Mecanismos de ação de antibióticos

O biólogo doutor Doping conta sobre o mecanismo da ação de ribosomes, a proteína biosynthetic aparelho e tensões resistentes de bactérias a antibióticos.

Os antibióticos são uma pequena molécula origem natural, semisintética ou sintética, que inibem o crescimento de bactérias. A produção de missa e o uso de antibióticos começaram durante a Segunda Guerra Mundial, em 1943. A maioria dos antibióticos conhecidos produzidos por bactérias ou fungos, que eles mesmos são resistentes ao próprio antibiótico e fornecem uma vantagem competitiva contra outras bactérias. A descoberta de antibióticos revolucionou a medicina e proveja a humanidade de várias décadas da existência relativamente segura.

Mecanismos de ação de antibióticos

Certos tipos de antibióticos atuam como os nervos inibidores do aparelho de síntese de proteína e a parte central - o ribosome. O ribosome - uma espécie de fábrica, uma grande máquina molecular que pesa mais de 2.5 megadalton e um diâmetro de aproximadamente 200 angströms, que vão à proteína nas células de todos os organismos vivos. Ribosomes estudam com os anos 1950, mas hoje, este campo da pesquisa experimenta um renascimento. O interesse no estudo da proteína prokaryotic aparelho de biossíntese de células (bacteriano) devido a que foi ribosomes bacteriano é objetivos de muitos tipos de antibióticos usados na terapia.

Os antibióticos atam ao ribosome e inibição, isto é reduzem a velocidade ou previnem as reações individuais que se catalisam pelo ribosome. Podem competir com o sítio de ligação do ligand natural ou bloquear uma conformação específica do ribosome. Os elementos estruturais individuais do ribosome têm a mobilidade conformacional que lhe permite interagir com substrates nativo e fornecer o processo complexo do biossíntese de proteína. Mas alguns antibióticos podem inibir certas reações. Devido a isto, paradas de síntese de proteína ou partidas para acontecer corretamente. A proteína por conseguinte, anormal produziu, e isto leva à morte celular bacteriana.

Os cientistas foram capazes de fazer muito progresso no estudo do biossíntese de proteína, precisamente porque no momento atual um grande número de nervos inibidores conhecidos. Inibindo as reações individuais pode obter-se nova informação sobre o mecanismo molecular da ação de ribosomes. De outro lado, pode determinar o mecanismo molecular da inibição. Para alguns antibióticos, por exemplo, propôs um mecanismo molecular que se investigou em vitro. Este mecanismo forneceu um efeito inibitivo no momento de concentrações vária ordem de grandeza mais alto do que o uso real na terapia. Os experimentos descobriram outra reação, e que inibe o antibiótico no momento de concentrações baixas. Se tivermos múltiplos passos, é claro que um do seu efeito antibiótico. Mas desde toda a reação difícil de verificar, é difícil encontrar exatamente onde o antibiótico exerce o seu efeito destrutivo. Verifique que todas as reações necessitam que tempo considerável e recursos investiguem. Há vários níveis aos quais pode investigar a ação de antibióticos. Os mais simples - cultivam células bacterianas, acrescentam um antibiótico e veem como as células morreram. Mas esta aproximação permanece desconhecida como aconteceu. A vitamina B12 injeção de Cyanocobalamin - é muito essencial para a criação de ADN.

Aparelho de biossíntese de Proteína

Há um número de aproximações que dividem os processos que se afetaram na célula. Tipicamente, os processos relacionaram-se a réplica de ADN, transcrição ou tradução. Se resultar que são os processos associados com a transmissão, pode usar o arsenal de técnicas que se desenvolveram - métodos em vitro, quando usamos componentes purificados do sistema que sintetiza a proteína, isto é, o ribosome, transferimos o ARN, fator de alongamento de proteína. Neste caso, o sistema acrescenta componentes só conhecidos, e sabemos exatamente o que está acontecendo em tal sistema. E logo podemos acrescentar o nervo inibidor e analisar a reação que toca.

A variedade de métodos é bastante larga. O boom recente no campo de estudos de biossíntese de proteína ocorreu nos anos 2000, quando as primeiras estruturas tridimensionais cheias de ribosomes, que se obtiveram pela cristalografia de raio x. Durante estes estudos em 2009 concedeu-se o Prêmio de Nobel na Química. Neste ponto, os pesquisadores dividiram-se em dois campos. Um grupo acreditou que as questões salientes permaneceram, e pode minimizar a sua pesquisa e começar a fazer algo mais. E outro grupo de cientistas acredita que tudo somente começa, porque é o mecanismo molecular pouco nítido. Antes de receber estruturas espaciais os estudos funcionais pareceram-se com o estudo da caixa preta. Tomamos ribosome acrescentado a isso substrates, ARN de mensageiro (meios de comunicação), ARN de transferência, e o polipéptido obtido é produção. O que aconteceu no meio deste processo - é pouco nítido. Com o advento da informação estrutural a primeira vez os cientistas foram capazes de fazer experimentos mais diretamente. Agora sabemos onde uma proteína se localiza, onde qualquer nucleotide. Deste modo, podemos assumir como aquele ou outro centro funcional, faça - dirigiu mutagenesis e verifique como afetará certas reações.

Imediatamente depois da ocorrência das primeiras estruturas espaciais foram estruturas nas quais o ribosome esteve na combinação com antibióticos. Então nasci a primeira compreensão de onde este antibiótico se associou, no qual o centro, pode influir. Então estes estudos bioquímicos, biofísicos encontraram uma nova vida. Os métodos estruturais que se desenvolveram tiveram um impacto tremendo no estudo do ribosome. Depois, houve métodos cryoelectron microscopia, que agora também permite obter a estrutura espacial de grandes complexos macromoleculares com a muito alta resolução - aproximadamente 2.5-3 angströms. Métodos cryoelectron microscopia que gradualmente substitui cristalografia, um número de parâmetros eles sobrepujou. Agora podemos reunir o complexo funcional, para ver onde no antibiótico associado, e fazem suposições sobre o seu mecanismo molecular da ação. É importante que agora obtenham a informação estrutural toma dias e semanas, não anos, como foi antes. Isto, naturalmente, progresso científico e tecnológico enorme.

Resistência bacteriana a antibióticos

Segundo um relatório de Organização de saúde de Mundo de 2014, aproximadamente 23 000 mortes nos Estados Unidos (e aproximadamente 25,000 na UE) cada ano associam-se com infecções causadas por tensões bacterianas que são resistentes a antibióticos. As infecções causam o dano econômico significante (direto e indireto), trilhões de dólares.

Os primeiros antibióticos usaram-se na clínica no 40-ies do século passado. Depois, houve novas classes de antibióticos, e alguns anos depois encontraram-se tensões bacterianas resistentes ao antibiótico.

Esta estabilidade tem um número de razões. Em primeiro lugar, as bactérias são capazes de transformar-se. As mutações ocorrem no ARN ribosomal ou proteína algum fator e modificam as propriedades do ligand. Assim o nervo inibidor que é um antibiótico que ata ao mesmo ou um lugar próximo, simplesmente deixa de fornecer um efeito tão significante. Depois que esta tensão de mutante adquire uma vantagem competitiva e começa a multiplicar-se.

As bactérias como organismos evolutivamente antigos aprenderam a adaptar-se a condições ambientais difíceis. Têm métodos eficazes da resistência que se desenvolve a reagentes antimicrobiais, antibióticos, portanto logo que haja um antibiótico no tratamento, depois de algum tempo, devemos esperar que haverá uma tensão constante e os antibióticos deixam de funcionar.

Desde o uso comum de tetracycline e antes das tensões primeiras confiantemente resistentes tiveram aproximadamente 9 anos. E para methicillin do começo da aplicação à detecção de tensões resistentes foram só 2 anos. Na história recente, alguns antibióticos documentaram a emergência de tensões resistentes do próximo ano depois do começo da sua aplicação. O ponto final na luta para pôr praticamente impossível. A única coisa que pode fazer-se - para prestar a atenção séria ao desenvolvimento de novas classes de antibióticos para encher novamente constantemente o arsenal e desenvolver novas drogas.

O desenvolvimento de novos antibióticos

A maior parte de antibióticos que se usam atualmente na terapia - são substâncias naturais ou derivados de certas substâncias naturais. E só alguns antibióticos - um totalmente sintético, inventado por substância de químicos.

Há várias aproximações do desenvolvimento de novos antibióticos. Basicamente tentam encontrar novos nervos inibidores protegendo daquelas substâncias que os microrganismos produzem - bactérias ou fungos. Desde que a probabilidade que tais substâncias se sintetizem é grande, é possível ao tipo somente aquelas substâncias que se lançam por bactérias ou fungos. A maioria dos antibióticos conhecidos hoje descobertos deste modo. Um método alternativo - um desenho racional, isto é uso de dados sobre a estrutura do ribosome, a estrutura do sítio ativo e tentativa de subir com uma molécula que interage com um centro funcional específico e inibe a reação. Além disso, ambas as aproximações podem combinar-se.