Mildronate: Renascença das drogas ou posições fortificadas em prática clínica?

Recentemente concluído, tornado aleatório, internacional, multicentro, estudo duplo cego, controlado pelo placebo de Mildronate, que se conduziu em 37 centros de estudo na Letônia, a Lituânia, a Rússia e a Ucrânia. Um estudo clínico dedicou-se ao estudo da influência de Mildronate na tolerância de exercício em pacientes com a angina. Um estudo executa-se no acordo estrito com os padrões de Good Clinical Practice (GCP). Até agora, é isto - o estudo de multicentro internacional - não teve bastante preparação Mildronate em disputas com oponentes.

O cientista letão famoso, acadêmico Ivars Kalvins, sobre concluir o estudo observou: "Como o inventor da droga, sempre me convencia da eficácia terapêutica de Mildronate que confirmado por prática clínica e pesquisa por muitos anos. Os resultados concluíram que uma pesquisa clínica internacional mais uma vez aprova a eficácia e a alta confiança de Mildronate no tratamento da angina na combinação com a terapia padrão". Os resultados deste estudo publicam-se, e já sabemos os dados sobre a eficácia de Mildronate (Meldonium) a pacientes com a angina de peito. O objetivo deste artigo - para fornecer dados sobre o mecanismo da ação e a eficácia clínica de Mildronate em várias doenças.

Problemas de tratamento de angina de peito

O problema de aumentar a eficácia do tratamento de doenças crônicas do sistema cardiovascular, e especialmente doença de coração coronária, é muito importante. Os métodos tradicionais do tratamento da angina estável incluem a aspirina (o nível de evidência IA) beta-adrenoblockators (IB), antagonistas de cálcio (IB), nitratos de longa duração (IB) e drogas abaixam o colesterol (statins, fibrates) (IA). Contudo, o uso de tal universalmente aceito nesta patologia de drogas não resolve o problema da angina. Em um estudo da Pesquisa de ATP, que examinou os resultados do tratamento farmacológico da angina, mostrou-se que a nomeação de um paciente com a angina terapia de combinação moderna não leva à eliminação completa de ataques de angina. Apesar do uso de cada paciente na média 4.9 ± 1.6 preparação Cardíaca, registrou-se em 5 angina média e recepção de 5 pastilhas de nitroglicerina por semana.

O problema é isto quando o efeito cheio de uma nomeação suplementar hemodynamic drogas com um modo semelhante da ação não melhora o resultado. Especialmente a pesquisa internacional do TIBETE mostrou que se um paciente tomar uma droga ou uma combinação de duas drogas hemodynamic ações, os resultados do tratamento não têm diferença significante.

"O alfabeto" o conceito moderno do tratamento médico da doença de coração ischemic conforme as recomendações da Sociedade europeia de Cardiologia inclui os seguintes itens:

Um (Aspirin e terapia de Antianginal) - aspirina e terapia antianginal;

B (Beta-blockers e pressão de Blood) - badrenoblokatorov e normalização de pressão de sangue;

C (Fumaça do cigarro e Colesterol) - concentração de colesterol que deixa de fumar e abaixa (apesar de base);

D (Dieta e Diabete) - Dieta e tratamento de diabete (se presente);

E (Education e Exercice) - um programa educacional e exercício.

Depois que isto, no "alfabeto" presente das recomendações indica-se pela carta «F» com uma marca de pergunta. Quem ou o que pode dar direito da posição «F» e se este "alfabeto" na necessidade que continua? Ao que parece, sim. Desde hoje os resultados do tratamento da angina não satisfaz clínicos ou pacientes.

Possivelmente a posição do «F» pode aplicar o metabolismo de compensações. De fato, nos últimos anos na prática de cardiologia mais muitas vezes exprimia a opinião sobre a necessidade da correção do metabolismo. A estratégia moderna do tratamento da doença de coração aspira a melhorar o fluxo sanguíneo nos navios coronários, uma redução em consumo de oxigênio myocardial e uso mais racional de reservas (correção de metabolismo).

As recomendações do tratamento do fracasso de coração crônico (CHF), que incluem o sistema de renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) de bloqueio e o sistema nervoso compreensivo, aumentaram mecanismos compensatórios em fracasso de coração agudo, tratamento de doenças oportunistas, o uso de dispositivos e suporte mecânico, reconstrução cirúrgica do coração, pharmacogenomics, e normalmente completavam a correção de metabolismo.

PROVISÃO DE PODER DE MYOCARDIUM

Antes que entendamos o papel da doença de coração de Mildronate toh, é necessário considerar o problema da provisão de poder do myocardium. O coração é o corpo "onívoro", porque usa muitos substrates diferentes da produção de energia: ácidos graxos, glicose, lactate, ketones, amino ácidos.

Em um organismo são, quando nenhuma deficiência de oxigênio, myocardial energia na forma de ATP se formou de ácidos graxos e glicose. No sinal o sistema nervoso conforme as necessidades da mobilização de ácidos graxos ocorre por carnitine ativado o seu transporte através da membrana mitochondrial fornece-se aqui em um montante suficiente de oxigênio. O mitochondrial acetyl coenzima A forma-se como isso betaokisleniya ácidos graxos, que entra no ciclo de Kreb onde ATP se sintetiza. Outra fonte de educação de energia é um caminho de aerobic ou oxidação anaeróbica de glicose.

Quando as células que experimentam uma falta de oxigênio, que está em condições da hipoxia, myocardial metabolismo variam. A cadeia curta e os ácidos graxos de cadeia longa no mitochondria vêm, mas para a oxidação de oxigênio na célula falta. Por conseguinte, oxidado em cardiomyocytes acumulam a forma ativa oxidada de ácidos graxos na forma de acylcarnitine e acykilcoenzime A. Estes metabolites capaz de membranas de célula prejudiciais e bloco a entrega de célula ATP organelles. Por conseguinte, a célula pode morrer.

Produtos incompletamente oxidados de ácidos graxos de cadeia longa - acylcarnitine e atsilkoenzim um - bloqueando Ca2 + ATPase do retículo sarcoplasmic (bomba de cálcio), Na +, K + ATPase sarcolemma (sódio e bomba de potássio), adeninnukleotidtranslokazu (ATFnasos). A acumulação de ácido graxo em condições oxidadas da deficiência de oxigênio bloqueia a oxidação de glicose em caso de myocardial ischemic reaspersão. A cadeia longa acylcarnitine pode causar a contratura ischemic myocardium. A oxidação intensiva de ácidos graxos no myocardium no período post-ischemic reduz a possibilidade da função de coração.

Em stress agudo, inclusive a dor, myocardial ischemia, há mudanças significativas no conteúdo de biomoléculas no sangue. Assim, no nível de sangue de 36-72 horas aumenta norepinephrine e epinefrina, ácidos graxos livres, durante 3 horas ou mais - e hormônios de esteróide de glicose. Ao mesmo tempo aumenta a compreensão celular e a intensidade da oxidação de ácidos graxos livres, que implica um aumento no consumo de oxigênio. Ao mesmo tempo capture glicose cardiomyocytes, lactate e reduções de pyruvate. Preço reduzido de conversão de pyruvate em coenzima acetyl A, e a sua oxidação subsequente no ciclo de Krebs. Tudo isso leva a uma redução em macroergs de produção.

Ischemia todos os métodos disponíveis deve limitar o lançamento de ácidos graxos no sangue e a sua penetração no mitochondria, por meio disso reduzindo a tarifa da oxidação de ácidos graxos livres. Mas é necessário para a sobrevivência de cardiomyocytes ao mesmo tempo assegurar a provisão de altos montantes de glicose nas células para ativar a sua oxidação e assegurar o envolvimento de pyruvate no ciclo de Krebs.

Em pacientes com a diabete mellitus, há outro problema no fornecimento a energia ao myocardium. A provisão adequada de condições de oxigênio cardiomyocytes recebe a energia de ácidos graxos e 60-80% 20-40% - glicose. Em pacientes com a diabete é devido à violação do abastecimento de energia myocardial de processos de compreensão de glicose de tecido ocorre principalmente pela oxidação de ácidos graxos livres. Este mecanismo da energia às vezes consegue 90%.

Assim, quanto a myocardial ischemia por causa da falta de oxigênio, de um lado, os produtos oxidados acumulados de ácidos graxos (e acylcarnitine atsilKoA) bloqueiam-se do transporte ATP mitochondria ocorre membranas de célula detergentsiya, modificações de composição iônicas, desenvolvendo-se myocardial ischemic contratura. De outro lado, nas condições da oxidação de glicose de hipoxia ocorre até só lactate acidose se desenvolve, enfarte de instabilidade elétrico, os arrhythmias surgem.

Em tais circunstâncias, é importante completar o tratamento do cyto-protetor CHD, que são os nervos inibidores de oxidação de ácido graxo parciais (parciais) e activators de oxidação de glicose e transporte.

Terapia metabólica moderna

Todas as preparações da terapia metabólica na cardiologia podem dividir-se em dois grupos: preparações de terapia metabólicas e preparações para a correção de metabolismo. Sob a administração de terapia metabólica para entender o substrates metabólico (vitaminas, enzimas, amino ácidos, glicose, potássio, insulina, ATP, etc.) necessitado para a atividade celular.

A correção do metabolismo é uma introdução no corpo de produtos químicos que não são substrates, mas correção dos processos metabólicos individuais (statins, nervos inibidores betaokisleniya ácido graxo parcial thiotriazoline et al.). Segundo o ideal de conceitos moderno a droga metabólica deve prevenir a formação nas células de um grande montante de ácidos graxos oxidados (para prevenir o dano a membranas de célula), realçar a entrega de pyruvate em células ou a sua formação de lactate (a ativação de glycolysis), para ser capaz a espécies de oxigênio reativas inactivate (a prevenção de stress de oxidative). A droga metabólica mais ideal pode chamar-se Mildronate bem conhecido (3 (2,2,2 trimetilgidrazine propionate) como um maior menor grau ou afeta os três componentes dos processos metabólicos supracitados.

Mildronate – mecanismo de ação

Mildronate pertence a um grupo de assim chamados cytoprotectors / antihypoxants fornecimento de proteção e poder de várias células do corpo em condições de ischemia e carga paga aumentada. A droga é uma gama-butyrobetaine de nervo inibidor competitiva hydroxylase enzima que catalisa a gama-butyrobetaine de processo de conversão carnitine. Mildronate carnitine não é uma droga, só limita a tarifa do biossíntese da gama-butyrobetaine carnitine do seu predecessor. Carnitine, como uma espécie de transportador, facilita a penetração de ácidos graxos na célula, onde o processo da oxidação. Abaixo de condições da provisão de oxigênio suficiente de ácidos graxos no mitochondria os compostos recebidos, ricos na energia formaram-se na forma de ATP. Sob o efeito do transporte limitado de Mildronate através de membranas mitochondrial só os ácidos graxos de cadeia longa, ao passo que a cadeia curta pode entrar livremente no mitochondria e oxidado lá.

A gama-butyrobetaine formou muitos pequenos carnitine, resultar em ácidos graxos de cadeia menos longos no mitochondria fornece-se. Não tem efeito sobre o metabolismo de ácidos graxos de cadeia curtos. A ação Mildronate não depende da concentração de ácidos graxos livres no sangue. Outros nervos inibidores de oxidação de ácido graxo parciais não são capazes de impedir a acumulação de mitochondria ativou formas de ácidos graxos de cadeia longos - atsilKoA e acylcarnitine e os efeitos adversos destes metabolites no ATP e transporte a membrana de célula.

Os processos da oxidação de glicose ácido graxo e ligam-se e estão em uma relação recíproca: se oxidação de ácido graxo inibida, compreensão de glicose de aumentos. Em condições da deficiência de oxigênio, que se observa em pacientes com a doença de artéria coronária, a célula é vantajosa para usar a oxidação de glicose do que o ácido graxo, desde que este processo necessita um mais pequeno montante de oxigênio.

Assim Mildronate que parcialmente reduz a velocidade da transportação de ácidos graxos, reduz a sua oxidação, por meio disso reduzindo a necessidade do oxigênio em células. A droga previne a acumulação do intermediário tóxico metabolites (acylcarnitine e atsilKoA) e causam o dano de célula.

Reduzir a tarifa da oxidação de ácido graxo inclui o sistema de produção de energia alternativo - a oxidação de glicose, que é uso % 12 mais eficiente de oxigênio da síntese ATP. E este mecanismo também define o efeito cytoprotective sobre células de Mildronate ischemic. O resultado é a estabilidade aumentada de cardiomyocytes a falta de oxigênio, uso mais racional de recursos energéticos, modificou o caminho da produção de energia nas condições da inanição de oxigênio, que ajuda o coração a sobreviver em condições extremas.

Mildronate (Meldonium) estimula aerobic glycolysis, que não se acompanha pela acumulação de lactate nos tecidos como pyruvate sistema além disso fornece a oxidação rápida de glicose. Mildronate restitui o transporte de ATP à célula organelles. Estes resultados sugerem Meldonium até certo ponto os meios de precondicionamento farmacológicos capazes de otimizar a oxidação de glicose.

Nas condições de processos de hipoxia de ischemic myocardial dano compôs abaixo da influência de um lançamento aumentado de catecholamines por stress físico e emocional, que ativam a oxidação radical livre de ácidos graxos à acumulação de produtos intermediários que são perigosos para o corpo (atsilKoA, acylcarnitine). Danificam membranas de célula e inibem a entrega de ATP a mitochondria organelles células. Isto resulta na célula apoptosis, mesmo se ATP guardar é suficiente para eles para funcionar por algum tempo. Que determina a intensidade do uso de ácidos graxos de cadeia longa para prevenir este processo, deve melhorar a sua circulação sanguínea ou síntese de carnitine como o fator restritivo principal.

A diferença principal de Mildronate de outra medicina usada para corrigir o metabolismo, é a presença de Mildronate efeitos terapêuticos adicionais que abrem largas oportunidades para a sua aplicação.

Esters de Mildronate e Gamma-butyrobetaine são análogos estruturais de acetylcholine. Mildronate estimula receptores acetylcholine, causando a indução da síntese de óxido nítrico (NO). Em consequência de síntese aumentada de óxido nítrico (NO). NENHUMA molécula de guanylate cyclase mecanismo reduz o cálcio intracelular. Isto leva ao relaxamento de células de músculo lisas vasculares, melhore a microcirculação, melhore a função de endothelial. Todos estes processos são muito importantes na patologia do sistema cardiovascular, especialmente nas primeiras etapas da doença.

Acetylcholine é um neurotransmitter principal em não só o neuromuscular e neurotransmission autônomo, e em conexões interneuroniais do sistema nervoso central. Com o declínio da sua concentração associa-se pathogenesis de doenças degenerativas (doença de Alzheimer e outros.). O desenvolvimento de muitas outras desordens cognitivas e motoras (paresis, ataxia, hyperkinesis, etc.) também Associa-se com uma deficiência de acetylcholine na transmissão synapse neural. Atuando como um activator sobre receptores acetylcholine, Mildronate é capaz de melhorar propriedades plásticas neuro do cérebro, que pode servir da base de muitos efeitos clínicos cerebrais. Meldonium também melhora o fluxo sanguíneo cerebral.

Mildronate é capaz de ativar genes responsáveis por proteger o corpo de stress. A ativação de antistress os mesmos genes, a capacidade de produzir um montante adicional da eficiência de aumento de compostos de energia, permite ao corpo enfrentar melhor as cargas aumentadas. Devido a um mecanismo semelhante de Mildronate a ação é indispensável para stress mental aumentado, trabalho em situações extremas. Para aumentar a eficiência os atletas de primeira qualidade tomam Mildronate, estudantes na preparação para exames. Melhorando o fluxo sanguíneo cerebral Mildronate elimina perturbações funcionais do sistema nervoso em pacientes com o alcoolismo crônico, reduz sintomas de síndrome de retirada e intoxicação.

Assim, o mecanismo da ação de Mildronate terapêutico e protetor é o seu impacto na cadeia de energia metabólica que fornece um funcionamento cheio de células abaixo de condições da falta de oxigênio. Estes efeitos realizam-se reduzindo a tarifa de oxidação de ácido graxo no ischemia (economia de energia), a ativação de glycolysis de produção de energia, treinamento farmacêutico (uma condição prévia, a inclusão de mecanismos compensatórios - treinamento pela supressão da síntese de carnitine), a indução do biossíntese de óxido nítrico, vasoactive efeitos reduzindo navios de resistência periféricos.

EFICÁCIA CLÍNICA de Mildronate

A eficácia clínica mais estudada de Mildronate a doença de artéria coronária e fracasso de coração crônico. Mildronate melhora a tolerância de exercício e a qualidade de vida de pacientes. Observa-se a dinâmica positiva de indicadores de estruturalmente funcional do coração.

A aplicação de Mildronate enxerto de passagem secundária de artéria coronária pré-operatório e percutaneous transluminal coronária angioplasty contribui para a limitação do desenvolvimento da disfunção myocardial posoperativa causada pelo fenômeno da reaspersão e myocardium "atordoado". Ao mesmo tempo contra o fundo de melhorar o tratamento total e myocardial local contractility antes da cirurgia seguida da melhora significante depois revascularization.

O uso combinado no tratamento de pacientes com a hipertensão arterial Mildronate enalapril e contribui para uma normalização mais rápida da oxidação radical livre, a correção da disfunção endothelial e um perfil diário da pressão de sangue, melhora o estado morfológico e funcional do ventrículo esquerdo [20]. Uso na combinação com Trimetazidine enalapril não aumenta a eficácia da terapia antihypertensive. Possivelmente isto é porque não Trimetazidine tem propriedades de antioxidante. O efeito da terapia de combinação Mildronate e enalapril no estado do myocardium e hemodynamics intracardíaco manteve-se durante 2 meses depois da descontinuação cytoprotector.

Mildronate em uma dose de 1000 mgs (10 ml da solução de 10%) intravenosamente durante 20 dias, tem um efeito por meio de estatística significante sobre a gravidade de desordens neurológicas em pacientes com o acidente vascular cerebral isquêmico na etapa aguda do seu desenvolvimento. Neste caso, a base bioquímica das ações terapêuticas de Mildronate é a sua atividade de antioxidante. Mildronats significativamente reduz estruturas de lipoproteína de dano de oxidative, restaura a atividade do sistema de antioxidante endógeno.

No primeiro período de recuperação do acidente vascular cerebral isquêmico a administração parenteral de Mildronate contribui para a atividade total e atenção. Em pacientes com o tempo aumentado de nomeações de conversibilidade, melhore a memória. Os resultados deste estudo abrem a perspectiva da aplicação de Mildronate como um neuroprotectant em desordens da circulação cerebral.

Os estudos de neuropsychological conduzidos sugerem que a terapia de Mildronate tem um impacto positivo definido em processos mentais em pacientes com a encefalopatia circulatória. Os resultados excelentes, bons e satisfatórios de tal tratamento observaram-se em 69.7% de pacientes com a encefalopatia circulatória. O maior efeito observou-se em pacientes com a instabilidade de humor, emotivamente alcance de violação, memória e capacidade de concentrar-se.

A maioria de pacientes com a encefalopatia circulatória durante o tratamento da melhora de Meldonium ocorre tanto por sintomas neurológicos subjetivos como por objetivos, com a dinâmica mais exata sofrem cochle-vestibular, asthenic doenças neuróticas e síndromes cephalgic e doenças. Confirmado por dados experimentais no efeito de antioxidante de Mildronate, que se realiza aumentando a posição de antioxidante endógena do organismo.

O efeito clínico de Mildronate aparece a 4-5 dias da terapia, é o mais pronunciado durante o dia de 10mu e continua crescendo até a 6a semana do tratamento. Depois que a descontinuação da droga é o efeito posterior observado que persiste durante várias semanas. Mildronate realça a ação de nervos inibidores EXCELENTES, nitroglicerina, antagonistas de cálcio, beta blockers e outras drogas antihypertensive, potentiates a ação de glycosides cardíaco.

Considerando o mecanismo da ação e os efeitos biológicos das indicações de droga do uso de Mildronate são a doença de coração ischemic (angina estável e movediça, infarto do miocárdio, myocardial período, fracasso de coração crônico), reduziu a capacidade de trabalho, stress físico, inclusive os atletas, cardialgia no contexto de desordens climatéricas, a abstinência de síndrome e intoxicação em alcoolismo crônico, desordens agudas da circulação sanguínea na retina, desordens circulatórias agudas e crônicas do cérebro (golpes cerebrais e insuficiência cerebrovascular crônica), desordens da circulação sanguínea nas extremidades mais baixas.

Assim, se volta ao título deste artigo, pode sustentar-se que Mildronate nunca perdeu a sua relevância, a sua eficácia confirma-se pela verdadeira prática clínica em milhões de pacotes comerciais da droga por muitos anos. A popularidade de longo prazo de Mildronate entre pacientes e doutores demonstra que a droga é eficaz em muitas doenças do sistema cardiovascular e não só. Os resultados positivos de um estudo internacional concluído, na nossa opinião, só fortaleceram a posição de Mildronate (meldonium) como um medicamento da correção do metabolismo, e principalmente como uma droga mostrada na hipoxia myocardial. Hoje testemunhamos da Renascença Mildronate e observamos a fortificação da sua posição no mercado farmacêutico e na prática clínica.