação, o montante do cálcio filtrado começa a exceder possibilidades da reabsorção de canal (até fortalecido abaixo da influência de PTG) e há um hipercálcio.

Influência em troca de fosfato

Paratireoidin (paratgormon) aumenta um rim ekskretion do fosfato devido diminuir na sua reabsorção, por isso, o hypofosfatemia é característico de hyperparatireoz.

A ação de PTG em rins medeia-se por tsAMF (Aurbach, 1988). Os seus aumentos de atividade abaixo da influência de PTG encontram-se em células da substância cortical de rins. Leva à fortificação da síntese de tsAMF que influi na reabsorção de canal. Uma parte de tsAMF de jaulas de tubules adquire à urina, por isso, no conteúdo de tsAMF no juiz de urina a atividade de glândulas de paratiróide e a sensibilidade de rins a PTG. Influência em troca de outros íons. PTG reduz um rim ekskretion do magnésio, aumentando a sua reabsorção, e fortalece a sua mobilização de um tecido de osso (MacIntyre et al., 1963). Paratireoidin (paratgormon) levanta um rim ekskretion da água, amino ácidos, citrato, K +, bicarbonato, Na +, SG e SOj ~, mas freia H + ekskretion. A influência de PTG em um rim ekskretion de ácidos e as bases é semelhante ao efeito de acetazoleamide, contudo não se medeia pela influência em carboangidrasa.

Influência em síntese de calcitriol

Em células de um canaliculus renal a etapa final da ativação da vitamina D — a sua transformação em uma forma hormonal, que é em calcitriol executa-se (veja abaixo). A atividade do la-hydroxylase que catalisa esta transformação regula-se por três fatores principais: Natrii phosphas, PTG e cálcio. A depressão da concentração de Natrii phosphas em um sangue ou tecidos rapidamente alarga a formação de calcitriol. Um stimulator potente da formação de calcitriol também é PTG ao passo que hypercalcemia e hyperphosphatemia suprimem este processo. Assim, quando hypocalcemia leva a insurreição da substância segreda de PTG, concentração de aumentos de calcitriol em um sangue não só por causa de PTG - a depressão dependente da concentração de Natrii phosphas, mas também devido à influência direta do hormônio na atividade de um 1a-hydroxylase.

Outros efeitos

Parathyroidin (parathormone) reduz a concentração de um cálcio em leite e saliva, apesar da insurreição simultânea da sua concentração no plasma. Assim, a constância da concentração de um cálcio em um sangue fornece-se de inibir também a influência de PTG no transporte deste cation em leite e saliva.

Esquema geral de uma regulação de concentração de um cálcio em um sangue. A reação de células de glândulas de paratiróide até na pequena depressão da concentração do cálcio ionizado surge muito rapidamente (dentro de minutos). A correção de flutuações a curto prazo da concentração de um cálcio em um sangue provê-se de influências de PTG em uma reabsorção de cálcio em rins. Em hypocalcemia mais longo em rins o 1a-hydroxylase ativa-se que leva ao aumento da formação de calcitriol; o último estimula uma absorção de cálcio em um intestino. Além disso, um cálcio da fração labile de ossos vem a um sangue. No momento de uns processos hypocalcemia longos e sérios da atualização de ossos aceleram (a quantidade de unidades de osteal aumentos atualizam); também leva a uma saída de cálcio em um sangue, mas já devido à depressão da massa de um tecido de osso.

Quando a concentração do cálcio ionizado no plasma se alarga, a substância segreda de quedas de PTG e a reabsorção canalicular de um cálcio diminuem. Além disso, a depressão do nível PTG em um sangue promove a reabsorção de Natrii phosphas em rins. Tanto a depressão do nível PTG em si mesmo como um hyperphosphatemia suprimem a formação de calcitriol que, à sua vez, conduz à redução de uma absorção de um cálcio em um intestino. Finalmente, também o processo da atualização de ossos se diminui.

O esquema de uma regulação da concentração de um cálcio em um sangue fornece-se. É visível que 2 hormônios (PTG e calcitriol) e 3 órgãos effector participam nesta regulação (rins, um GIT e ossos). No esquema fornecido o papel de outros hormônios não se considera (por exemplo, um calcitonin), mas na pessoa, mais provavelmente, não regulam a concentração de um cálcio em um sangue independentemente, e só modulam a atividade do sistema regulador principal inclusive PTG e vitamina D.

Hypoparathyrosis

Este estado bastante infrequente que é só uma de muitas razões de hypocalcemia (ver em cima). Muitas vezes o hypoparathyrosis surge depois de operações em glândulas de paratiróide ou tireóide. Mais raro é causa-se por desordens genéticas ou autoimunes. Em perturbações bioquímicas pseudohypoparathyroidism mesmo como em um hypoparathyrosis, mas o nível PTG em um sangue aumenta-se Este estado que se causa pela resistência de órgãos de objetivo a PTG — normalmente devido ao defeito de um receptor, G-proteína ou adenylatecyclase (Levine, 1999).

Tanto em hypoparathyrosis, como em pseudohypoparathyroidism o hypocalcemia e os sintomas que o acompanham observam-se. O sintoma mais primeiro de hypocalcemia é paresthesia em extremidades. A percussão um martelo em nervos causa a redução dos músculos sceletal correspondentes (por exemplo, o sintoma de Hvostek — a redução de músculos de cara em resposta ao soco por um martelo em um ponto de uma saída de um nervo facial). Depois disto o tetany — os grampos tônicos de músculos podem desenvolver-se (especialmente os grampos dos músculos de escovas e pés e laryngospasm). Finalmente, lá generalizam-se apreensão epiléptica e outras perturbações centrais. Os sintomas de órgãos de músculo lisos são possíveis — a censura espasmódica de um músculo ciliary (uma acomodação censura espasmódica), músculos de um íris, esôfago, intestino, uma bexiga e brônquios. As modificações de um ECG e o tachycardia expresso testemunham a uma lesão de coração. Muitas vezes há vasospasms de dedos de braços e pernas. Em modificações hypoparathyrosis crônicas de tecidos da ascendência ectodermal encontre-se: perda do cabelo, laminação e fragilidade de unhas, defeitos de uma substância adamantine de dente e catarata; na roentgenography da cabeça é possível encontrar uma calcificação de núcleos de base. Bastante muitas vezes há sintomas mentais: labilidade emocional, alarma, depressão e delírio.

Aplique ao tratamento de hypoparathyrosis e pseudohypoparathyroidism principalmente vitamina D (veja abaixo). Também os aditivos de cálcio podem necessitar-se.

Hyperparatireos

hyperparatireos primário causa-se pela substância segreda hyper de PTG uma ou várias glândulas parashitovidny. A concentração de cálcio no plasma em caso de hyperparatireos às vezes permanece normal, mas aumenta-se normalmente. A concentração de fosfato está no mais baixo amarrada de uma regulação ou reduz-se. Ekskretion de cálcio com urina, por via de regra, aumentos, refletindo prevalência da sua filtração sobre reabsorção de canal (até fortalecido abaixo da influência de PTG). Contudo o cálcio ekskretion em caso de hyperparatireos no entanto é menos, do que em caso de hyperkaltsiyemiya de outra origem (em caso da concentração idêntica de cálcio no plasma). hyperparatireos secundário desenvolve-se como reação compensatória de diminuir no nível de cálcio no sangue e não se segue de um giperkaltsiyemiya. Ao mesmo tempo a concentração de fosfato é especialmente pequena (se só ao mesmo tempo não há fracasso renal), e a atividade de phosphatase alcalino no soro aumenta-se agudamente.

Em caso do dano especial hyperparatireos primário ou secundário pesado de ossos é fibroso e cystous o osteitis pode observar-se. Contudo na maioria de pacientes com hyperparatireos primário da modificação de ossos exprimem-se muito pobremente. Normalmente incluem a redução moderada na densidade geral de um tecido de osso à custa da substância compacta; a densidade da substância esponjosa diminui um pouco (Bilezikian et al., 1994).

A diagnóstica de hyperparatireos simplificou-se pela emergência de métodos de RIA que permite determinar o nível de PTG maduro. A combinação hypercaltsiemia ao nível aumentado de PTG maduro permite fazer o diagnóstico correto mais do que em 90% de casos.

Tratamento

A remoção da adenoma única de uma glândula de paratiróide (aproximadamente 80% de casos de hyperparatireos) remoção ou resseção de subtotal de várias hyperplasirglands (aproximadamente 15% de casos de hyperparatireos), executado pelo cirurgião experimentado, leva ao tratamento de hyperparatireos. O hypocaltsiemia posoperativo passante pode unir-se com a violação temporária do fornecimento de sangue do tecido ferruterous permanecido ou com a absorção de cálcio fortalecida por um tecido de osso. hyperparatireos fixado, necessitando tratamento ao longo da vida por vitamina D e aditivos calcic — uma complicação pesada, mas rara de transações em glândulas de paratiróide.

Uso de PTG

Em PTG último aplicado a insurreição da concentração de cálcio no plasma, contudo o mesmo efeito com a segurança maior pode ser administração conseguida de cálcio e vitamina D. Na lista do FDA resolvido de remédios PTG ausenta-se, mas o uso de PTG ou os seus análogos pode aprovar-se em um osteoporosis no perto do futuro. Mostra-se que a introdução diária de PTG (1 — 34) doente com um osteoporosis consideravelmente alarga a massa de um tecido de osso de uma espinha dorsal (ver. "Osteoporosis"). PTG (1 — 34) pode usar-se para a diagnóstica diferencial de hypoparathyrosis e pseudohypoparathyroidism. Como a resistência de órgãos de objetivo a PTG é característica de pseudohypoparathyroidism, a administração de droga não levanta tsAMF egestion com a urina. Este ensaio permite explorar a natureza de perturbações em certos pacientes e os seus parentes, contudo o diagnóstico estabelece-se normalmente pela determinação do nível de PTG maduro no plasma.