Perguntas frequentes: Membrana - Antibióticos

6 fatos sobre a resistência bacteriana a drogas e como resolver este problema.

Um dos problemas biomédicos urgentes atualmente o problema da resistência de bactérias patogenéticas às drogas com as quais tentam tratar, isto é são resistentes a antibióticos. O problema conhecia-se muito tempo, desde que os antibióticos foram primeiros, e por enquanto não se resolveu. As pessoas tentam encontrar e desenvolver drogas novas, mais eficazes que lutarão com infecções bacterianas, mas as bactérias não são distantes atrás: aprenderam a adaptar e fazer bastante bem até em relação aos compostos de droga recentemente criados.

• 1. Soluções para este problema

Como pode ajudar aqui os métodos da simulação de computador? Porque, de fato, falamos sobre uma simulação de computador? O fato que houve uma compreensão que as infecções bacterianas de luta não podem simplesmente mexendo no funcionamento dos processos bacterianos ao nível de genoma ajustando, por exemplo, o trabalho de sistemas de enzima, que muitas vezes se usam nos últimos anos. Sabemos que há um grande grupo inteiro de assim chamados péptidos antimicrobiais, que afetam as bactérias de formação de membrana nisso deserta, olha atentamente, e assim a membrana pelo choque osmótico morre, devido a que a diferença que se desbota na concentração de vários íons em células bacterianas e exteriores. Isto é todas as aproximações tradicionais e laboratórios acadêmicos, e as companhias farmacêuticas trabalham para melhorar tais drogas. (Por exemplo Meldonium).

Mas por causa da resistência permanece um problema, tem de procurar novos caminhos. E um deles deve ver como as próprias bactérias enfrentam esta tarefa, porque a sua vida bacteriana, se forçam a lutar pela sobrevivência, e não se isolam e vivem, e rodeado de outras tensões, muitas vezes agressivas e hostis a eles. E combater estas bactérias de vizinhos indesejáveis no decorrer da evolução, desenvolvemos um número de técnicas interessantes e sintetizamos um número de moléculas interessantes, que, de fato, têm de olhar cuidadosamente. Estas moléculas são muito eficazes e são antibióticos muito fortes. Por muito tempo conhecia-se que muitas bactérias produzem estes compostos, mas os mecanismos da ação destes compostos ainda são pouco nítidos em muitos aspectos. Isto é, aqui é necessário entender ao nível molecular, porque estas conexões estão muito bem, e muitos dos compostos de droga sintéticos emergentes para lutar com as bactérias não são muito eficazes ou bactérias encontram uma oportunidade de adaptar-se a eles.

• 2. Sobre lantibiotics

Um dos projetos somente o nosso laboratório e une-se pelo computador para tentar modelar o comportamento de processo de moléculas produzidas por bactérias que são capazes de causar a morte celular bacteriana. Como um objeto da pesquisa, escolhemos o assim chamado lantibiotics. Isto é uns compostos de péptido bastante excepcionais, porque se compõem não só dos resíduos ácidos amino canônicos, que, como sabemos, há vinte tipos, mas também contêm resíduos ácidos amino bastante modificados modificam-se quimicamente, isto é, estrutura química não-standard. Muitas vezes esta estrutura anular, que é uma molécula tão lantibiotic é uma sequência de vários macrociclos, diferentemente de péptidos antibacterianos lineares convencionais. O mais famoso do lantibiotic é nisin. Este péptido lantibiotic que se usou muito tempo, por exemplo, na indústria de comida como um aditivo antibacteriano. É completamente inofensivo para seres humanos, mas algumas espécies de bactérias matam muito efetivamente. O composto usa-se por muito tempo, mas o mecanismo da ação de nisin ao nível molecular ainda não é claro. Conhece-se que o objetivo de ação lantibiotic molécula de Nisin é o assim chamado lipídio-II na composição da membrana bacteriana. Isto é, não é simplesmente acumulam na membrana bacteriana e formas nisso alguns poros e defeitos, e especificamente reconhece muito efetivamente na superfície de membranas bacterianas desejou o composto, que se chama o objetivo. As moléculas de lipídio-II são precisamente um objetivo tão específico. A molécula de Lantibiotic associou com o lipídio-II e blocos a sua operação.

• 3. No funcionamento de lipídio-II e causas da morte das bactérias

O fato que o lipídio-II - uma molécula que contém a parte polar composta de dois resíduos de carboidrato: pequeno fragmento de péptido e um rabo hydrophobic longo, que "âncoras" da molécula na membrana. Isto é, a sua molécula interage com os grupos dianteiros polares de lipídios, e o seu rabo hydrophobic é mais gordo na membrana. Esta molécula implica-se na síntese da assim chamada parede de célula (glycocalyx), transferindo-o para os componentes internos da superfície de membrana citoplasmática bacteriana para a superfície exterior. E se interrompem o lipídio-II, a bactéria morre, porque não pode sintetizar as suas paredes de célula e fica indefenso.

Nos nossos estudos, tentamos entender como a molécula lantibiotic reconhece o seu lipídio-II de objetivo, na membrana bacteriana. O problema consiste em que a molécula de lipídio-II rodeada de um grande número de outras moléculas de lipídio, e que também se acusam e grupos polares nas suas propriedades e pareceriam ser fechados para ter uma molécula do lipídio-II. Consequentemente, foi necessário descobrir um experimento no computador, se diferente do que uma membrana, que está presente na composição do objetivo, o lipídio-II, do diafragma, em que nenhum tal objetivo. Os experimentos ainda não fazem possível. A maioria que é possível - por meio da microscopia de força atômica de obter imagens de uma membrana olha em geral, que não está ao nível molecular. Aqui, ao que parece, é uma pergunta que a molécula lantibiotic reconhece algumas características que têm uma escala molecular. Como acima mencionado, até as aproximações experimentais mais modernas não podem clarificar a situação, assim para ajudar pesquisadores a vir métodos da modelagem de computador.

• 4. Como o lipídio-II toca a membrana

No nosso laboratório, fizemos grandes esforços de estudar a estrutura e a dinâmica de membranas que imitam membranas bacterianas. Estas membranas modelares foram a molécula de objetivo introduzida que se estuda - moléculas-II de lipídio. E resultou a coisa assombrosa: a molécula de lipídio-II é realmente muito modifica as propriedades da membrana circundante, modifica-se localmente. Isto é o que nos projetamos para o seu computador. Tomou, naturalmente, um supercomputador, porque o sistema contém centenas de milhares de partículas e a modelagem de dinâmica de tempo necessária (centenas de nanosegundos e microssegundos). Além da membrana deve hidratar-se, porque a molécula de água também fortemente influi nas propriedades da membrana e na membrana do comportamento de objetivo. Assim, o sistema supramolecular muito complexo usou-se nos cálculos. O resultado é: uma membrana que se compõe do lipídio-II, comporta-se em uma maneira excepcional. Perto de moléculas de lipídio-II há uma característica interessante: cria em volta de si mesmo uma área que pelas suas propriedades físicas e químicas diferentes do que está na membrana imperturbada, que não é nenhum objetivo. Além disso, a dinâmica do comportamento deste lipídio-II na membrana bacteriana é muito excepcional, isto é, há áreas, as colinas e os vales, se figurativamente disserem, perto do lipídio-II de molécula. E estão no seu hydrophobic e as propriedades dinâmicas diferenciam-se muito da membrana livre.

• 5. Características de comportamento do antibiótico e membrana

Quando vimos que na membrana cria uma perturbação aqui, e com características bastante específicas quanto a amphiphilic, e quanto a estrutura e comportamento dinâmico, decidimos que é esta característica da membrana perto da posição do lipídio-II é uma chave. A molécula de Lantibiotic, que eles mesmos também são amphiphilic (isto é, eles as porções polares e não-polares se separam no espaço) reconhece o lipídio-II - um objetivo com o qual têm de produzir-se, é com base neste modelo que ocorre na membrana. Simplesmente tentamos entender, mas o que, de fato, excepcional no comportamento de moléculas de lipídio-II e a diferença entre a membrana, que tem um objetivo daquele no qual este objetivo não é. Além disso, tivemos de compreender como visar a molécula lantibiotic induzida.

• 6. Perspectiva de pesquisa

O seguinte desafio é isto: tome um grande jogo de compostos, tal lantibiotic (mas mais simples na síntese química e mais pequeno do que lantibiotic natural que então podem produzir eficientemente), e veem como a assim chamada "captura molecular" - protótipos dos futuros antibióticos - ata com o seu objetivo na membrana.

Além disso vai o processo de otimização (a melhora) destas capturas para realizar a eficiência máxima, isto é, a constante obrigatória (afinidade) e a seletividade mais alta. Também é desejável que estas moléculas a captura ou a futura medicação, antibióticos, foram seletivas para a ação que matam tensões só certas de bactérias patogenéticas, mas não tocam outras tensões, que podem ser úteis.

Mas é tudo para vir. Pelo menos agora é claro que estamos na pista direita e a primeira parte do problema, que define o ato de reconhecimento de objetivo primário lantibiotic na membranaclara. Acredito que o resultado é muito interessante e o futuro também parece prometedor. Naturalmente, não falamos sobre aquele em um ano ou dois será um novo mercado compostoantimicrobial. Mas, pelo menos, trataremos com os mecanismos moleculares da ação de novas moléculas.