FAQ: G-proteína ligou receptores (GPCR)

7 fatos sobre a maior família de receptores

Receptores de G-protein-coupled (dos receptores G-protein-coupled ingleses, GPCR.) são a maior família de receptores nas genomas da maior parte de organismos responsáveis por três de cinco sentido "clássico" de seres humanos e a maior parte de animais e muitos sistemas alarmantes no corpo. São aproximadamente 50% de drogas existentes, mas o seu potencial terapêutico somente começa a acostumar-se.

• 1. Até que os não-especialistas de outono de 2012 não tenham ouvido uma palavra - a G-proteína ligou receptores. Está agora em lábios de toda gente. Em resumo, o Prêmio de Nobel na Química em 2012 recebeu Robert Lefkowitz e Brian Kobilka "de estudos de receptores G-protein-coupled". Lefkowitz até o final dos anos 1960 abriu o primeiro representante da família - beta-adrenoceptor e depois o seu discípulo Kobilka identificou o gene deste receptor, e encontrou semelhanças com o outro, proteína aparentemente bastante não relacionada - o fotoreceptor rhodopsin, localizado na retina do olho e permite-nos ver. Foi bastante uma decisão corajosa - para combinar estes e muitos outros receptores na mesma família. Mesmo muito depois, confirmou-se que têm uma estrutura espacial comum.
  
  Em 2007, Kobilka realizou o triunfo - a estrutura espacial exata do receptor β2-adrenergic obteve-se. Isto resultou ser muito difícil de fazer - os GPCR-receptores necessitaram um método inteiramente novo de obter cristais convenientes para a análise de raio x. Em 2011, disse que "o toque que termina" a muitos anos seus do trabalho - mostrou como o receptor ativado localizado na membrana de célula, interage com a G-proteína localizada "em baixo" da membrana (no cytoplasm).
• 2. Porque é importante saber que os GPCR-receptores - uma proteína de membrana, e o que é tão especial na membrana de célula?
  
  A membrana - é a concha principal da vida, porque nenhum organismo vivo não pode fazer sem ele. Mesmo muitos vírus, sobre os quais ainda são possíveis de discutir, vivendo ou não, têm uma membrana. O fato que compartilha o "mundo interior" da célula e o resto do espaço, permitindo as reações mais importantes realiza-se em um espaço muito limitado é relativamente pequeno dependendo do que acontece em volta. A comunicação intercelular, permitindo às células formar uma comunidade (em bactérias) ou organismos (de eukaryotes multicelular), também é baseada na membrana. Isto não é somente um filme semipermeável de lipídios e o híbrido complexo do lipídio bilayer e a "flutuação" na sua proteína de membrana - canais de íon, receptores e outros. Um terço da proteína no corpo - diafragma.
• Contudo, proteína de membrana para estudar a mesma complexidade em contraste com proteína globular, "sensação" bem-comportada da solução. Especialmente, para ao GPCR-receptor tenho a forma correta e trabalhando propriamente, deve localizar-se na membrana. Por muito tempo foi o bloco de tropeção no estudo da estrutura dos receptores G-protein-coupled: na jaula do seu muito pequeno, e por isso é necessário recebê-los e explorar em aplicações bioengineering onde as dificuldades sérias surgem na obtenção (de expressão), e entrega ao ambiente parecido a uma membrana e entrega de proteína "cristal" necessitado para análise de raio x e interpretação dos dados de difração.
  
  Uma ruptura das linhas inimigas importante na biologia estrutural do GPCR-receptor conseguiu fazer o nosso compatriota Vadim Cherezov, que na colaboração com Kobilka em 2007 foi capaz de vir um cristal geneticamente projetou a variante do receptor .beta.2-adrenergic, usando uma tecnologia de lipídio de fase cúbica. Desde este método sido adotado por muitos laboratórios no mundo.
• 3. O ambiente de membrana determina como a proteína de membrana se arranja: há fragmentos das cadeias de proteína são hydrophobic (isto é, "com medo" da água e "goste" de comunicar-se com moléculas não-polares - como lipídios de membrana). Além disso, empacotam-se no α-helix, rudemente perpendicular ao avião da membrana. Os GPCR-receptores contêm sete tais segmentos, e por isso da estrutura se parece com uma "cobra" que faz sete curvas para cruzar a membrana.
  Este fato incitou Kobilka no seu tempo no pensamento que adrenoceptor e um fotoreceptor da retina - Rhodopsin - têm a estrutura geral: analisando as sequências genéticas desta proteína, descobriu estas mesmas sete cadeias de hydrophobic amino resíduos ácidos em ambos os receptores. De maneira interessante, quando, à primeira vista, é muito semelhante à estrutura destes receptores respondem a uma ampla variação de sinais químicos e físicos.
• 4. Os receptores G-protein-coupled são três famílias principais:
  
  1. Família de Rhodopsin (A): aqui inclui o fotoreceptor rhodopsin e os receptores de monoamines (epinefrina, muscarinic, dopamine, histamina, serotonin), péptidos (angiotensin, bradykinin, chemokines, opioids, neuropeptides), hormônios, cannabinoids, bem como odores (aproximadamente 300 destes receptores). Tal como são Neiromidin (Ipidacrine), Adrenalina (Epinefrina) injeção, Dexamethasone.
  
  2. Família de Secretin (B) receptores: estes receptores neuropeptides como calcitonin, glucagon, fatores de crescimento e outro escondimento.
  
  3. Família de receptor de Glutamate (C): o ácido amino glutamate receptor (tendo uma "carne saboreiam") e outros receptores de gosto bem como os receptores dos íons de cálcio.
  
  O total na genoma humana contém quase mil genes de receptores GPCR, que significa que um em vinte proteína no nosso corpo - é somente tal receptor.
• 5. Um dos mais bem estudados do receptor G-protein-coupled é um fotoreceptor retiniano rhodopsin os nossos olhos. Na cavidade entre os sete transmembrane α-helices, contém um pigmento retiniano sensível a luz que é capaz de absorver um fóton e modifique a sua conformação (a conversão realiza-se cystrans). Este detalhe químico aparentemente maçante permite-nos gostar do branco (e não só) luz: as modificações retinianas, "endireitadas" a forma do receptor, que "se ativa" e começa a interagir com a G-proteína (em caso de rhodopsin, a proteína chamaram a transdução). A ativação da transdução consequentemente gera um sinal ao cérebro ao longo do nervo ótico.
• Rhodopsin - as células de pigmento - "paus", trabalhando na escuridão e "apagam" uma luz brilhante. Ainda, como sabemos, lá células "cones", que contém três outros opsin, rhodopsin relacionado a, mas diferente em cores sensibilidade: veem cores azuis, verdes e vermelhas, definindo a visão trihromatichnoe primazes. Por isso, "na escuridão todos os gatos são cinzas" - "colorem" opsins só trabalham na luz brilhante e o rhodopsin - no crepúsculo.
  
  De maneira interessante, o primeiro definiu-se a estrutura espacial é rhodopsin (isto foi em 2000), e não adrenoceptor. Contudo, nenhum dos autores do trabalho não se coloca na lista de vencedores de Prêmio de Nobel.
  A propósito, Sangiorgi Wald alocado retiniano cofactor em 1933 da retina da droga, é um produto da transformação da vitamina A, que explica o fenômeno "da cegueira da noite", que aparece quando deficiência de vitamina. Retiniano - uma molécula única, que se anexa ao receptor pela modificação química (sem um receptor, naturalmente, não reage à luz). Em 1967 Wald recebeu o Prêmio de Nobel em Fisiologia ou Medicina "da sua pesquisa na fisiologia e a bioquímica da visão"
• 6. A ausência do sinal os receptores encontram-se em uma forma inativa. Por falta do sinal de receptor - quando não se associa com o ligand-activator ou agonist. Alternativamente, o receptor pode atar ao ligand-inactivator ou antagonista. Assim para rhodopsin e agonist e antagonista - é um e a mesma molécula: retiniano. Só na escuridão retiniano está na forma do CEI e um antagonista, e a luz transforma-se em transformar-se e torna-se agonist. Assim o rhodopsin e outro opsins "sentem-se" leves.
  
  O receptor, "sentindo" o sinal ativa-se. Ao nível molecular, denota uma reestruturação, o lado de receptor "interior" (citoplasmático) modifica-se para que comece a reconhecer a G-proteína. A G-proteína compôs de três subunidades: α, β e γ. Depois de juntar o receptor de G-proteína o α-subunit desconecta-se do complexo e envia-se à "flutuação livre" no processo que provoca uma cascata de reações bioquímicas, que é a significação de todo o ato de receptor precedente. Um seguinte receptor ativado ativa a molécula de G-proteína, múltipla amplificação do sinal original, que pode ser uma molécula única ou (um!) fóton.
  
  Obter a estrutura espacial do receptor β-adrenergic na forma ativada e na combinação com a G-proteína foi a "palha última", depois da qual o Comitê de Nobel decidiu: "todos, é tempo de dar".
• 7. Tal barulho devido à família de receptor de estudos bioquímica e biofísica não teria sido se aqueles estudos não são a ruptura das linhas inimigas esperada na farmacologia, ligada com o desenvolvimento de novas drogas que atuam sobre de GPCR-receptores. Com o mau funcionamento destes receptores associa-se um espectro de doenças muito comuns, inclusive alergia, esquizofrenia, hipertensão, asma e muitas outras psicoses. Mesmo hoje, no ato de receptores G-protein-coupled segundo várias estimativas, aproximadamente metade da medicina de hoje e este número promete crescer fortemente na luz das investigações estruturais ativas iniciadas há mais de 30 anos Kobilka e Lefkowitz.
  
  O fato que o paradigma moderno na bioquímica diz que sabendo a estrutura, é possível entrar na função de "máquinas moleculares", como um receptor. Este conceito baseia-se o desenho racional da medicina: conhecimento o que é "o Castelo" interior (receptor), e pode apanhar a "chave" (medicina). Contudo, é necessário esfregar uns pequenos copos cor-de-rosa: a vida é esquemas sempre mais complicados (especialmente vendendo), e o desenvolvimento de novas gerações de drogas, embora facilitasse um estudo abrangente de receptores, ainda não pode reduzir-se a ela. Portanto os biólogos por muito tempo serão algo para fazer.