Mildronate - Posição de P-FOX-inhibitors de ácidos graxos livres na terapia de combinação de complicações cardiovasculares a Pacientes com diabete do tipo 2

O número crescente de pacientes com a diabete do tipo 2 (DM) é indisputável nas últimas décadas, apesar dos esforços feitos para o desenvolvimento da prevenção e o desenvolvimento de novas drogas para tratar esta doença debilitada. Um regularmente grande número de estudos mostrando a formação de um alto risco de complicações e eventos cardiovasculares em diabete. Modificações em sistema cardiovascular causado por diabete, observada em 90-100% de pacientes. Tal desenvolvimento frequente e agressivo da patologia cardíaca em pacientes com a diabete medeia-se não só e não tanto pela hiperglicemia, que ocorre nestes pacientes, como cai em cascata desordens metabólicas mediadas que pioram como a condição das artérias coronárias e o myocardium, fomentam o desenvolvimento do específico micro e o SD macro-angiopathy, resistência de insulina ao nível do myocardium e neuropathy autônomo cardíaco diabético. O fracasso de coração resultante na diabete é ambíguo. Há seguintes formas da doença cardíaca: cardiomyopathy diabético (DC), o fator patogenético principal que se considera as anormalidades metabólicas no músculo cardíaco (em pacientes com a diabete do tipo 2, até as etapas iniciais de perturbações de perfil de glycemic podem afetar o metabolismo myocardial e predispor à ocorrência de cardiomyopathy diabético), e a doença de coração de ischemic (IHD), a causa principal da qual é a aterosclerose dos navios coronários. Infelizmente, o grupo prevalecente de pacientes com a diabete lá é uma combinação destas duas formas da doença cardíaca. Na nossa opinião, isto é devido a um mecanismo único da formação de um centro recreativo e doença de artéria coronária em pacientes diabéticos. Que fatores como a forma agressiva modifica ao nível dos navios, o coração, o sistema nervoso? Naturalmente, isto é devido a que na diabete lá são tanto gerais (idade, Meno como andropause, fumagem, hipertensão, obesidade, dyslipidemia, inatividade física, alcoolismo), e fatores específicos - hiperglicemia, hyperinsulinemia resistência de insulina, contribuindo para o desenvolvimento de complicações cardiovasculares. Um grande estudo clínico UKPDS (Estudo de Diabete em Perspectiva britânico) permitiu identificar os fatores de risco mais importantes da doença de coração coronária e as suas complicações em pacientes com a diabete do tipo 2. Estes incluem (na ordem de importância) o aumento no colesterol de lipoproteína de densidade baixo (LDL), alta pressão de sangue, fumagem, níveis baixos de alto colesterol de lipoproteína de densidade (HDL-C), aumentam o nível da hemoglobina glycosylated. Naturalmente, uma contribuição adicional para o desenvolvimento de modificações de ischemic em pacientes diabéticos fazem a disfunção endothelial, oxidative stress, prejudicou o sangue rheology e hemostasis. Como estes fatores influem no desenvolvimento de complicações cardiovasculares na diabete?

O efeito do aumento em níveis de glicose de sangue no risco da doença de coração coronária encontra-se em muitos estudos em perspectiva de longo prazo. Observou-se que os indivíduos com altos níveis de glicose de jejum e pós-exercício tinham a mortalidade significativamente mais alta da doença cardiovascular. A convicção de dados epidemiológicos indica a existência da correlação significante entre o nível da hemoglobina glycosylated Alc (este número reflete o nível de glicose de sangue médio durante 3 meses passados.) E o risco de morbidez cardiovascular e mortalidade. Aumentando o nível da hemoglobina glycosylated em 1% o risco da doença cardiovascular aumenta em 10% [18]. Infelizmente, até o controle apertado de glycemia - os fatores de risco muito específicos (muitos estudos de multicentro mostraram que a tarifa de mortalidade de pacientes com a diabete diretamente está em correlação com o nível de glycemia pós-prandial - hiperglicemia pós-prandial mais de 8-9 mgs / dL aumentam o risco da morte cardiovascular mais que duplicada) não garante a ausência de últimas complicações da diabete - micro - e macrovascular. Além disso, em 2007 o estudo de ACORDO parou-se prematuramente (Ação para Controlar o Risco Cardiovascular na Diabete), no qual se observou que um risco aumentado da mortalidade cardiovascular no controle de glycemic intensivo para realizar o nível da hemoglobina glycosylated é menos de 6.5%.

Hyperinsulinemia induz a proliferação e a migração de células de músculo lisas, a síntese de lipídio em células de músculo lisas, fibroblast proliferação, ativação da coagulação, aumentou a concentração de lipídio de densidade baixa. A insulina é uma pessoa sã indiretamente por meio da síntese de NÃO, o antiatherogenic causa vasodilation e inibe a proliferação de células de músculo lisas. Quando este processo é a diabete bloqueada que promove atherogenesis. Lá também se mostra o papel de hyperinsulinemia à formação de cardiomyopathy diabético.

A resistência de insulina combinou-se com o perfil de lipídio atherogenic, fibrinolysis desordem, obesidade abdominal. Em uma unidade convencional da insulina resistência têm ao engrossamento da artéria de carótida 30 mícrones. Placas ornamentais de Atherosclerotic em CD peculiar. Também as placas ornamentais de núcleo de lipídio contêm altos números de T-lymphocytes, células de espuma e são a bainha fibrosa muito movediça como collagen e elastin, que consegue na sua construção, têm as qualidades que estão em pessoas sem diabete. Tais placas ornamentais rapidamente deformam, desintegram-se, "explodem", que leva a trombose, morte súbita de pacientes. Além disso, até a ausência de modificações de atherosclerotic na resistência de insulina medeia o desenvolvimento da "resistência de insulina específica" cardiomyopathy em pacientes com a diabete.

As modificações do metabolismo de lipídio, os pacientes de diabete têm a persistência até depois da correção de nível de glicose de sangue, tão característica que ficou conhecido como "dyslipidemia diabético". Segundo a terceira Saúde nacional e a Nutrição nos EU, 69% de pacientes com a diabete têm o metabolismo de lipídio. Para a diabete o tipo 2 caracteriza-se por ambos quantitativos (os níveis aumentados dos triglicerídeos (TG), reduziu HDL-C) e modificações qualitativas lipidogram (pequenas partículas LDL densas características com alto atherogenic, que é muito mais fácil do que com lipoproteínas maiores sofrem processos de oxidação. As lipoproteínas oxidadas desempenham um papel patogenético importante no dano direto às células endoteliais, conversão de fazer circular monocytes em células de espuma, estimulam a formação do fator vasoconstrictor - endothelin-1, inibem a formação local de óxido nítrico endothelium-conseguido, fator de descontração vascular natural potente.

Um papel especial no desenvolvimento de eventos cardiovasculares em pacientes com a diabete joga o seu hypertriglyceridemia inerente, um papel negativo que se demonstrou a respeito da formação da doença de coração ischemic, no caso da disfunção diastolic do coração, a derrota das fibras de nervo em pacientes com o desenvolvimento de diabete de neuropathy autônomo cardíaco.

A gravidade de dyslipidemia diabético, em particular hypertriglyceridemia em pacientes com a diabete do tipo 2 associou-se significativamente com o nível disponível para eles hyperinsulinemia e resistência de insulina [24]. De outro lado, os hyperinsulinemia e resistência de insulina, apesar das desordens de metabolismo de lipídio são fatores de risco independentes da doença de coração coronária.

Um alto nível de triglicerídeos associa-se com um aumento em ácidos graxos livres (FFA) no plasma e myocardium em pacientes com a diabete e uma violação do seu metabolismo.

O papel negativo de ácidos graxos na formação da doença de coração em pacientes diabéticos é multifaceted. A falta de insulina e resistência de insulina, característica do tipo 2 de diabete, afeta a função do coração reduzindo o transporte da oxidação de carboidrato e glicose, aumentando o uso de ácidos graxos livres. A opressão biogenetic insulina de ação promove o conteúdo de ácidos graxos livres no plasma de sangue e a sua entrada em cardiomyocytes. O nível de FFA excessivo cardiomyocytes mitochondrial processos leva à predominância da b-oxidação da acumulação FFA de pyruvate e lactate no cytoplasm, causando a inibição de oxidative phosphorylation e o montante de baixada de glicose de ATP produzido no processo de glycolysis [38, 39]. Também importante é a acumulação na b-oxidação de intermediários myocardium de FFA: acyl-CoA acylcarnitine, radicais livres, arachidonate e prostaglandina E2. Chamando a opressão da bomba de cálcio do retículo sarcoplasmic e aumentando a formação de monofosfato adenosine cíclico, contribuem para uma sobrecarga de cardiomyocytes Ca2 +. Por conseguinte, uma redução da atividade contrátil do músculo cardíaco, o desenvolvimento da disfunção diastolic, diabética cardiomyopathy inerente a [40], há risco de arrhythmia [41]. Acylcarnitine e acyl-CoA não só bloqueiam o Ca2 +-ATPase do retículo sarcoplasmic e por isso a bomba de cálcio e Na + - K +-ATPase sarcolemma (sódio e bombas de potássio), e ATP adenine nucleotide translocase bombeiam.

A progressão de FFA excessiva da resistência de insulina medeia muitos tecidos - muscular, inclusive myocardial, hepatic, a gordura animal e as células endoteliais, contribuem para a progressão de myocardial ischemic modificações, inclusive modificações associadas com a oxidação de beta prejudicada de ácidos graxos no myocardium.

A acumulação intracardíaca de triglicerídeos, ácidos graxos livres e o seu metabolites caracteriza-se pela formação no sentido amplo da palavra "lipotoxicity cardíaco", que manifesta o hipertroféu de cardiomyocytes, myocardial fibrose com o conteúdo aumentado da matriz extracelular nas frestas de parede ventricular, esclerose intersticial, tecido de gordura animal de advento no interstitium e as desordens do microvasculature, a formação de zonas da esclerose intersticial com cardiomyocytes desigual (CMC) com um diâmetro reduzido e modificações degenerativas. O CMC separado encontrou sinais de "hibernação", dedifferentiation e degeneração apoptotic, apoptosis também condutores de nervo expostos. Assim, uma violação dos processos metabólicos que ocorrem na diabete mellitus o tipo 2, em muitos aspectos se pareça com aqueles no ischemic myocardium: os mecanismos caros pelo oxigênio ativados da produção de energia suprimem-se glycolysis, acumulação marcada de triglicerídeos no cytosol de células, acumulam-se os produtos trocam FFA, que leva à redução drástica da viabilidade myocardial. Entender o papel da energia do metabolismo de coração no pathogenesis de myocardial ischemia levar ao desenvolvimento de uma nova direção metabólica no tratamento de pacientes com doença de artéria coronária. Mostrou-se que o uso de condições crônico de glicose pelo myocardium pode melhorar-se no momento da modulação de metabolismo FFA com drogas que inibem a sua oxidação.

Um papel especial no pathogenesis de complicações cardiovasculares da diabete joga stress de oxidative, com o desequilíbrio crescente entre radicais livres e a atividade de enzimas de antioxidante, reduzidas na diabete.

A hiperglicemia crônica fomenta a lesão myocardium por si, de um lado, no outro - negativo realça o impacto de outros fatores de risco da doença cardiovascular, especialmente oxidative stress [59, 60]. O aumento expressivo no número de radicais de oxigênio no mitochondria é uma violação de fatores de transcrição, expressão gênica, metabolite enfarte de utilização. Os radicais simultaneamente excessivos que inibem óxido nítrico, estimulam inibições de reação inflamatórias polyadenosine lipoproteína polymerase. O último conduz à disfunção endothelial. Nos estudos de Sukmanova e Yakhontova mostra-se isto o grau do prejuízo de propriedades diastolic do myocardium diretamente depende da formação de peróxido e disfunção endothelial. Glycosylation está constantemente presente na diabete contribui para a geração de superóxido e radicais hydroxyl que provocam a oxidação da lipoproteína de baixa densidade, que muito aumenta o seu potencial atherogenic. Uma das causas do curso mais severo e a profecia pobre de eventos cardíacos em pacientes com a diabete é a presença de neuropathy autônomo cardíaco autônomo (DCA), a prevalência de que, segundo vários estudos epidemiológicos, até 90%. Tal ocorrência frequente desta condição patológica mediada pelo fato que baseado no mesmo pathognomonic da diabete as desordens metabólicas e os fatores vasculares estão a base do sistema nervoso enumerado em cima: controle de glycemic inadequado, altos triglicerídeos, sendo preponderante, fumando e hipertensão, a formação de stress de oxidative, o desenvolvimento de dyslipidemia, desordens de coagulação, endothelial disfunção. neuropathy autônomo é basicamente devido a uma redução no vasodilatador coronário reservam e aumentam o risco de desenvolver a ameaça da vida arrhythmias e a morte cardíaca súbita. Mostra-se que o risco da morte em pacientes com a diabete durante 5 anos é cinco vezes mais alto na presença de APC.

Neutralize o "efeito negativo potencial" destes fatores cumulativos da doença de coração em pacientes com a diabete é extremamente difícil. Pacientes CHD mantidos terapia básica projetada para otimizar a proporção entre as exigências do músculo cardíaco de oxigênio, de um lado, e a sua entrega ao myocardium - outro. O mecanismo principal de ação da maioria de drogas modernas usadas com esta finalidade (angiotensin conversão de nervos inibidores de enzima, nitratos, beta-blockers, canal de cálcio blockers, Se-canais de nervos inibidores), um hemodynamic descarga do myocardium reduzindo a tarifa de coração, bem como pre e afterload. Consequentemente, estes agentes antianginal têm só um efeito indireto sobre a provisão de oxigênio myocardial. Assim, o tratamento da doença cardíaca em pacientes com a diabete não pode limitar-se ao uso de instrumentos básicos neurohormonal bloqueio, hemodynamic suporte, mas deve incluir necessariamente drogas a correção metabólica do metabolismo intracardíaco (myocardial cytoprotectors), que neste caso pode considerar-se não só como um meio de atividades auxiliares, como como umas drogas pathogenetically fundadas, considerando as acima mencionadas características da formação metabólica do coração diabético. A beta-blockers, os nervos inibidores EXCELENTES, canal de cálcio blockers, Se-canais de nervos inibidores, nitratos, reduzindo pre e afterload, tarifa de coração, têm só um efeito indireto sobre a provisão de oxigênio de myocardium bastante com sucesso afetam parâmetros hemodynamic, contudo, não pode influir na eficiência de oxigênio myocardial. Além disso, não têm um efeito corretivo positivo sobre o curso de processos metabólicos no myocardium, tão necessário para pacientes com a diabete, e às vezes o seu uso limita-se devido aos efeitos negativos possíveis sobre carboidrato e metabolismo de lipídio em pacientes diabéticos.

Nos últimos anos, a nossa compreensão do papel das modificações de energia que ocorrem em cardiomyocytes devido a ischemia e reaspersão, hyperinsulinemia e resistência de insulina, aumentada significativamente do ponto de vista de entender os efeitos possíveis sobre o não-funcionamento mas viável (hibernação) myocardium. Isto contribuiu para a criação de uma nova direção no tratamento da doença de artéria coronária usando uma nova classe de drogas - myocardial cytoprotection, efetivamente atuando sobre o metabolismo de energia de cardiomyocytes e que melhoram a eficiência de utilização de oxigênio de myocardial ischemia.

Como terapia cytoprotective cardíaca em pacientes diabéticos, naturalmente, agentes principalmente mostrados que bloqueiam a oxidação parcial de ácidos graxos livres - p-FOX-inhibitors (gorducho parcial e nervos inibidores de oxidação), que incluem ranolazine, Mildronate e trimetazidine.

Ranolazine é o nervo inibidor reversível de NADH dehydrogenase em mitochondria levar a eficiência metabólica melhorada. Em experimentos em myocytes isolado ventricular cães e ratos, é mostrou antiarrhythmic e efeito antianginal, possibilidade de efeitos sobre post-ischemic myocardial disfunção em ratos o tamanho da necrose, para melhorar as propriedades mecânicas do coração de rato isolado no período post-ischemic, inclusive os associados com a ativação de stress de oxidative. O impacto positivo de Ranolazine no curso do experimental deixou o fracasso de coração (HF) crônico ventricular em cães: um aumento em força e tamanho de produção cardíaca, eficiência mecânica do músculo cardíaco.

Na prática clínica, demonstrada a eficácia desta droga principalmente no tratamento da angina estável, que se manifestou na tolerância de exercício crescente e reduz a frequência de ataques de stenocardial. No estudo de MARISA (a Avaliação de Monoterapia de Ranolazine na Angina Estável) como um agente único e no estudo CARISA (A Avaliação de combinação de Ranolazine na Angina Estável) e ERICA (A eficiência de Ranolazine na Angina Crônica) na combinação com Atenolol, Amlodipine, Diltiazem ou só com amlodipine demonstrou a possibilidade de Ranolazine de reduzir a necessidade de nitratos, reduzir a frequência de ataques de stenocardial. Até agora, a pesquisa continua avaliando o impacto de Ranolazine na síndrome coronária aguda sem elevação de S. S. Observado no experimento antiarrhythmic efeito confirmou-se em um número de estudos clínicos que demonstraram a possibilidade de Ranolazine de reduzir a incidência de supraventricular e Tachycardias ventricular, mas o efeito de Ranolazine se medeia, segundo alguns autores, um mecanismo diferente da ação do que o efeito sobre a oxidação da beta a saber inibição de últimos fluxos de sódio.

Na diabete a eficácia de Ranolazine não é praticamente estudada e observada em só um estudo em pacientes com uma combinação de diabete e angina estável. Mostra-se que em uma dose de Ranolazine 750 e 1000 mgs Stenocardial ataca reduz-se a incidência de apreensão e consumo de nitroglicerina e contribui-se uma redução significante na hemoglobina glycated 0.48 ± 0.18 ± 0.70% e 0.18%, respectivamente.

Os mais estudados por meio deste grupo são trimetazidine (o nervo inibidor direto da oxidação da beta de ácidos graxos livres) e Mildronat (o nervo inibidor da carnitine-operação palmitic entrada de fornecimento de complexo no mitochondria de ácidos graxos). Trimetazidine inibe a oxidação da beta mitochondrial de ácidos graxos de cadeia curta e cadeia longa, bloqueando a última reação o processo de 4 passos da oxidação de ácidos graxos (3-ketoacyl-CoA thiolase), que se acompanha por um aumento relativo no papel de glycolysis no myocardium com um aumento correspondente no processo de produção de energia de eficiência e uma redução simultânea na formação de radicais livres na oxidação da beta de ácido graxo de bloqueio de fundo. A substituição consumida no metabolismo de energia do substrate inicial leva ao uso mais eficiente de oxigênio e, consequentemente, um abastecimento de energia mais adequado para fazer funcionar o myocardium. Contudo, deve observar-se que não o trimetazidine previne a acumulação de ácidos graxos ativados no mitochondria, assim há uma acumulação inevitável de ácidos graxos oxidados em mitochondria. O ácido graxo ativado que acyl-CoA e acylcarnitine acumulam em mitochondria, bloco de transporte de ATP e simultaneamente atuam como surfactants, membranas de célula traumáticas que causam a sua destruição e, possivelmente, pode ser um fator restritivo na escolha de trimetazidine em pacientes diabéticos.

A eficácia desta droga no tratamento de angina estável. O uso de trimetazidine contra outro antianginal e drogas anti-ischemic leva a uma redução de doses anteriormente usadas destas drogas e aumente a eficácia de anti-anginal e tratamento anti-ischemic.

Os dados sobre o efeito de antioxidante de trimetazidine misturaram-se. Um efeito de antioxidante forte de trimetazidine instala-se no modelo dos porcos de culturas de célula endotelial de aorta com a adição de glicose oxidase. Acrescentando a droga em uma concentração terapêutica mostrou uma redução significante em lysis de células endoteliais, a microscopia de elétrons confirmou os dados. Em IG Gordeev et al. o uso de myocardial prévio trimetazidine revascularization ajudou a reduzir a atividade de processos radicais livres ativando enzimas de antioxidante protetoras. De outro lado, o EMIP-FRANCO de estudo (Projeto de Infarto do miocárdio europeu - Radicais Livres) mostrou que trimetazidine usou como um antioxidante, por exemplo, para o tratamento do infarto do miocárdio em uma infusão de 48 horas (resumidamente, na fase aguda), pela eficiência comparável com o placebo. J.M. Vedrinne executado et al. estudo cego duplo aleatório, considerou-se que os pacientes trataram com trimetazidine (40 mgs bolus antes da cirurgia, então intravenosamente em 2.5 mgs / hora na solução cardioplegic) e placebo, malondialdehyde concentração 20 minutos depois da ressuscitação cardíaca significativamente não se diferenciou [128]. Em um estudo comparativo, MIM Khlebodarova e VP Mihina demonstraram que o uso combinado de enalapril e trimetazidine se observou o seu efeito sobre o lipídio peroxidation, endothelial disfunção em pacientes com a hipertensão. Uma revista recente dedicou-se à avaliação do impacto de trimetazidine no curso do fracasso de coração. Realçou-se isto tanto em caso de fracasso de coração ischemic como em caso de natureza non-ischemic trimetazidine a função melhorada dos indicadores de realização de ventrículo esquerdo, sem causar efeitos hemodynamic significantes. Os estudos avaliando a eficácia de trimetazidine em pacientes com a diabete dedicam-se principalmente avaliam a sua ação anti-ischemic. Os achados TRIMPOL-I levaram a conclusões na segurança e a alta eficiência de trimetazidine no trato de pacientes de angina com a diabete. Mostra uma nova possibilidade de um efeito positivo sobre o metabolismo de glicose. O estudo G. Fragasso. para avaliar o impacto de trimetazidine em pacientes com a diabete e ischemic cardiomyopathy foi um aumento em fração de ejeção, glicose de jejum reduzida e endothelin-1 como a curto prazo (de 30 dias), e no de longo prazo (6 meses) uso da droga. Resultados semelhantes no efeito de trimetazidine em parâmetros funcionais ventricular esquerdos de pacientes com DM marcado em I.S. Thrainsdottir et al., G.M. Rasano et al., Bem como em pacientes com diabete no post-MI [134-136]. Em pesquisas clínicas mais recentes avaliando a eficácia de trimetazidine em pacientes com a diabete provou a sua capacidade de reduzir o número da apreensão de droga stenocardial, reduzir a necessidade de nitratos, tolerância de exercício de aumento. Todos estes efeitos da droga explicam-se quanto à sua influência nos processos da oxidação da beta de ácido graxo.

Assim, apesar das perspectivas de usar FFA p-FOX-inhibitors em pacientes com a diabete, até agora, nenhuns dados sobre outras propriedades do órgão Trimetazidine, que também são necessários para esta categoria de pacientes (proteção renal, a capacidade de influir no curso de retinopathy, neuropathy, etc.).

Meldonium é 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate (Mildronate, "Grindeks") reduz a intensidade da oxidação de beta de ácidos graxos livres prevenindo a sua entrada no mitochondria: a limitação de transporte através de membranas mitochondrial só ácidos graxos de cadeia longa, enquanto a cadeia curta pode entrar livremente no mitochondria e oxidado lá, assim não há nenhuma acumulação de ácidos graxos incompletamente oxidados dentro de mitochondria. Isto significa que praticamente nenhum Mildronate pode exercer efeitos tóxicos sobre a respiração mitochondrial, como não toda a oxidação de blocos de ácidos graxos. Isto ocorre porque a entrada de Mildronate inibe a célula carnitine, que se provê da transferência de ácidos graxos de cadeia longa pela membrana. Como uma da gama-butyrobetaine mais potente hydroxylase nervos inibidores reversíveis, que catalisa a conversão da gama-butyrobetaine em Meldonium carnitine por meio disso reduz a transportação carnitine-dependente de ácidos graxos no mitochondria do tecido de músculo. Reduzir o montante de L-carnitine em tecidos não se acompanha pelo desenvolvimento de toxicidade de fígado e cardíaco.

Como todo o p-FOX-inhibitors antiischemic Meldonium caracteriza-se por uma alta eficiência, como demonstrado em um número de estudos nos últimos anos, com angina, infarto do miocárdio, cirurgia de passagem secundária de artéria coronária. O efeito positivo dele em tolerância de exercício, redução de manifestações clínicas de angina, redução de consumo de nitratos. Do interesse especial são os resultados de um recentemente concluído internacional, multicentro, pesquisa clínica tornada aleatório, dupla cega, controlada pelo placebo MILSS II (Avaliação da eficácia e segurança de Mildronate no tratamento da doença de coração coronária crônica (angina estável)), no qual se demonstrou que a terapia padrão na combinação com a tolerância de aumentos de Mildronate de pacientes à atividade física, aumenta o tempo à ocorrência do ataque de angina, aumenta o tempo antes da subida da depressão de segmento de S., melhora a qualidade de vida de pacientes.

Ir de metabolismo normal ao caminho anaeróbico em ischemia, bem como a acumulação de montantes excessivos de ácidos graxos livres na redução do fluxo sanguíneo coronário e promove um número pathobiochemical pathophysiological modificações que levam a modificações na atividade bioelectric de cardiomyocytes e o desenvolvimento de arrhythmias cardíaco perigoso. A capacidade de correção do acima mencionado pathologic modificações demonstrou-se em um estudo IG Gordeev et al., que confirma o efeito anti-arrhythmogenic anteriormente notável e a capacidade de influir em Mildronate a excitabilidade do myocardium.

No experimento e prática clínica mostra que Meldonium é capaz de ter um efeito positivo sobre a disfunção endothelial, que pode ser bastante clinicamente importante para pacientes com a diabete por causa da estimulação da produção de óxido nítrica pela influência de Meldonium à acumulação da gama-butyrobetaine que leva à normalização do estado funcional endothelium e consequentemente à normalização do tom vascular. E considere um mecanismo para aumentar o bioavailability de óxido nítrico em background de Meldonium - redução da intensidade do seu inactivation radical livre. Além de exposições de Meldonium e outros efeitos vasculares: reduz a resistência vascular periférica, elimina vasospasm causado pela adrenalina e angiotensin. As acima mencionadas propriedades da preparação (em conjunto com a melhora do metabolismo de energia no myocardium) permitiram usá-lo com sucesso no tratamento do CHF com a função de systolic melhorada, inclusive pacientes diabéticos. Em pacientes com fracasso de coração e diabete, além disso a toma de Mildronate com uma dose diária de 1000 mgs no tratamento da doença cardiovascular primária, foi um aumento na tolerância de exercício, a melhora de qualidade de vida é principalmente devido a uma redução de sintomas de CHF e limitações na vida diária, embora o uso da droga não se tenha acompanhado modificações em parâmetros hemodynamic (pressão de sangue, tarifa de coração). O mesmo estudo observou uma tendência descendente influída de Mildronate à hemoglobina glycated no sangue, o seu impacto positivo no perfil de lipídio, que se refletiu em uma redução significante em triglicerídeos e lipoproteínas de densidade muito baixas.

A eficácia farmacológica de Meldonium não se limita ao seu efeito sobre os processos da oxidação da beta de FFA. Mildronate tem um efeito de antioxidante, Meldonium inibe a agregação de plaqueta, pode usar-se no tratamento de um grande número de doenças. Os dados interessantes obtiveram durante o estudo MI & CI, a possibilidade da utilização de Mildronate com a doença arterial periférica. Houve um aumento significante no indicador absoluto da distância da febre intermitente claudication, o aumento na distância inicial da febre intermitente claudication, apesar da idade. Estes efeitos persistiram 1 mês depois da descontinuação da droga. Os dados obtidos durante este estudo permitem-nos considerar Mildronate como uma droga muito prometedora em pacientes com a diabete do tipo 2, na qual a aterosclerose de membros mais baixa ocorre 3-4 vezes mais frequentemente do que na população geral.

Foi sugerido que inibindo a transportação de ácidos graxos e consequentemente a sua oxidação, não influindo em NENHUM vasodilation e endothelium possa adaptar-se (precondicionando) à deficiência de oxigênio não células de músculo só cardíacas e cérebro. Permite-se que os dados experimentais se usem como uma droga neuroprotective Mildronate. O efeito de Neuroprotective de Mildronate cobre o dano cerebral ischemic agudo (enfarte cerebral) e encefalopatia discirculatory e é principalmente devido ao seu efeito de antioxidante, que é baseado na estimulação das reações de enzima naturais e a capacidade de penetrar a barreira cerebral pelo sangue. Meldonium reduz a intensidade do lipídio peroxidation e aumenta a atividade de antioxidantes endógenos em pacientes com a doença cerebrovascular crônica, inclusive pacientes com a diabete mellitus. O estudo mostrou a melhora na função cognitiva em pacientes com a diabete e otimize as funções eletrofisiológicas.

Um impacto positivo significante de Mildronate (do motor sensorial) periférico diabético neuropathy comprova-se que exposição melhorada por propriedades eletrofisiológicas da fibra de nervo, otimizando o equilíbrio de oxigênio de tecido. O mesmo estudo demonstrou um efeito benéfico de Meldonium em carboidrato e metabolismo de lipídio, melhorando a qualidade de vida de pacientes com neuropathy periférico diabético.

Umas propriedades farmacológicas importantes de Meldonium a pacientes com a diabete marcam-se por MIM Statsenko et al. o efeito dele no curso de neuropathy autônomo cardíaco diabético. Há possibilidade da correção na variabilidade de arrhythmias cardíaco com uma redução na influência compreensiva no sistema cardiovascular no tratamento de Mildronate. Já que a presença de clinicamente o manifesto DCA indica um alto risco da síndrome coronária aguda e arrhythmias fatal, reduzindo o desequilíbrio de influências compreensivas e paracompreensivas no coração é um fator positivo da prevenção secundária de complicações fatais em pacientes com a diabete. O mesmo estudo confirmou que a capacidade de Mildronate aumenta myocardial global contractility e reduz a gravidade de ventricular esquerdo diastolic disfunção (pathognomonic sinal de cardiomyopathy diabético).

Como mencionado antes, um papel importante no dano de órgão na diabete joga uma violação do metabolismo de energia intracelular e a ativação de processos radicais livres que levam ao desenvolvimento da disfunção endothelial, micro - e macro-angiopathy. Considerando que cytoprotectors capaz de influir positivamente no desenvolvimento destes mecanismos patológicos-chave do dano de órgão de objetivo, o uso no tratamento de cytoprotectors microvascular parece urgente.

Conduzido para datar estudos para avaliar a eficácia de Meldonium do tratamento de complicações microvasculares da diabete mostraram que deve incluir-se em um tratamento abrangente de retinopathy diabético, um efeito positivo sobre o curso de nephropathy diabético. Virar Mildronate no tratamento complexo do fracasso de coração crônico em pacientes com a diabete acompanhou-se por uma por meio de estatística redução significativa da gravidade de albuminuria, aumentou o despejo creatinine, uma influência positiva no estado intraglomerular hemodynamics - uma redução no número de pacientes com a reserva funcional renal esvaziada. Mantido na análise de correlação revelou uma relação para melhorar a função de rim melhorando hemodynamics cardíaco.

É impossível não observar a possibilidade de implementar o efeito clínico positivo adicional em pacientes com a diabete pelo impacto de Meldonium no metabolismo de glicose. O experimento mostra que Mildronate estimula a produção da insulina em resposta à tarifa de utilização de glicose e glicose durante o teste de tolerância de glicose e a compreensão 2-deoxyglucose estimulada pela insulina cardiomyocytes. No tipo 2 de diabete experimental Mildronate reduz a concentração de L-carnitine no plasma de animais experimentais, jejuando e hiperglicemia pós-prandial, inibiu a acumulação fructosamine e negligenciou desordens da sensibilidade de dor. Ao nível da função contrátil melhorada aórtica durante a administração de phenylephrine. Os resultados experimentais informados confirmaram-se em pesquisas clínicas, que demonstraram um impacto significativo a níveis de hemoglobina de Mildronate glycated em pacientes com a diabete do tipo 2 com o fracasso de coração crônico.

n o experimento, e nos estudos clínicos observou um efeito positivo sobre o metabolismo de lipídio meldonium. Observa-se que a administração de longo prazo de Mildronate reduz o tamanho de placas ornamentais atherosclerotic na aorta e o conteúdo de L-carnitine em tecidos aórticos foi efeito significativamente positivo sobre os parâmetros de perfil de lipídio em um experimento, e quando usado no tratamento combinado de pacientes diabéticos. Nestes trabalhos mais uma vez demonstrou a capacidade da influência de Meldonium na severidade do lipídio peroxidation e a atividade de enzimas de antioxidante - superóxido dismutase e catalase.

Naturalmente, isto revelou que a capacidade de Meldonium significativamente reduz a gravidade da resistência de insulina também encontram o bom uso na prática clínica do tratamento de complicações cardiovasculares de pacientes com a diabete. Em um estudo avaliando a eficácia de Meldonium no fracasso de coração crônico da etiologia ischemic da terapia de combinação em pacientes com a síndrome metabólica mostraram que a droga pode reduzir níveis de insulina de sangue, que se acompanha por uma redução significante no índice HOMA.

Assim, apresentado um resumo dos dados de literatura sugere que p-FOX-inhibitors ocupará um lugar digno no tratamento de complicações vasculares, cardiovasculares em pacientes com a diabete do tipo 2 não só com relação ao seu cardio ser protetor, mas também identificar propriedades de órgão adicionais.