Ação de sistema molecular de drogas psychotropic

O Neuroscientist o doutor Doping diz sobre o sistema dopamine, psychostimulants e psicose maníaca. Como estudar as propriedades de dopamine produziram uma revolução em psychopharmacology moderno? Qual é o efeito sobre o sistema dopamine têm psychostimulants? O que o caminho sinalizador causa à psicose maníaca?

Os sujeitos, que para mim é o principal - são uma tentativa de entender os mecanismos moleculares da ação de várias drogas psychotropic, isto é, drogas que atuam sobre o cérebro. A descoberta mais importante de psychopharmacology moderno foi a realização que dopamine é um neurotransmitter. Dopamine - um neurotransmitter no cérebro. Se olhar para o esquema da síntese de dopamine - dopamine forma-se de um neurotransmitter bem conhecido norepinephrine. É dopamine - um precursor de norepinephrine.

Portanto os cientistas acreditaram até 1958, enquanto Arvid Carlsson, grande cientista sueco, não mostrou que dopamine não é somente precursor de norepinephrine, mas tem um papel claro no cérebro. Eles, bem como outro cientista notável Oleg Hornikevichem em algum lugar estiveram em 1957-1958 demonstrações que há uma estrutura cerebral que é muito rica em dopamine - o assim chamado o striatum, que é responsável pelo movimento do controle de tráfego. Oleg Hornikevich, especialmente, pela primeira vez mostrou que em pacientes com Parkinson (como sabe, o parkinsonism é uma perda de movimento, a perda do controle do movimento, para preveni-lo compra Phenibut, Cerluten, Pinealon) ocorre a devastação de dopamine nesta área, no que se chama o striatum.

Arvid Carlsson ganhou o Prêmio de Nobel pela sua descoberta de dopamine em 2000. Infelizmente, Oleg Hornikevich semelhante não veio - deve ter recebido, já que ainda foi a segunda descoberta. They Carlsson trabalhou como amigos e concorrentes, trabalharam tão estreitamente que Arvid Carlsson descobriu este animal e Oleg Hornikevich encontrado em seres humanos - o efeito de levodopa. Levodopa - um precursor de dopamine. Se der levodopa ou modelo dos animais paciente ou experimental, o movimento restaura-se, há dopamine. Isto é possivelmente a manifestação mais vívida de todo o impacto amistoso e eficaz no sistema neurotransmitter que cura a doença. Desde 1958 e até agora o levodopa permanece o tratamento mais eficaz de Parkinson. Desde 1958, nada melhor porque ninguém subiu. Em levodopa tem os seus efeitos de lado, mas no entanto é um fato.

O sistema dopamine foi muito rico para a farmacologia. Aqui estão dois exemplos do adicional. Especialmente, Arvid Carlsson e outros pesquisadores mostraram que sistema dopamine implicado na psicose. Se der estimulantes como benzedrina ou cocaína, bloqueia o mecanismo de recompreensão dopamine. Cada neurônio tem um modo de controlar as concentrações extracelulares de dopamine, isto é presynaptic dopamine neurônio.

Se bloquear esta proteína, chamada o transportador dopamine, que suga o neurotransmitter atrás no neurônio - que é um neurotransmitter lança-se, ativa os receptores, e logo rapidamente tomado atrás no neurônio - se bloquear o mecanismo de recompreensão usando substâncias como cocaína, benzedrina (pode transferir indefinidamente: methamphetamine, êxtase, uma enorme variedade de benzedrinas psychotropic), então vai a acumulação synaptic de neurotransmitters é sobreativação postsynaptic receptores. Tal reação psicótica - pode chamá-lo euforia. Em muito grandes doses, reação muitas vezes psicótica.

Dopamine acende-se não é só porque estes estimulantes induzem a reação psicótica, mas também porque as drogas se encontraram - assim chamado antipsychotics. Começou com chlorpromazine, agora o seu um enorme montante: o olanzapine, risperidone, pode transferir indefinidamente - um grande número de drogas psychotropic. Mas tudo que existem hoje na clínica, bloqueando um subtipo específico de receptores dopamine. Subtipo de receptor D2-dopamine assim chamado. Agente de Antiparkinson, os psychostimulants trabalham via o sistema dopamine, antipsychotics trabalho pelo sistema dopamine.

O sistema de Dopamine foi empurrão, pela analogia com ele as drogas do sistema serotonin desenvolveram-se.
Lá-blockers como transportadores - nas drogas de depressão mais frequentes são nervos inibidores de recompreensão serotonin seletivos. Como noradrenaline nervos inibidores de recompreensão usa-se para a depressão. Todos estes monoamine neurotransmitters organizam-se sobre o mesmo.

Os antidepressivos são menos afetam o sistema dopamine, até um maior ponto - em norepinephrine e sistemas serotonin. Com esta doença, desordem bipolar, a situação é um tanto mais complicada. Experimentalmente encontrou-se efeitos inesperados do assim chamado anticonvulsants ou estabilizadores de humor: lítio, valproate, carbamazepine.

Experimentalmente tateou-se com a mão aproximações medicinais quando é necessário parar tanto sintomas maníacos como depressão, asseada, para que as pessoas não decolem em direções diferentes. Recentemente, nós e muitos outros laboratórios tentamos entender o que é o mecanismo da ação destes compostos. Desde então monoamine drogas mais ou menos claras. E com anticonvulsants e estabilizadores de humor (estabilizadores de humor) perguntas nos mecanismos de ação de muitos.
Especialmente, descobrimos os mecanismos - supomos que isto não seja o receptor e posreceptor caminhos sinalizadores intraneuroniais como Akt / GSK3, que parecem implicar-se, mas são etapas muito específicas. Qual é o problema com estabilizadores de humor, com estabilizadores de humor? O fato consiste em que não afetam receptores monoamine e os transportadores não afetam - mecanismos de recompreensão.

Obviamente, estas substâncias afetam os mecanismos que implicam monoamine transmissão - psicose e depressão - associa-se na maioria dos casos com dopamine, serotonin sistemas. Assim, qual é o mecanismo? Tentativas de enfocar exatamente mecanismos de posreceptor de mecanismos de transdução de sinal intracelulares. Aqui, para cada receptor tem um caminho sinalizador específico, e não um, mas vário. Cada receptor causa processos de espectro de sinal. E agora tentando compreender qual destes caminhos sinalizadores responsáveis por uma droga é o efeito destas substâncias.

Qual foi a nossa aproximação? Tínhamos um rato com a transmissão dopamine realçada tal rato hyper-dopamine-ergic.. Nestes ratos, avaliamos várias modificações em caminhos sinalizadores que se associam com a transmissão dopamine realçada. E sentido um caminho, assim chamado Akt / GSK3, que muito se modificou. Antes de nós é um pouco de atenção prestada. Porque nos fascinamos por este caminho sinalizador? Mostrou-se que, por exemplo, os sais de lítio usados em desordens bipolares podem afetar o caminho. Mas ninguém antes de nós não tinha comprovado que este caminho se associa com receptores dopamine. E tão resultou que amarramos e o efeito dos agentes antimaníacos monoamines. Vários outros grupos também o mostraram a pessoas e animais, parece, isto é a convergência destas substâncias, a sua influência está neste caminho, que se associa com a psicose. Isto é, tentamos encontrar o caminho de sinal, que causa a psicose maníaca.

Parece que lhe vimos. Continuamos a dois níveis do receptor e podemos entrar três, quatro, cinco. Caminho de sinal - esta etapa, implica uma série inteira de processos - a transferência de sinal de uma molécula ao outro, em terceiro lugar, em quarto lugar, e finalmente, à função alterada. Onde podemos encontrar lá algo novo? O problema consiste em que se bloquear um receptor - e é agora bastante conversação na farmacologia, - bloqueia uma bastante grande variedade de caminhos sinalizadores. E pode bloquear e afetar os caminhos que podem causar efeitos de lado. E se já trabalha o mecanismo de posreceptor, pode escolher o caminho que se associa com a doença, mas não resultará em nenhum efeito de lado.

Especialmente, Robert Lefkowitz propôs que uma teoria chamasse a seletividade funcional.
É baseado no fato que o receptor pode causar a variedade de transmitir processos, e por muito tempo acreditou-se que os G receptores ligados pela proteína medeiam o seu sinal pela G-proteína. Disto veio o nome. Mas 12 anos passados, Bob Lefkowitz bastante ativo em mecanismos independentes da proteína G, isto é mecanismos, não relacionados a G-proteína, assim chamados mecanismos arrestin-mediados. Isto é uma sinalização completamente alternativa não associada com a G-proteína. Agora há uma tentativa regularmente séria um grande número de laboratórios entende a importância fisiológica e farmacológica deste arrestinic caminho sinalizador. Baseado neste desenvolvimento de uma droga que afeta a G-proteína o componente sinalizador ou componente arrestinic Este conceito chama-se a seletividade funcional, que se torna um enorme alcance nos últimos anos.