Mildronate e trimetazidine: semelhança e diferença na sua ação

Que fazer se alguma parte do corpo necessita do oxigênio, mas uma melhora significante na circulação sanguínea é fisicamente impossível (os vasos sanguíneos enchem-se e sclerotized, a função de coração quebra-se - ataque de coração, doença de coração coronária, etc.)?

Foi esta questão que foi e permanece relevante para todo o mundo que teve de enfrentar alguma vez a hipoxia e ischemia em qualquer forma da sua manifestação. Tradicionalmente, para o tratamento da doença de coração coronária antianginal agentes usam-se, que reduzir o trabalho do coração, ou aumentam o fluxo sanguíneo coronário. Estes incluem nitratos, beta-adrenoblockers, antagonistas de cálcio ("dipins"), angiotensin conversão de enzima ("prilah") blockers ou receptor angiotensin ("sartans"), vasopeptidase ("patrolate") nervos inibidores. Estas drogas são relativamente eficazes na manutenção hemodynamic parâmetros do coração (força e tarifa de coração, fluxo sanguíneo coronário, stress no coração, etc.) Mas não podem modificar a eficiência de usar o oxigênio pelo músculo cardíaco. Por isso a acima mencionada medicina muitas vezes não pode fornecer um tratamento suficientemente eficaz de doenças cardiovasculares e significativamente inibir o seu desenvolvimento adicional. Além disso, o uso destes agentes em grande escala limita contra-indicações e a acumulação de efeitos de lado não desejados durante o tratamento.

Hoje, parece lógico que além deste tratamento, o uso de oxigênio deve otimizar-se para gerar a energia no myocardium. Mas como fazer isto? Os cientistas em volta do mundo por muito tempo procuravam substâncias, assim chamadas. o cytoprotectors, que pode prevenir o efeito perigoso da inanição de oxigênio na viabilidade de células. O uso de antioxidantes pareceu estar prometendo, que, se acreditou, pode capturar e neutralizar os radicais perigosos que surgem no corpo em condições da deficiência de oxigênio, mas sobretudo quando depois prolongado ischemia a circulação sanguínea se restaura (na etapa da reaspersão).

Independentemente do que se testou, no entanto, nenhum dos antioxidantes foi bastante eficaz no tratamento de doenças do sistema cardiovascular. E só em 1961 a companhia francesa Servier (Servier) patenteou trimetazidine como o primeiro antioxidante do mundo com a eficácia clinicamente significante.

Ironicamente, a razão porque esta droga foi eficaz no tratamento da doença de coração coronária, o mundo inteiro e até o fabricante ele mesmo aprendeu só 27 anos depois, quando a segunda geração de trimetazidine, Mildronate, já se desenvolveu, testou e testou na clínica em Riga.

Embora as drogas inicialmente diferentes se postulassem por ambas as drogas, a atenção de cientistas atraiu-se cada vez mais pela semelhança notável na ação de ambas as drogas no ischemic myocardium. Isto sugeriu que, possivelmente, o mecanismo da ação cytoprotective de trimetazidine não se entendeu inicialmente corretamente, e os seus efeitos positivos não se relacionam às propriedades do antioxidante.

O fato que o uso de trimetazidine, por exemplo, como um antioxidante do tratamento do infarto do miocárdio (resumidamente, na fase aguda do infarto do miocárdio) não faz sentido, se confirmou depois pelo estudo de EMIP-FRANCO (192325 pacientes com o projeto europeu do tratamento do infarto do miocárdio: os radicais livres) infarto do miocárdio agudo, do qual 9,871 pacientes receberam um preductal como uma infusão de 48 horas. Este estudo, conduzido em 1996, mostrou que quando aplicado em tal regime - como um antioxidante - o trimetazidine é comparável na eficácia com o placebo.

Ao mesmo tempo, o efeito sobre a oxidação de ácidos graxos em células já se identificou claramente e provou-se para mildronate. Os experimentos conduzidos no IOS, a firma japonesa Taiho, as universidades dos Estados Unidos e o assunto americano Marion-Merell-Dow, bem como a companhia Servier confirmaram a hipótese original dos autores Mildronate: a limitação do fluxo de ácidos graxos pelas membranas mitochondrial protege a célula da morte em condições da inanição de oxigênio.

Os estudos intensivos mostraram que trimetazidine também inibe a oxidação de beta de ácidos graxos em mitochondria. Contudo, os mildronate e trimetazidine afetam partes diferentes da cadeia do metabolismo de ácido graxo, que cria vantagens significantes de mildronate. Como se explicou, o trimetazidine bloqueia a reação última da oxidação de quatro etapas de ácidos graxos (3 ketoacyl CoA thiolase). Isto, à sua vez, significa que trimetazidine inibe a oxidação no mitochondria de todos os ácidos graxos - amba a cadeia longa (número de átomos de carbono maiores do que 8) e a cadeia curta (número de átomos de carbono menos de 8), contudo, de modo nenhum mexem na acumulação de ácidos graxos ativados em mitochondria.

Mildronate atua diferentemente. A droga limita o transporte pelas membranas de mitochondria a ácidos graxos de cadeia longa só, enquanto os ácidos graxos de cadeia curta podem penetrar livremente no mitochondria e oxidar-se lá.

Qual é a significação destas diferenças na proteção de células de modificações no metabolismo celular causado pela inanição de oxigênio e, consequentemente, no trato de condições patológicas associadas com ischemia?

De um lado, trimetazidine, que bloqueia a oxidação de todos os ácidos graxos, deve usar-se em mais pequenas doses do que mildronate, a eliminação completa de ácidos graxos do metabolismo de energia, pelo menos teoricamente, cria uma ameaça potencial ao funcionamento do myocardium. Ao mesmo tempo, o trimetazidine não é capaz de atrasar o fluxo de ácidos graxos no mitochondria e, por isso, não pode prevenir a acumulação no mitochondria das suas formas ativadas, acyl-CoA e acylcarnitine e o efeito perigoso destes metabolites em transporte de ATP e membranas de célula. De outro lado, uma redução na tarifa da oxidação de ácidos graxos em caso de um preductal indubitavelmente tem um efeito positivo sobre o metabolismo do ischemic myocardium, desde que um sistema de produção de energia alternativo é a oxidação de glicose ativada, que usa o oxigênio para a síntese de ATP muito mais eficientemente (em 12%). Esta circunstância, bem como o fato que a glicose não se converte em lactate, determina, principalmente, o efeito cytoprotective do reductase em células ischemic.

E como isto acontece em caso de Mildronate? Mildronate reversivelmente limita a tarifa do biossíntese de carnitine do seu predecessor, bilioutiboretaine. E desde que é com carnitine que a transportação de ácidos graxos de cadeia longos pelas membranas mitochondrial se realiza, é claro que o mildronate, levando a uma redução na concentração carnitine, reduz a entrada de ácidos graxos e a sua acumulação no mitochondria, mas de modo nenhum inibe o metabolismo de ácidos graxos de cadeia curta. Isto significa que mildronate é praticamente incapaz de exercer um efeito tóxico sobre a respiração de mitochondria, desde que não pode bloquear completamente a oxidação de todos os ácidos graxos.

Foi sugerido que, inibindo a transportação de ácidos graxos e, consequentemente, a sua oxidação, seja possível adaptar (condição prévia) as células do músculo cardíaco, cérebro e outros à deficiência de oxigênio. Esta hipótese confirmou-se por experimentos executados em muitos países do mundo em órgãos isolados, bem como experimentos destinados para a redução do tamanho do infarto do miocárdio e o fracasso de coração resultante. Como se mostrou, Mildronate perfeitamente protege a zona ischemic do myocardium da morte, tanto em condições da inanição de oxigênio como depois da restauração da circulação sanguínea no órgão depois de um curso de 10 dias. Mildronate tem um efeito cytoprotective em caso de adrenalina e dano noradrenaline-induzido ao myocardium.

Como isto é possível? Muitos experimentadores encolheram os seus ombros na confusão. No fim de tudo, o fluxo sanguíneo coronário abaixo da influência de mildronate aumenta só ligeiramente! E o músculo cardíaco usa ácidos principalmente graxos para produzir a energia, mas é o seu transporte de mildronate que o limita! E ainda - se conhece que carnitine definitivamente tem um efeito positivo sobre o myocardium, mas de fato o mildronate inibe o biossíntese desta vitamina!

Contudo, resultou que estas contradições só são evidentes. A explicação da ação de mildronate encontrou-se em um estudo de um fenômeno largamente conhecido, quando as pessoas expostas ao habitual, não stress demasiado forte, com menor probabilidade terão doença de coração do que aqueles que sobreviveram a stress um dia, mas em uma grande dose. Este fenômeno chamou-se o efeito de condição prévia, e a sua razão é simples: stress em pequenas doses treina aqueles sistemas de enzima da célula que usam o açúcar para gerar a energia. Isto é devido a que a oxidação de glicose, comparada com a ardência de ácidos graxos, lhe permite salvar aproximadamente 12% de oxigênio! E portanto o músculo cardíaco responde à irritação adrenergic (stress!) Não pelo aumento na tarifa da oxidação de ácidos graxos, como pensado por enquanto, mas recebe toda a energia adicional da oxidação de açúcar, que necessita menos oxigênio. Aqueles que têm estes sistemas de enzima mais treinados, sofrem, respectivamente, e cargas mais altas. Isto é típico para atletas e outras pessoas treinadas (adaptadas).

Resultou que é aqui que o segredo da eficácia de mildronate está: a droga causa o efeito de precondicionamento em células, induzimento da expressão (o biossíntese) de enzimas necessárias para a oxidação de açúcar e aumento da sua atividade. Em outras palavras, Mildronate atua como um co-estimulante farmacológico que ajuda células a maximizar o consumo de oxigênio para obter a energia e preparar-se para ischemia.

Mas neste fluxo de surpresas não se esgota! Resultou que não é bastante produzir a energia (isto ocorre no mitochondria). Ainda tem de entregar-se ao lugar do consumo - às bombas de íon do organelles no cytosol para que possam funcionar e manter as funções vitais da célula. Mas são os ácidos graxos ativados que se acumulam nos mitochondria que bloqueiam este transporte de ATP e simultaneamente atuam como substâncias superficiais e ativas que mecanicamente prejudicam as membranas de célula e causam a sua destruição. Mildronate, reduzindo a penetração de ácidos graxos no mitochondria, restaura o transporte de ATP e ajuda células a sobreviver.

E as propriedades de antioxidante, o efeito positivo das quais, pelo menos na etapa postischemic da reaspersão, se provou experimentalmente em muitos estudos?

A verdade é que há observação completamente contraditória que de maneira convincente demonstra que a prudência de usar antioxidantes para prevenir o dano induzido pela reaspersão pelo menos é controvertida. Contudo, o preductal tem as propriedades de um antioxidante e Mildronate?

Revelou-se que próprio mildronate, que não possui as propriedades de um antioxidante, aumenta a concentração da gama-butyrobetaine (GBB) no corpo, desde então abaixo da influência de mildronate é mais lento do que o habitual oxida-se a carnitine. À sua vez, GBB é capaz de induzir a formação de NÃO, que atua como um dos agentes naturais mais eficazes que atam radicais livres no corpo. É o aumento na concentração de GBB abaixo da influência de mildronate que explica os efeitos muito inesperados de mildronate: uma redução de resistência periférica de vasos sanguíneos, uma redução em congestão nasal causada por norepinephrine ou angiotensin, inibição de agregação de plaqueta e um aumento na elasticidade de membranas erythrocyte. Inesperado porque se conhece bem que o preductal não tem efeito sobre hemodynamics. Mildronate, aumentando a concentração da gama-butyrobetaine, é capaz de proteger células de radicais livres), mas o mecanismo da sua ação é completamente diferente disto para trimetazidine, porque se realiza pela indução de NENHUM biossíntese.

Assim, Mildronate promove o biossíntese de um montante fisiologicamente regulado de NÃO, que permite ao corpo determinar o nível necessário da proteção contra radicais. Por conseguinte, o mildronate tem um efeito seletivo sobre a zona ischemic de vários tecidos, inclusive o myocardium, praticamente sem afetar as áreas que são não afetadas por ischemia (oposição ao efeito do roubo).

Possivelmente este mecanismo pode explicar a observação experimental obtida pelo método microscópico de elétrons, a saber, o que no myocardium em caso do treinamento aumentado carrega abaixo da influência de mildronate, o número de tubos capilares funcionam (vascularization) aumenta 2-3 vezes, o número e tamanho de mitochondria (hyperplasia e hipertroféu) e significativamente (em 180%) o número de crises neles aumentos. O número de ribosomes e polysomes também aumenta, que indica a capacidade de Mildronate de ativar a síntese da proteína (enzimas), bem como aumentar a capacidade respiratória do myocardium. Os estudos subsequentes mostraram que mildronate induz o biossíntese e atividade de Aproximadamente? + - ATPase, hexokinase e pyruvate dehydrogenase do retículo sarcoplasmic.

A capacidade de controlar a tarifa da oxidação de ácidos graxos no ischemic myocardium, naturalmente, tem um efeito positivo sobre a ação antianginal tanto de mildronate como de trimetazidine. Resultou experimentalmente que ambas estas drogas se combinam bem com outros agentes antianginal, enquanto a dose de outras drogas neste caso pode reduzir-se. Como a prática clínica mostra, a terapia cytoprotective metabólica em caso de, por exemplo, trimetazidine antianginal efeito é equivalente à ação de propranolol ou nifedipine, além disso, a droga pode combinar-se com diltiazem. Tanto o mildronate como trimetazidine em caso da angina estável reduzem a frequência de ataques de angina, aumentam a tolerância de pacientes ao esforço físico e reduzem a entrada diária média de nitroglicerina.

Ambas as drogas, mas especialmente Mildronate, são baixas na toxicidade e não causam efeitos de lado significantes. Contudo, devido ao efeito de bloqueio de trimetazidine na oxidação de todos os ácidos graxos, deve usar-se em mais pequenas doses, mais muitas vezes e mais densamente (3 pastilhas de 20 mgs por dia durante pelo menos 6 meses) do que mildronate, cujo efeito terapêutico, devido à dose admissível mais alta 2-4 cápsulas de 250 mgs por dia), manifestos si mesmo mais rapidamente, e o curso do tratamento normalmente não excede seis semanas. Naturalmente, os cursos curativos de ambas as drogas podem repetir-se se necessário. Graças aos efeitos fisiológicos, reguladores e de treino de Mildronate no corpo, a droga aprova-se para o uso por pessoas sãs e atletas para realçar a realização física e mental. Desde que não é um segredo que as sobrecargas muitas vezes contribuem para a ocorrência de episódios ischemic em um myocardium são e tecidos de músculo, dos quais é necessário proteger o corpo.

Isto significa que Mildronate é uma panaceia? Em nenhum caso! Como qualquer droga que afeta o metabolismo, o mildronate precisa do tempo para influir na viabilidade de células em condições da deficiência de oxigênio pelos mecanismos descritos em cima. treine-os. Por isso, em consequência da ação de mildronate, não há efeito rápido pronunciado, a droga atua suavemente, sem modificações súbitas na pressão ou outros parâmetros da atividade cardíaca. Contudo, a significação do seu efeito de longa duração sobre o corpo não pode superestimar-se. Mildronate otimiza o consumo de oxigênio e aumenta a produção de ATP não só no myocardium, mas também no tecido de músculo e outras células. Isto significa que a saturação de glóbulos vermelhos com oxigênio abaixo da influência de aumentos de mildronate e oxigênio entra no tecido ischemic mais do que o habitual.

Os experimentos de cientistas japoneses mostraram que mildronate significativamente (em 30% ou mais) prolonga a espera de vida no fracasso de coração causado pelo infarto do miocárdio grave. Mildronate combina-se perfeitamente com nervos inibidores EXCELENTES (captopril, lisinopril, etc.), e também realça o efeito de muitos outros agentes cardíacos. Mas Mildronate especialmente eficaz no assim chamado. um modelo do coração pulmonar associou-se com deficiência de oxigênio geral no corpo e desordens na pequena circulação.

Estas propriedades recentemente descobertas de mildronate são uma adição excelente aos efeitos largamente conhecidos associados com a inibição da oxidação de ácidos graxos, que se estudam bem em consequência do uso de longo prazo de trimetazidine.

Porque Mildronate pode considerar-se uma segunda geração de trimetazidine?
Apesar de que trimetazidine (preductal) em farmácias apareceu depois do que mildronate, estabeleceu-se 15 anos antes. Trimetazidine e mildronate são indubitavelmente as preparações de um grupo farmacológico cujo cytoprotective semelhante anti-ischemic ação é baseado na comutação do abastecimento de energia de myocardium de ácidos graxos a aerobic glycolysis e a restrição do acidose - isto também assegura a semelhança dos efeitos clínicos de drogas no tratamento da angina estável. Contudo, o mildronate distingue-se pela presença de efeitos positivos adicionais, que se fornecem por indução de NENHUM biossíntese, bem como otimização nas células da atividade e o número de enzimas implicadas em transportação de íon e energia. Estas propriedades abrem mais largas possibilidades do uso de mildronate na prevenção de casos severos da doença de coração (condição prévia), no tratamento do fracasso de coração e na limitação do hipertroféu do coração (remodelar) no pos - período de enfarte.

Se trimetazidine, como um cytoprotective anti-ischemic reagente, se recomendar para o uso por todos os pacientes com a doença de coração coronária, mildronate com bons resultados usa-se para o tratamento de outras doenças associadas com patologia circulatória, por exemplo, desordens de circulação cerebral e periférica e microcirculação. O efeito cytoprotective de mildronate abre largas possibilidades do seu uso na terapia de combinação de doenças pulmonares, especialmente asma, para o alívio da síndrome de retirada de álcool, e no tratamento de muitas outras condições patológicas, o mecanismo pathophysiological das quais se associa com a restrição da provisão de tecidos e órgãos com o oxigênio.

Até agora, há pouca observação clínica que diretamente compara a eficácia de mildronate e trimetazidine. No entanto, em uma das primeiras pesquisas clínicas nas quais uma avaliação comparativa da eficácia de 12 antihypoxants diferentes se executou na terapia intensiva de 620 pacientes com o infarto do miocárdio agudo, encontrou-se que o mildronate era mais eficaz do que trimetazidine.

A rodada seguinte da espiral da procura de novas drogas anti-ischemic é acabada!

No tratamento da doença de coração coronária, cytoprotective anti-ischemic agentes não estão contra outras drogas antianginal, considera-se que são medicina que fornece uma melhora significante na qualidade da vida de pacientes. Só fica desejar êxitos aos nossos doutores: uma compreensão profunda do mecanismo da ação de mildronate é a base da aplicação bem sucedida desta droga prometedora do tratamento de pacientes que sofrem de desordens de fornecimento de sangue de qualquer tecido. O uso de Mildronate na combinação com a terapia padrão é indubitavelmente a chave à realização do efeito máximo no tratamento de doença de coração coronária, desordens circulatórias periféricas e cerebrais e outras condições ischemic.