Dano de Myocardial relacionado ao VIH e Modos de Proteger

O antioxidante procistein capaz de prevenir a progressão de cardiomyopathy induzido pelo VIH?

Hoje, segundo as estimativas conservadoras, o número de abusadores de álcool na Rússia é 15 milhões de pessoas. A agudez do problema acrescenta-se a falta de tratamentos eficazes de alcoolismo e extremamente altos níveis de stress social, incitando muitos homens bastante favoravelmente tratou para o álcool. Possivelmente é por essa razão que o nosso país colocou constantemente primeiro nos rankings mundiais da mortalidade masculina. Observe que no mundo há poucos precedentes ao tempo nas mortes não-militares de danos excedeu a taxa de mortalidade do cancro. A letalidade é lesões cerebrais normalmente traumáticas, e mais do que 3/4 das pessoas que os recebem, está em um estado da intoxicação.

Para reduzir o dano de álcool para o coração – muitos deles compram Meldonium pela venda.

O número de pessoas no mundo que vive com a infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), mais de 40 milhões na Rússia-. 350 mil pessoas. Infelizmente, a prevalência do alcoolismo entre indivíduos infeccionados com o VIH é muito alta, dando a origem a um número de saúde adicional e problemas sociais. Da nota especial é o fato que os efeitos de álcool sobre o coração em pacientes com a infecção de VIH continuam sendo inexplorados.

Contudo, mais significante são a doença de coração. Entre machos 35 - 74 anos, a mortalidade da doença cardiovascular aproxima 1200 por 100 mil, que é 6 vezes mais alto do que, por exemplo, na Austrália, a França e o Japão. Durante o ano, o nosso país perdeu aproximadamente um milhão de pessoas devido à doença de coração. Perdas de população devido a doença de coração, comparável com a perda de vida em tempo de guerra.

Ironicamente, doença de coração gradualmente tornam-se um problema significante no tratamento de pacientes infeccionados com o VIH. O fato que a implementação da terapia antiretroviral agressiva na prática clínica leva ao prolongamento significante da sua vida, que é aproximadamente a metade destes pacientes tem o tempo para desenvolver o fracasso de coração relacionado ao VIH.

Conhece-se geralmente que uma entrada excessiva de álcool pode levar à expansão das cavidades de coração (dilatou cardiomyopathy) e "a substituição" músculo cardíaco tecido conetivo. Contudo, apesar da existência do grupo de conceitos, os mecanismos exatos implicados nas primeiras etapas do dano de myocardial causado por VIH e álcool ainda são inexplorados. Possivelmente por essa razão isto durante o XXI século, o tratamento específico da doença de coração alcoólica permanece pouco desenvolvido. Enquanto o fracasso de coração (a incapacidade do coração de bombear bastante sangue suficiente para o metabolismo em tecidos) em pessoas de abusadores de álcool muitas vezes é "energia" e o lúmen dos navios de coração guardados, agora recebem o mesmo tratamento que os pacientes com agudamente estreitado devido à aterosclerose das artérias coronárias.

Para a saúde cardiovascular na luz dos dados epidemiológicos sobre os benefícios do consumo de álcool em pequenas quantidades, estes problemas veem-se até mais complexos.

Mais recentemente descobriu-se que o excesso de álcool, stress, social ou infecção de VIH se tornam uma fonte de oxigênio vivificante radicais livres prejudiciais, que causam dano ao coração ou vasos sanguíneos. Também há as moléculas protetoras especiais - antioxidantes - que "extinguem" radicais livres e assim protegem o coração e vasos sanguíneos do oxidative (oxigênio) stress.

O nosso estudo destinou-se para desemaranhar uma bola apertada, que se compõe de três questões relacionadas:

• O que os mecanismos moleculares específicos são mais asseados o desenvolvimento de álcool e doença de coração associada pelo VIH?
• O que as consequências resultam o álcool com a infecção de VIH crônica?
• Como posso limitar o dano de myocardial causado pelo álcool?

Álcool e o coração

Conhece-se que o álcool tem um efeito biphasic sobre o sistema cardiovascular. Em estudos epidemiológicos, parece que o consumo de álcool moderado (1 - 2 bebida por dia) resulta em uma redução significativa de risco cardiovascular e mortalidade total. Observe que uma bebida que corresponde a 12 g (15 ml) ou 0.5 onças quanto a álcool puro (aproximadamente 150 ml de vinho ou 360 cerveja ml ou 40 vodka ml) se adotou como uma unidade universal do consumo de álcool. As pequenas doses do consumo de álcool acompanham-se por uma redução na produção de um número de biomoléculas (cytokines) que inflamação de causa e modificações de parede vasculares atherosclerotic e aumento na concentração de sangue de "proteger" as altas lipoproteínas de densidade.

Contudo, a relação entre consumo de álcool e mortalidade é J-shaped. Isto significa que até com um excesso leve da dose diária na bebida 1-2 até uma vez por mês a mortalidade, inclusive o cardiovascular, começa a aumentar progressivamente. Por isso não podemos a ausência da cultura da bebida na Rússia é largamente recomendam o uso de álcool como uma medida preventiva.

Em doses tóxicas de álcool tem um efeito depressivo sobre o myocardium. O alcoólico de debute de etapa mais primeiro a doença de coração permanece pobremente entendida hoje continua.

Conhece-se que o álcool quebra a conexão entre a excitação elétrica do cardiomyocytes e a redução do seu "pequeno motor interno" - myofibrillar aparelho. O papel principal neste processo desempenha-se pelo dano ao mecanismo de sinal implementado por íons de cálcio. Também reduzido a atividade da célula de bomba de íon, os processos de degradação de proteína começam a prevalecer sobre a sua síntese.

Como mostrado por estudos recentes, a chave possui-se por acima mencionado stress de oxidative mencionado.

Em um novo estágio de desenvolvimento da doença de coração alcoólica, que se chama cardiomyopathy, começam a dominar os processos da substituição de tecido conetivo do myocardium, dilatação das cavidades de coração e violações folhinhas de válvula finais. Caracteriza-se clinicamente até o início do fracasso de coração e vário arrhythmias, inclusive o ataque súbito (o fenômeno "do coração de férias") que parecem ser em parte determina o bem conhecido e um nível mais alto da mortalidade cardíaca às segundas-feiras em comparação com outros dias da semana. As mulheres são mais propensas a efeitos cardiotoxic de etanol, cardiomyopathy alcoólico e desenvolvem-se, tipicamente em doses mais baixas de álcool consumido durante um período curto do tempo

De maneira interessante, o fracasso de coração neste caso é completamente reversível com a cessação da entrada de álcool.

VIH e coração

Apesar de que a doença de coração não é um problema prevalecente entre pacientes com a infecção de VIH na idade jovem na autopsia, mais de 50% de myocardial de exposição de pacientes danificam algum ponto. De um lado, altamente arti-retroviral terapia reduz o risco da patologia associada pelo VIH do sistema cardiovascular. De outro lado, em caso da doença de coração o já bom contexto antiretroviral efeito se observa cancelando retroviral a terapia e o primeiro tratamento do fracasso de coração.

A doença de coração de debute de mecanismos exata causada pelo VIH, permaneça pobremente entendida. Até agora, conhecido só a elementos principais deste processo:

1. O vírus penetra a concha de navio interior macropinocytosis devido e "troiano".

2. Uma vez no myocardium, o VIH infecciona macrophages localizado em volta de vasos sanguíneos e células, que causa o lançamento destas moléculas sinalizadoras cytokines, que realçam a migração de um montante adicional de células inflamatórias, macrophages e T-lymphocytes.

3. O macrophages infeccionado e lymphocytes são a fonte de novas partículas de vírus, bem como fator de necrose de tumor, que provoca um programa autodestruir - apoptosis - cardiomyocyte células no coração e o debute do fracasso de coração.

Animais de VIH-TRANSGENIC como um novo modelo geológico

Um do passo mais difícil deve procurar um modelo no qual pôr um experimento semelhante, desde que o estudo do pathogenesis do dano de órgão induzido pelo VIH em seres humanos se limita por circunstâncias éticas de muitos modos. Por muito tempo o modelo mais apropriado do estudo de tais lesões foi a infecção lentiviral em primazes, que é muito semelhante ao VIH em seres humanos. Contudo, certas diferenças na fisiologia durante a infecção e o alto custo da alta técnica fizeram-no não cômodo em um largo uso prático.

Muitos aspectos da infecção de VIH teriam parecido muito depois revelados, mas não então há muito obtiveram-se animais transgenic que transportam os genes do vírus da imunodeficiência humana. No gene de ratos e ratos todos os genes do VIH 1 incorporou-se artificialmente mas criticamente necessitou-se para a infecção de verdadeira mordaça e genes pol. Isto elimina a possibilidade da contaminação trabalhando com tais animais de VIH-TRANSGENIC.

O novo modelo único de ratos Sprague-Dawley transgenic VIH foi um dos mais bem sucedidos do estudo da patologia associada pelo VIH. Nestes animais um alto nível de produção de proteína viral, inclusive gp 120, no myocardium e outros tecidos. A pesquisa na patologia de ratos de VIH-TRANSGENIC de músculo cardíacos e esqueléticos mostrou a semelhança do seu dano com os diagnosticados em pessoas infeccionadas com o VIH.

A conveniência deste modelo biológico levou à nossa escolha deste animal como um participante do experimento. Como controlam animais, usamos ratos Sprague-Dawley, tipo selvagem, sem transportar genes de VIH. Durante o experimento de 12 semanas, a metade dos nossos animais trata-se com o álcool (36% da entrada de energia total) ou água na composição da dieta líquida por Lieber-DeCarli. Assim formou-se por quatro grupos de ratos (6 animais cada um): "Álcool", "VIH", "VIH + álcool" e controle.

Atropine-1 e o caminho de degradação de proteína

E em caso do álcool, e em caso da doença de coração induzida pelo VIH entre os pontos mais importantes é a atrofia de músculo cardíaca. parede de coração mais fina, em que a cavidade em frente do aumento de dimensões. Da importância suprema aqui está o desequilíbrio entre a síntese e a degradação da proteína cardíaca. O que leva ao fato que o colapso da proteína do coração começa a prevalecer sobre a sua síntese?

Nova cadeia de polipéptido - a futura proteína - sintetiza-se em ribosomes, fábricas. Já nesta etapa necessita o suporte da proteína de assistentes especiais (damas de companhia HSP70), que, atando a sítios específicos do polipéptido, o apoia na forma "endireitada" e assim previna "picar". As damas de companhia participam na dobra pós-translação n - oferta da molécula de proteína conformação funcional. Depois de choque de calor ou álcool excessivo / acetaldehyde molécula de proteína perde a sua "cara", assim chamada estrutura secundária. Isto é onde o paciente se une máquina shaperonovaya, que é capaz de restaurar a estrutura secundária perdida. Outro grupo de damas de companhia implicadas na restituição de proteína conformação correta, localiza-se nas estações de célula de poder - mitochondria - HSP60 complexo molecular - HSP10 (5) composto de um "barril" (14 moléculas HSP 60) e "tampa" (7 HSP 10 moléculas). A cadeia de polipéptido é inteiramente fluxos no lúmen, depois do qual o "gorro" de HSP 10 se omite. Dentro da proteína "de barril", "caindo" e reajustando pontes aderem obrigações de S-S, toma a conformação favorável enérgica como a sua estrutura secundária se forma de novo. No cytoplasm da célula trabalha como ele, mas destituído de gorros elegantes, komleks TCP-1 oito subunidades.

Às vezes o trabalho de restauração da estrutura secundária de uma proteína é absolutamente impossível. Neste caso, recebe uma "marca preta" ubiquitium que, como uma árvore de Natal, "instalou" na proteína especial atrogin-1. Esta proteína tende a avariar-se na "fábrica da morte", que se chama o proteasome.

Assim resulta que irreversivelmente danificou a proteína cuja estrutura não é já possível de recuperar-se, devido à transversal vinculação especial as moléculas marcam-se com ubiquitin, e logo enviam-se ao proteasome da destruição. Uma destas moléculas de etiquetagem é atrogin-1, que se abriu em 2001 nos músculos esqueléticos. Mostrou-se que atrogin-1 se implica no desenvolvimento da distrofia muscular, como a síntese aumentada atrogina-1 leva a uma destruição mais rápida da proteína de célula.

Depois, resultou que o coração atrogin-1 desempenha um papel semelhante, e consequentemente é um fator importante na regulação do equilíbrio entre hipertroféu cardíaco e atrofia.

Contudo, até há pouco não houve evidência experimental obtida por um aumento no nível atrogina-1 na infecção de VIH e intoxicação de álcool crônica. Deve observar-se que até agora não há agentes farmacológicos e capazes de afetar o sistema de degradação de proteína cardíaco.

VIH e álcool: o que em comum? Primeiro Experimento

A nossa hipótese foi que a destruição maciça de fibras myocardial e, por conseguinte, a atrofia do músculo cardíaco em caso da entrada de álcool excessiva e / ou infecção de VIH é devido à ativação de uma cascata da degradação de proteína associada com atroginom-1.

Mas, antes de tudo, deveu descobrir se desenvolvido pelo nosso transgenic e ratos alcoholized myocardial dano?

Para proteger do impacto de álcool Meldonium pode usar-se!

Depois que a análise de interrupções semiperfeitas especificamente tingidas de ratos de VIH-TRANSGENIC descobriu a substituição significante de elementos de célula de músculo cardíacos do tecido conetivo, sinais da atrofia de cardiomyocytes individual e caótico a sua posição, especialmente pronunciada no VIH + grupo de álcool. Em um do grupo último de amostras descobriu-se infiltração myocardial por lymphocytes. Estas modificações são características para a doença de coração associada pelo VIH em seres humanos. O coração de animais experimentais, depois de ajustar do peso corporal, pesou mais controle, que também pode indicar sobre um dano myocardial caído doente. Assim, o nosso modelo pode considerar-se bastante adequado.

Para determinar diferenças na expressão gênica atrogina-1 marcado nos corações de animais experimentais, usamos a reação de cadeia polymerase em tempo real (RT-PCR). Isto de alta tecnologia e é bastante difícil na prática do estudo quantifica a atividade de trabalho - grau da expressão - os genes do interesse em qualquer tecido, inclusive o músculo cardíaco.

Depois de executar a análise comparativa de níveis de expressão gênica atrogina-1 usando RT-PCR revelou que a expressão é por meio de estatística significativamente atrogina-1 foi 5 vezes mais alto no grupo de álcool, ≈14 prega mais alto - no grupo e no VIH ≈32 prega mais alto no VIH de grupo + álcool, comparado com o grupo de controle (p <0.05).

Além disso, nos nossos animais não se observou nas damas de companhia de nível de recuperação myocardium (HSP 72), que pode proteger células do fracasso de coração de proteína) em condições de consumo de álcool crônico ou infecção de VIH. Um enorme número de estímulos: o frio, o calor, a radiação, a corrida, todas as espécies de venenos, inanição e até emoções negativas - levam à ativação do guarda principal intracelular - damas de companhia. Mas o sistema de proteção intracelular mais antigo e potente segundo muitos autores (como no nosso experimento) "dormente" durante o abuso do álcool ativo. Pode supor-se que é no contexto do fracasso de restaurar a destruição de sistema de dama de companhia de proteína danificada da proteína myocardial atroginom-1 devido fica o mais intenso.

Mas só se a concentração de crescimento irreversivelmente danificado por álcool e subprodutos de metabolismo de proteína como um aumento significante em chamadas atrogina-1?

TGF β e o segundo experimento myocardium.

Como já indicamos, um componente importante de cardiomyopathy é a substituição das células das células de músculo cardíaco do tecido conetivo com a estrutura myocardial prejudicada, em outras palavras, myocardial fibrose, que se observou nos nossos animais tratados com álcool e transporte dos genes do VIH 1.

Há muitos conceitos que explicam a ocorrência da fibrose myocardial com o álcool excessivo no sangue. Contudo, a contribuição no processo de tais fatores potentes que causam fibrose como transformando fator de crescimento β (TGF β) em caso da doença de coração induzida pelo álcool ainda não se avaliava. De maneira interessante, como Janus, TGF β de um lado faz que a fibrose myocardial, e no outro - proteja navios de coração da aterosclerose.

Recentemente ficou claro que a produção atrogina-1 no coração se regula por TGF β, onde enfocamos a nossa atenção no segundo experimento. O uso de PCR em tempo real mostrou que, de fato, a expressão TGF β1 mRNA foi por meio de estatística significante em ≈ 5 vezes mais alto no grupo de animais tratados com o álcool (p <0.05).

É possível prevenir o dano ao myocardium? Terceiro Experimento

Os estudos recentes indicam que oxidative induzidos pelo álcool realçam, reduz o nível "da proteção" do antioxidante glutathione. Esta molécula é o dano radical livre muito eficaz opõe-se.

Próprio Glutathione não é muito fácil usar, mas tem um precursor ácido amino procisteine. Depois da absorção na tripa converte-se facilmente em tecidos em um antioxidante potente glutathione. É notável que protsistein tem um perfil de segurança muito bom e tolerability. A sua introdução na dieta é capaz de reduzir significativamente o nível de stress de oxidative. Supusemos que acrescentar procisteine na dieta de animais experimentais pode ajudar a reduzir o dano relacionado ao álcool ao coração.

Como resultou, depois de fundar experimento, a adição procisteine na dieta de ratos tratou com o álcool durante 6 semanas reduzidas a 6 vezes o nível da expressão atrogina-1 (p <0.01), e TGF β - 2 vezes, mas a sua expressão ainda é permaneceu mais alto do que no grupo de controle.

O que é seguinte?

Modificações vindoiras no nível de mRNA atrogina e TGF β, provavelmente representará um pequeno fragmento de um mosaico complexo do pathogenesis de cardiomyopathies. A importância atrogin-1-dependent o caminho da degradação de proteína no músculo esquelético e cardíaco identificou-se recentemente. Atrogin-1 é obviamente um fator-chave na determinação do equilíbrio entre atrofia de myocardial e hipertroféu. Os níveis aumentados atrogina-1 podem levar a um aumento na velocidade de proteína de etiquetagem de proteína ubiquitin, .beta.-adrenoceptor endocytosis e perda de proteína, que pode ser o começo de uma atrofia progressiva do coração. Possivelmente o fenômeno da dilatação das câmaras de coração (a ausência de um engrossamento das suas paredes) com cardiomyopathy alcoólico pode atribuir-se a níveis aumentados dele atrogina-1. Ao mesmo tempo, myocardial fibrose pode ser devido a níveis aumentados de TGF β, tendo um antiatherosclerotic ou a atividade de profibrotic.

Clinicamente, em pacientes que consomem o álcool, as artérias coronárias muitas vezes tocam-se minimamente pela aterosclerose, enquanto a incidência de arrhythmias cardíaco e doença de coração alcoólica é muito mais alta.

Aqui vimos à necessidade de separar os atos de álcool na proteção contra o coração e vasos sanguíneos é prejudicial para o músculo cardíaco. Esta cascata de ativação atrogin-1 / TGF β no consumo de álcool crônico pode proteger os navios coronários e, ao mesmo tempo, levar ao desenvolvimento de cardiomyopathy.

Stress de Oxidative toma uma parte direta na implementação dos efeitos perigosos de álcool. Como mostrado no nosso trabalho, acrescentando à dieta de ratos tratou com o álcool, pode procisteine o nível por meio de estatística significativamente mais baixo da expressão atrogina-1, possivelmente limitando o dano radical livre.

Tentamos explorar o complexo dos fragmentos de um mosaico complexo do VIH / dano de myocardial relacionado ao álcool. Em consequência do trabalho não pode encontrar um novo caminho significante do pathogenesis do VIH / myocardial associados pelo álcool danificam e diminuem o seu desenvolvimento por procisteine, reagente potente, limitando o nível de stress de oxidative.

Mostramos que o dano de myocardial é o mais pronunciado quando combinado com VIH e álcool. Este grupo caracteriza-se pelos mais altos níveis de mRNA atrogina I e TGF β expressão e uma alta fração da fibrose, sujar-se de três ou cromo.

A comida dietética de roedor de introdução reduz o nível da expressão procsteina atrogina-1, que pode opor potencialmente o desenvolvimento e a progressão de cardiomyopathy alcoólico, em particular na infecção de VIH crônica. Novas pesquisas clínicas dos agentes capazes de reduzir o nível de stress de oxidative, pode ser a chave à solução do problema de encontrar um tratamento específico eficaz de cardiomyopathies secundário.