Formação complexa de substâncias medicinais com receptores

Conhece-se que a reação farmacológica secundária se desenvolve devido à interação da substância medicinal com um receptor. Como o receptor representa certa estrutura molecular, por isso, e a interação deve determinar-se pela essência molecular da substância medicinal e um receptor. Se as propriedades físicas e químicas de substâncias medicinais se estudarem na maioria dos casos bem, então ainda não pode dizer-se de receptores.

Em trabalhos de P. Ehrlich, K. Bernard, N. P. Kravkov e outros autores as hipóteses originais da recepção farmacológica formulam-se pela primeira vez. Especialmente, P. Ehrlich especificou certos grupos de macromoléculas com as quais os produtos químicos podem interagir. No subsequente alguns cientistas estudaram o mecanismo da ação de acetylcholine, adrenalina e noradrenaline, histamina, M - e N-holinomimetikov, M - e N-holinolitikov nos corpos isolados, tecido muscular, chapas sinóticas e outros objetos (Clark, Ariyens, Stefenson, Peyton, Ing, Mac Kay, etc.).

A comunidade destas teorias é que a tentativa de analisar o mecanismo do efeito da medicina farmacológica, provindo do conceito que a resposta farmacológica desenvolve depois da sua adsorção em um receptor se fez. Considere isto farmacológico de agentes ativos o processo físico da adsorção com tudo que contém é a pedra angular do efeito. A análise de curvas isotérmicas de adsorção de Lengmyur e aplicação das equações principais por meio das quais a curva isotérmica se descreve permitida receber características de quantidade da adsorção.

O apêndice da lei das massas operacionais ao sistema de equilíbrio difícil pode fornecer-se como se segue:

Deve observar-se, contudo, que as regularidades chamadas até certo ponto ficam complicadas por causa do metabolismo de substâncias medicinais, redistribuição adicional e outras razões. Vamos tentar rever resumidamente as hipóteses principais do mecanismo do efeito de substâncias medicinais.

1. A teoria ocupacional simples ofereceu-se por Clark. Na sua opinião, o efeito causado por qualquer substância medicinal é proporcional ao tamanho de uma superfície dos receptores ocupados com esta substância. O efeito máximo consegue-se quando todos os receptores se ocupam com a substância medicinal.

2. A teoria ocupacional difícil desenvolveu-se por Ariyens. Tentando encher discrepâncias da teoria de Clark, Ariyens propôs a provisão que a substância medicinal tem de possuir duas características independentes, a saber, afinidade a um receptor e atividade interna ou própria. Para alguma medicina farmacológica são bastante só afinidade a um receptor enquanto é necessário para outros que tivessem a atividade interna. A atividade interna, na terminologia de Ariyens, é uma medida da capacidade de tal complexo de causar a reação biológica positiva.

3. O desenvolvimento adicional das provisões chamadas realizou-se em trabalhos de Stefanson. Afirmou que em alguns casos a atividade da medicina farmacológica é desproporcional ao número de receptores ocupados. As substâncias medicinais que causam a reação biológica, máximo deste corpo, em um número muito pequeno de receptores consideram-se como altamente eficazes.

4. O conceito de Peyton que tese principal é a velocidade da formação de uma substância medicinal complexa — um receptor submete-se original. O ponto da saturação de um receptor substâncias medicinais ao mesmo tempo não tem valor essencial. Com base nas pesquisas Peyton considera que se a substância medicinal muito tempo não se demorar em um receptor, então é um stimulator de funções e se a medicina farmacológica lentamente se dissociar de um complexo com um receptor, então é antagonista.

5. Nos trabalhos subsequentes de Ing sugerido que a substância medicinal complexa — um receptor pode estar no estado de transição ativado que determina a ação farmacológica. Tais complexos ativados que se formam em várias reações caracterizam-se pelo alto nível da energia e, por isso, são de vida curta. Ou rapidamente dissociam-se, ou energias, (constantes) com um pequeno inventário, que inibem receptores transformam-se em complexos.

6. A observação sobre a ativação do transporte de Sa2 + tem o grande interesse em caso da interação de agonists com receptores (Hurwitz et al., 1972). Os autores consideram que uma de reações em caso da interação de agonists com receptores é a ativação do sistema de transporte de cálcio dependendo do número de receptores ocupados.

A aplicação de um aparelho matemático para fins da análise de resultados de experimentos permitiu concluir que a interação de acetylcholine ou noradrenaline com adreno-ou holinoretseptor leva à ativação do transporte de Sa2 + segundo o número de receptores ocupados. Acredite que o complexo um receptor — um mediador ou cria um tempo de Sa2 + ou é carregador de Sa2 + por uma membrana biológica.

Como o cálcio toma parte na contração muscular, e também é responsável pela integridade estrutural de membranas biológicas, estes dados são muito importantes para a análise da função bem preocupada e adrenoceptors. Você também pode gostar de Chitomur.

Estes conceitos, certamente, durante certo período do desenvolvimento da ciência farmacológica foram úteis e deram muita informação valiosa, acerca de relações de órgão em caso do impacto com substâncias medicinais. As regularidades da comunicação da estrutura química com o efeito biológico entre ho-linomimetik, holinolitik e outra medicina revelaram-se.

A alocação de um receptor em forma pura, determinação da sua estrutura química e grupos funcionais é uma tarefa dianteira em uma pesquisa de relações complementares com a medicina farmacológica. "Desmantelar-se" e "reunião" subsequente de um receptor com recuperação das suas funções — um de pontos importantes em uma cadeia de provas de recepção farmacológica. Nestas condições é possível descobrir um papel disto ou que o componente (se um receptor não monomolecular) na interação com o parceiro farmacológico e criar o modelo da reação farmacológica primária que pode submeter-se ao controle quantitativo estrito com a atração de um aparelho matemático.

Uma de condições necessárias da interação da substância medicinal com um receptor é a distância ótima entre moléculas quando as forças intermoleculares podem trabalhar. Estas forças atuam sobre a distância bastante curta e a sua ação desaparece em caso do excesso da distância 12 A, isto é é possível considerar que as forças intermoleculares atuam sobre a distância igual ao diâmetro de 1 — 2 moléculas. Já que uma pesquisa do transporte de substâncias em um raio do seu choque determina a velocidade das reações limitadas. A redução neste tamanho indica sterichesky e dificuldades de poder em uma formação complexa. A teoria matemática das reações limitadas difusivas desenvolveu-se por Smolukhovsky que estudou a cinética da coagulação de eletrólitos colóides. O autor calculou a velocidade da difusão de moléculas em uma cavidade de esfera por meio da seguinte fórmula:

Em caso de que a substância medicinal complexa — um receptor ocupa o grande volume, então é possível considerar que g0 = RUTHERFORD como a complacência espacial da medicina farmacológica ao sítio complementar em uma molécula de receptor se realiza. Para moléculas bastante grandes, tal como, polipéptidos, ele não sempre portanto como só uma parte de uma molécula toma parte em uma formação complexa. Para este caso de kt = 2,5*109 l são mol - 1s-1 em uma temperatura de 37 °C.

A dependência universal de uma constante da velocidade na viscosidade tem certo interesse.

Esta dependência tem de considerar-se na análise as reações da associação. Como a viscosidade das soluções diluídas diminui para 20% no momento da redução na temperatura por cada 10 °C, velocidade que o tamanho constante, respectivamente, aumentará em 25 — 30% no momento da subida adequada à temperatura. Na modificação de cinética química da velocidade da temperatura é a equação de Arrhenius normalmente expresso:

Esta energia reflete o efeito do espaço fechado como cada molécula da substância dissolvida se rodeia densamente de moléculas solventes. A energia cinética que representa aquele mínimo da energia da ativação que é necessária para o lançamento e uma formação complexa é necessária para o lançamento de uma molécula da substância dissolvida.

Cálculo de energia de ativação e a sua dependência de viscosidade — um elemento importante e necessário de avaliação das reações limitadas difusivas. A viscosidade de soluções, como sabemos, consideravelmente aumenta na introdução de conexões altas e poliméricas, como proteína, nucleinic ácidos, uma dextrina, kollidon. Contudo representa-se improvável que influíram na velocidade das reações limitadas difusivas.

A formação de um complexo da medicina farmacológica com um receptor depende de ambos os parceiros, causados por forças intermoleculares. Tudo em conjunto criam o grande campo de força na superfície de receptores que atrai a molécula da substância medicinal. A força do campo de receptor determina a velocidade diferente "do bombardeio" de um receptor medicina farmacológica e em caso de que o receptor tem a afinidade à medicina, a velocidade da sua interação com a medicina aumentará. Na presença de forças de repelir a velocidade da formação de um complexo diminuirá. Este efeito pode ser cooperativo e vale a pena na equação de Fick: Formala8.jpg

A solução desta equação permite unir a velocidade k constante trazido fora da equação de Smolukhovsky com um fator de f que se calcula segundo a seguinte equação:

Já que muita medicina venderá para modificar-se como as moléculas graças à rotação de deputados em volta de comunicações valent podem ter vário conformations. Destes conformations pode só um ter o número máximo de comunicações com uma superfície de receptor, por isso, da avaliação de uma formação complexa da medicina farmacológica com um receptor é muito importante saber efeitos conformacionais de moléculas de drogas.

Segundo a teoria do antagonismo da medicina se o receptor se ocupar, então não pode anexar uma molécula de outra substância. Esta regra não sem exceção. Contudo se certos sítios em uma molécula da substância medicinal ou um receptor tiverem a afinidade para componentes baixos e moleculares comuns da solução biológica (com íons inorgânicos ou moléculas de água), então as moléculas da medicina farmacológica e um receptor não serão capazes de interagir nestes sítios ocupados. Se a medicina representar cations, e o sítio de aníon fornece-se em um receptor, então em caso da ocupação dos íons de sítio de aníon de metal alcalino, por exemplo Na +, o acesso a um receptor vai se complicar sterically como a presença de íons de Na + causará eletrostático repelir da medicina — um cation. Esta provisão clássica da teoria de elekrolit, em determinadas teorias de formação de pares iônicos. Pequenos íons monovalent com um raio aproximadamente 2 E em caso da concentração de 0,15 M têm o grau da associação, 10% iguais. Possivelmente, esta provisão pode estender-se também a moléculas de drogas com uma cláusula que as moléculas bastante grandes do último abaixarão o grau da associação em vapores iônicos. Não é possível interpretar, contudo, esta regra de um receptor.

A probabilidade do achado da medicina farmacológica dentro do campo de força de um receptor pode calcular-se de acordo com a lei de Boltzmann. Se supor que a molécula da medicina se mova inequivocamente para um receptor, ou dele, então vai se mover até que a sua própria energia cinética se equilibre com uma energia potencial da nova localização. A medicina farmacológica tem uma oportunidade de ultrapassar o campo de força de um receptor só se a sua energia cinética será energia mais potencial do campo. A frequência do movimento das moléculas pode calcular-se segundo uma energia cinética da equação de Boltzmann.

Tendo fornecido o valor u = — 10 kcals de mol-1, temos a molécula que tira a oportunidade do campo de força 10-7 iguais em relação à probabilidade do seu regresso de forçar o campo.

Estas relações determinam o poder de uma medicina complexa — um receptor e a velocidade da sua dissociação. A velocidade absoluta da dissociação é igual à velocidade da difusão livre aumentada no coeficiente de probabilidade. A duração relativa da existência de moléculas de drogas no campo de força de um receptor especifica a formação de complexos eficazes. O cálculo do tempo da implementação de todo o konformatsioinykh de reorganizações em uma medicina complexa — um receptor ladra o resultado de 4 — 10-9 páginas. O tempo da formação de comunicações adicionais constitui 10-9 — 10-11 páginas. Se uma energia livre em caso de condições de equilíbrio de um complexo e a conformação correta aceitarmos para — 10 kcals - mol - 1 e o reduzirmos em caso da conformação alterada para — 2 kcal/mol, então a espera de vida de um complexo fará 10-8s (contanto que a velocidade da associação determine uma possibilidade da difusão máxima). De fato a velocidade da associação é menos, e a espera de vida de um complexo mais longo. A exceção constitui-se por casos quando o receptor se disfarça profundamente em fendas de uma superfície de receptor ou quando a medicina farmacológica é a molécula fortemente assimétrica. Nesta afinidade de caso entre parceiros da reação quebra-se.

A tentativa de comparar resultados de cálculos teóricos com dados experimentais fez-se (Burgen, 1966). Conseguiu-se para calcular que meio do tempo da difusão de atropine de um receptor, igual aos tamanhos do raio de uma molécula sua, constitui 3*10-10 páginas. Ao mesmo tempo a constante da velocidade da dissociação iguala 2,3-109s-1. A verdadeira constante pode receber-se pela multiplicação deste tamanho por uma constante da probabilidade de Boltzmann, isto é será igual a 1,02-10-9. O valor k2 será igual 2,3 com - 1. Este valor muito mais excede o resultado experimental. A velocidade baixa da associação de conexões em um complexo ou a condicionalidade da redução na eficiência do choque em vista de hidratação e ocupação iônica de sítios de receptor, e também as características geométricas de uma difusão restritiva de molécula pode ser a causa de tal discrepância. No primeiro caso a energia livre de uma formação complexa aumenta como corresponderá à concentração eficaz da substância na solução diluída, mas não à concentração real. A energia da ativação ao mesmo tempo será equivalente para aumentar em uma energia livre da ativação — 4,5 kcals - mol - 1. O fator de Boltzmann será igual 7,2*10-3, o tamanho a, = 1,65*10-3 com isto está muito perto de valores experimentais. A comparação de resultados da observação leva a uma conclusão que a difusão limita tanto a associação como a dissociação de complexos.

As dificuldades geométricas (estorvos), que julgam por resultados de experimentos, exprimem-se pobremente. Certamente, as dificuldades mexem na difusão de drogas em direção a um receptor e de um receptor. O coeficiente vale a pena como se segue:

K/2,5*109

Tendo aumentado os resultados recebidos no tamanho k2 receberemos valores verdadeiros k2 para este complexo.

Assim, a tarifa da associação de drogas farmacológicas com receptores é par a 2,5*109 l - mol - 1*s-1. Ao mesmo tempo a energia geral da ativação faz 3 — 4 kcals - mol - 1. A tarifa da associação significativamente não se modifica no aumento de atração entre moléculas de drogas farmacológicas e receptores e diminui na presença de repelir forças entre eles. A tarifa tende à depressão na presença da água atada a um receptor ou os íons devido a ascender da energia da ativação exigida de reorganizações combinational e acesso da droga a um receptor. A remissão de drogas vem de um complexo em caso da aquisição da energia cinética a energia potencial ótima do campo de força no tamanho por eles. A tarifa da dissociação de um complexo é par no tamanho da tarifa do desbotamento da difusão livre aumentada no fator de Boltzmann. A espera de vida de uma droga farmacológica complexa — um receptor é suficiente para choques aversos diferentes de um complexo com outras obrigações e reorganizações de conformação.

Os receptores de Substratny têm o interesse especial de drogas farmacológicas. O desenvolvimento destas perguntas também é "-chave" para uma compreensão de um metabolismo da medicina.